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L'immunité se transmettrait de la mère au rejeton comme l'avait vu FRASER, mais non par la voie paternelle (A. CALMETTE).

Depuis ces recherches de Prisarix et Berrranp sur le venin de Vipère, de CALMETTE sur le venin de Cobra et divers autres venin, la sérothérapie antivenimeuse a pris de l'extension, et la plupart des régions infestées de serpents venimeux sont maintenant pourvues d'instituts antiophidiques préparant les antivenins pour les espèces locales. Nous ne ferons donc que résumer chronologiquement les travaux des différents cher cheurs qui, dans cette voie, ont aussi abouti à un résultat pratique.

Mc FARLAND, 1900-1902, prépara un sérum polyvalant en immunisant des chevaux avec un mélange de venins d'espèces de l'Amérique du Nord : Crotale, Ancistrodon, etc. Le sérum obtenu a un pouvoir assez marqué sur ces divers venins et quelques autres.

En 1902, TinswELzL, à Sydney, obtient un sérum monovalent très actif contre le venin de Notechis scutatus, mais inefficace contre celui des autres espèces australiennes, notamment contre celui de Pseudechis porphyriacus.

En 1903, FLEexxer et NoGucur préparèrent plusieurs sérums contre le venin de Crotale, en atténuant le venin, soit par une solution faible d'acide chlorhydrique, soit par addition de trichlorure d’iode. Ces sérums étaient tous neutralisants vis-à-vis du venin de Crotale, mais non vis-à-vis d’autres venins.

En 1904, Nocucnr immunisa des chèvres contre le venin de Crotalus adamanteus, d’une part, et d'autre part, contre celui d’Ancistrodon piscivorus ; les sérums obtenus ont un pouvoir antitoxique très manifestement spécifique.

En 1904, LamB, aux Indes, prépara un sérum monovalent très actif en immunisant des chevaux avec du venin de Cobra; ce sérum était aussi spécifique. Il réussit à en produire un autre jouissant des mêmes propriétés avec et vis-à-vis le venin de Vipera russelli.

Depuis 1905, Vrraz BraziL prépare des sérums monovalents spécifiaquement très actifs vis-à-vis des venins de Crotalus terrificus et de Lachesis lanceolatus.

Il y joignit bientôt un troisième sérum monovalent et spécifique vis-à-vis du venin d’Elaps corallinus, puis un sérum polyvalent anti-ophidique, vis-à-vis des venins des espèces précédentes.

L'Institut sérothérapique de Butantan (Etat de Sao-Paulo, Brésil), dont Vrraz Brazis est le directeur, est au centre d’un vaste terrain, où les serpents producteurs de venin sont conservés en attendant leur utilisation.

En 1907, Ismizaxa immunisa des lapins contre le venin de Lachesis flavoviridis, en employant le venin de cette espèce, atténué soit par agitation avec du chloroforme, soit par l'acide acétique glacial, soit par le chauffage à 60-68°.

L'administration du venin par la voie rectale est suivie d’une certaine

absorption, car il apparaît une certaine quantité d’antitoxine dans le sang, tandis qu'il n’en est pas ainsi lorsque le venin est administré par la bouche.

Les antivenins obtenus sont dans tous les cas hautement spécifiques.

La même année (1907), Kirasæima, à Tokio, prépare un sérum contre le venin de Lachesis flavoviridis en employant de plus gros animaux (chèvre, bœuf, cheval). Cette Vipère cause une moyenne de 225 morts par an aux Iles Riukiu et Amami.

RELATIONS ENTRE LES PROPRIÉTÉS PRÉVENTIVES ET LES PROPRIÉTÉS ANTITOXIQUES DU SÉRUM ANTIVENIMEUX

Le sérum des animaux immunisés contre le venin de Vipère est à la fois préventif et antitoxique ; mais le pouvoir préventif est toujours plus accusé que l’autre. Si l’immunisation a été faible, le sérum est peu antitoxique, alors que le pouvoir préventif est déjà très marqué. En augmentant le nombre des inoculations vaccinales, le sérum devient de plus en plus antitoxique ; le pouvoir préventif se développe parallèlement et reste toujours plus intense, de sorte qu'avec de faibles doses de sérum antivenimeux, on peut, par inoculation préventive, conférer à un animal une forte immunité contre le venin, alors qu'avec la même dose l’action antitoxique est presque nulle. Ces faits montrent que, dans l'organisme, les processus physiologiques qui aboutissent à la formation de sérums uniquement préventifs d’une part, de sérum à la fois préventif et antitoxique d'autre part, se développent d’une manière inégale et sucecssive. Ces deux étapes, in vivo, se retrouvent dans la destruction lente, sous l'influence du vieillissement, de ce même sérum conservé in vitro.

En effet, le sérum antivenimeux conservé à l'obscurité et au frais, dans les meilleures conditions, perd peu à peu son pouvoir antitoxique, tout en conservant la plus grande partie de son pouvoir préventif. En admettant que les deux propriétés soient dues à des substances distinctes, la substance préventive est donc plus abondante et plus stable que la substance antitoxique. L'apparition de la première précédant toujours celle de la seconde et lui survivant, on pourrait penser que la substance préventive joue le rôle d’une véritable proantitoxine, et qu'elle est la source de la substance antitoxique. Cette théorie de C. Pnisarix, inspirée par les proferments, trouve un appui dans le fait que la substance préventive se trouve à l’état normal dans le sang et certains organes : c'est ainsi qu’on peut vacciner un cobaye contre le venin de Vipère soit en lui inoculant 5 à 6 cent. cubes de sérum d’un autre cobaye, soit des macérations de pancréas, de capsules surrénales, de corps thyroïde et de thymus. Cependant, d’autres faits plaident en faveur de deux substances dis-tinctes, dont l’une serait complémentaire de l’autre, comme il arrive pour les sérums bactéricides et cytotoxiques : c’est ainsi que dans une

même espèce sensible au venin, le chien par exemple, on rencontre quelques individus dont le sang est à la fois préventif et antitoxique ; dans de nombreuses expériences faites, soit avec le sérum de chien, frais ou chauffé à 58°, soit avec le précipité alcoolique du sérum repris par l’eau, C. Prisazix à rencontré des cas où le sérum était antitoxique ; le plus souvent, il n'était que préventif.

Dans le sérum normal de cobaye ou de cheval, animaux également sensibles au venin de Vipère, C. Prisarix et G. BERTRAND ont trouvé aussi des susbtances antitoxiques, quoique en très faibles proportions. A. CALMETTE a fait des observations analogues. On peut déduire de ces faits que les substances antitoxiques préexistent dans l'organisme, mais que, dans les conditions ordinaires, elles ne sont pas libres dans le sang, ou qu'elles ne s'y trouvent que dans des proportions inappréciables. Sous l'influence de l’échidno-vaccin, elles y seraient déversées plus abondamment, soit par le mécanisme de la sécrétion interