MÉCANISME DE L'ACTION COAGULANTE DES VENINS

Pour fixer plus aisément le rôle propre des venins, nous devons rappeler la conception actuelle du phénomène de coagulation en général, telle qu'elle résulte des travaux de MorawiTz, MELLANBY, ARTHUS, FULD, SPtRo, Nozr, Doyon, Borper et DELANGE, Hirscarez» et KrinGrr, théorie dont quelques détails restent encore inexpliqués.

D'après cette théorie, on admet que le processus comprend deux phases, dont la première correspond à la formation de fibrin-ferment (syn.: thrombine thrombase, plasmase), par l’action de deux substances, la sérozyme (syn. : profibrin-ferment, prothrombine, thrombogène, plasmozine) et la cytozyme (syn.: thrombokinase, thromboplastine, thrombozime, substances zymoplastiques), en présence des ions calcium.

La seconde phase correspond à la coagulation du fibrinogène par :a thrombine, formée dans la première.

Le fibrinogène est d’origine hépatique (Nozr, Doxon) ; il peut aussi avoir une autre origine (Arraus). Après la coagulation, le sang n’en renferme plus.

La fibrine ne préexiste pas dans le plasma, car aucune des substances protéiques qu'en en peut extraire ne possède ses propriétés ; elle se forme aux dépens du fibrinogène. La thrombine n'existe pas non plus dans le saug circulant : elle se forme au sortir des vaisseaux par la réaction, en présence du calcium (ou de ses sels) de deux substances, le sérozyme et le cytozyme.

On peut obtenir un sérum très riche en sérozyme en faisant coaguler par addition de chlorure de calcium du plasma oxalaté débarrassé par une centrifugation énergique de la plupart de ses plaquettes, c’est-à-dire d’une grande partie de son cytozyme. Il suffit d'une trace de phosphate tricalcique pour absorber le sérozyme existant, soit dans le sérum, soit dans le plasma oxalaté originel ; celui-ci perd ainsi son pouvoir de coaguler par addition de chlorure de calcium et de cytozyme. Mais on peut lui rendre ce pouvoir en libérant le sérozyme absorbé au moyen d’un courant de CO?, qui, redissout le phosphate tricalcique. On réalise ainsi l’analyse et la synthèse du processus de coagulation (Bonper et DELANGE).

L’ablation du foie fait diminuer la teneur du sang en sérozyme.

Le chauffage à 55° prolongé pendant 30 minutes lui fait perdre son activité, ce qui le rapproche des ferments.

Dans le plasma, le sérozyme ne se trouve pas au même état que dans le sérum, car il n’est pas prêt à agir aussitôt sur le cytozyme. Borper traduit le fait en disant qu'il se trouve dans le plasma à l’état de prosérozyme. (Bor- DET et DELANGE).

L'origine du sérozyme n’est pas encore bien fixée ; mais Borper a montré qu'il peut se former en l'absence de fibrinogène.

Le cytozyme existe dans les cellules des tissus, dans les leucocytes et particulièrement dans les plaquettes sanguines, toutes cellules dont on peut l’extraire par l’alcool. Il résiste à l’action de la chaleur à 100°. Ses caractères chimiques sont ceux d’un lipoïde très voisin de la lécithine (Borper).

L'action si importante du contact du sang avec un corps étranger dans le déclanchement de la coagulation n’est pas encore parfaitement élucidée : d’après GrarTrA, le contact altérerait les plaquettes du plasma et en libèrerait

le cytozyme ; mais cette explication est insuffisante, car elle ne rend pas compte de l'influence que conserve le contact quand les plaquettes ont été détruites par un moyen approprié.

En s’unissant pour donner de la thrombine, le sérozyme et le cytozyme épuisent leur affinité mutuelle, et chacun devient moins capable au contact de l’autre de donner encore de la thrombine. Le vieillissement rapide de la thrombine formée et sa disparition permettent de s’en assurer.

Rôle des venins dans la coagulation. Nous avons vu que de très faibles doses de venin peuvent suffire à coaguler de grandes quantités de plasma, que ce pouvoir persiste après la coagulation, de telle sorte que le sérum exsudé peut coaguler une nouvelle quantité de plasma, et ainsi trois et quatre fois de suite, le phénomène n'étant limité que par l’entrainement mécanique du principe coagulant par les coagulums successifs. Nous avons vu aussi que cette action coagulante présente un optimum de température variant suivant les conditions entre 35 et 50° ; que le pouvoir coagulant des venins est sensible aux mêmes agents modificateurs que les ferments, auxquels on les a depuis longtemps comparés.

La plupart des auteurs admettent donc que leur action coagulants in vivo et in vitro est due à une thrombine, qui existerait préformée dans les venins coagulants in vitro (Vipera aspis, Lachesis alternatus, Notechis scutatus...) et serait au contraire absente dans les venins anticoagulants (Naja tripudians, Elaps frontalis..….).

D'autres faits bien observés par MeLLangy avec le venin de Notechis, montrent que ce venin agit comme une kinase, car son pouvoir coagulant sur le sérozyme (thrombogène), s'accroît dans les minutes qui suivent le contact ; d’autre part en produisant la coagulation d’un plasma par le venin, on observe que le pouvoir coagulant du sérum transsudé augmente aussi avec le temps, fait que MecLansy attribue à la formation de thrombine.

Houssay et SorpELLI ont récemment confirmé la plupart de ces résultats ; ils reconnaissent le caractère spécial des thrombines des venins, qui résistent à des températures supérieures à 37° et sont neutralisées par les sérums antivenimeux correspondants. Elles ne sont pas consommées pendant la coagulation ; et le sérum obtenu par la séparation du coagulum possède un pouvoir coagulant supérieur à celui d’une dilution de venin au même titre, pouvoir qui est même susceptible de s'élever davantage.

Dans ce phénomène de coagulation par les venins, quelques cas particuliers se présentent : le venin de Crotalus adamanteus est coagulant à haute dose in vivo ; mais in vitro, il est incoagulant par son action protéolytique élevée, qui altère la fibrine.

Les venins de Vipera russelli et de Bungarus fasciatus sont bien plus coagulants in vivo que in vitro ; ils ne contiennent cependant pas de thrombine ; mais leur injection à haute dose aux animaux accélère la formation de ce ferment.

Quant à l’action in vitro, le venin de Daboia qui, d'après Lame, coëgule faiblement et à lui seul les plasmas décalcifiés, il faudrait, d'après \rraus, l’action adjuvante du calcium, et dans ces conditions, il accélère la transformation du sérozyme ou prothrombine en thrombine dans les plasmas décalcifiés, quand ceux-ci sont additionnés de chlorure de cal cium. Ce fait, constaté aussi par Houssay et SornezLr, n'explique d’ailleurs pas, comme le fait remarquer Arraus, l’action coagulante in vivo, car le sang circulant ne contient pas de prothrombine, et n'’explique même que partiellement l’action in vitro, car le venin peut sans doute exercer sur le sang, au moment de la prise, une action équivalente à celle qu'il exerce in vivo.

Le venin d'Ancistrodon piscivorus accélère fortement la coagulation du fibrinogène par la thrombine, et peut ainsi provoquer la coagulation in vivo ; mais in vitro, il est anticoagulant.

Action anticoagulante

VENIN DES COLUBRIDÉS PROTÉROGLYPHES ORDINAIRES (Naja, Bungarus, etc.).

Naja tripudians. — A.-J, War a vu que le sang reste fluide chez les personnes qui meurent de la morsure du Cobra. Lame et Hanna ont observé le même fait chez les lapins qui reçoivent dans les veines des doses quelconques de venin : le venin de Cobra se montre donc toujours anticoagulant in vivo.

Il'est aussi anticoagulant in vitro : CunnivGnam, KANTHACK, STEPHENS et Myers ont observé que le mélange de sang et de venin de Cobra reste incoagulable, quelle que soit la quantité de venin employée. LamB constate que le venin de Cobra empêche même la coagulation par le chlorure de calcium des plasmas décalcifiés, mais non par de fortes doses de venin de Daboiïa. Les mécanismes de l’action anticoagulante des venins de Cobra et de Daboia seraient donc différents. Noc a confirmé ce pouvoir anticoagulant du venin de Cobra sur les plasmas décalcifiés, et sur teux mélangés d'extrait de tête de sangsue, et tous les auteurs sont d’accord pour reconnaître cette propriété du venin de Cobra.

Naja nigricollis. — L'action anticoagulante in vivo et in vitro à été mise en évidence en 1904 par Noc.

Naja haje, Naja bungarus. — L'action anticoagulante in vivo et in vitro montrée par FayreRr (1874), puis par Arrnus (1912), a été confirmée par Houssay et SoRDELLt (1918).

Bungarus cœruleus. —— Le venin de cette espèce est incoagulant in vivo et in vitro, d'après Noc, fait déjà signalé par Fayrer pour l’action in vivo.

Enhydrina bengalensis. — L. Rocers (1903), signale le pouvoir anticoagulant in vitro du venin de cette espèce.

Elaps frontalis. — D'après V. BrazrL et PESTANA (1909), le venin de cette espèce se comporte comme le venin de Cobra et détermine l’incoagulabilité in vivo.

Elaps maregravi. — D'après Houssay et SorpeLLt (1918) le venin de cette espèce est anticoagulant in vitro, quoique à un moindre degré que celui de Cobra.

Philodryas schotti et Erythrolampus esculapiüi. — L'action du venin de ces Colubridés Opisthoglyphes a été étudiée par un élève de V. BraziL : N. Marin. Ces venins se montrent indifférents sur la coagulation in vitro des plasmas citratés.

VENIN DES VIPÉRIDÉS ET DES COLUBRIDÉS PROTÉROGLYPHES D'AUSTRALIE

Nous avons vu que c’est principalement à haute dose in vivo et dans certaines limites de concentration in vitro, que les susdits venins manifestent leur pouvoir coagulant. À dose moyenne ou faible in vivo, à dose forte in vitro, c’est l’effet contraire d’incoagulation qu’on observe après une courte phase positive d’incoagulation.

L'effet d’incoagulabilité serait même le principal, quelle que soit la dose avec certains venins, suivant les espèces sur le sang desquelles à lieu l’action.

Vipera aspis. — Le venin de cette espèce, qui, en inoculation intraveineuse, coagule rapidement le sang du lapin, rend dans les mêmes circonstances le sang du chien incoagulable (Grorrroy et Hunauzp, Mran, Fonrana, À. Mosso, C. PHisaiix).

Vipera russelli. — J. Fayrer, A.-J. Wazz, C.-J. Martin, Lams et Hanna, et tous les auteurs qui ont étudié ce venin s'accordent à reconnaître l’action anticoagulante in vivo des doses moyennes ou faibles, qui dans les cas de inort lente favorise les hémorrhagies.

Mais pour l’action in vitro, les avis sont partagés ; G. LamB (1901), C.-J. MarTiN (1905), ont toujours vu le venin de Daboiïa coaguler à lui seul, bien que faiblement, les plasmas décalcifiés, tandis que, d’après ArTuus, Houssay et SorpeLrr, l’action adjuvante du calcium est indispensable. Il est juste d’ajouter que dans de telles circonstances, le venin de Cobra est toujours anticoagulant.

Crotalus terrificus. — BrainarD, en 1854, a signalé l’incoagulabilité du sang chez les animaux qui meurent lentement de la morsure. Werr- Miromezz a confirmé le fait.

Crotalus adamanteus. — W. Mrrenezz et RercnenT, LAMB, ont montré que, inoculé à forte dose, le venin de ce Crotale peut accroître la coagu-

labilité du sang. D'après Arrnus (1912), la dose minima coagulante pour le lapin serait de 5 milligrammes, tandis que 1 milligramme de venin de Daboia suffit à produire cet effet sur le même animal

In vitro, W. Mrrenezx et ReicuerT ont montré les propriétés anticoagulantes des doses faibles ; ces propriétés persistent après chauffage à 65° (Masso, 1914). Houssay et Sornezt, en l’employant à doses variées, n'ont jamais obtenu la coagulation des plasmas citratés, et pensent que sa faible propriété de thrombine est masquée par sa rapide action protéolytique sur le fibrinogène.

Lachesis riukiuanus. -— Les venins coagulants in vivo et in vitro de tous les Lachesis essayés peuvent manifester quand on les emploie à doses moyennes ou faibles in vivo, leur pouvoir anticoagulant. Cependant, Noc (1904), place déjà en fin de liste cette espèce asiatique. Houssay et SORDELLI rangent résolument son venin dans les anticoagulants.

Lachesis mutus. -— Le venin de cette grande espèce américaine est considéré par les uns comme coagulant : V Braziz et PEsrANA (1909), ont en effet constaté la coagulation dans un cas chez les animaux mordus ; et l'incoagulabilité dans la plupart des autres. En fait, l’action de ce venin ne semble pas avoir été systématiquement étudiée.

Ancistrodon piscivorus, A. contortrix. — Depuis W. Mrrenezz et ReicHErT, on connaît l'indifférence d’action du venin d’A. piscivorus

sur la coagulation in vitro. Noc (1904) a confirmé le fait et l’a étendu à A. contortrir.

Notechis scutatus. — Le venin est anticoagulant à faible dose in vivo (Hazror», C.-J. Marin, Arraus, Houssay, SoRDELLI et NEGRETE).

Pseudechis phorphyriacus. — L'action anticoagulante in vivo a été signalée par les mêmes auteurs que celle du venin de Notechis. Après une phase de coagulabilité qui ne dépasse guère 2 minutes, se produit l'incoagulabilité.

Ainsi l’action anticoagulante du venin des Vipéridés et des Colubridés Protéroglyphes d'Australie ne s’observe, en général, que in vivo. In vitro, la plupart de ces venins sont coagulants à doses moyennes ou faibles ; ceux qui sont très protéolytiques sont anticoagulants à doses fortes (Lachesis, Crotalus..….) : enfin d’autres sont indifférents (Ancistrodon piscivorus et contortrix...).

Il est à remarquer également que la phase négative d’incoagulabilité que déterminent ces venins est généralement beaucoup plus marquée que l'incoagulabilité produite par les venins toujours incoagulants.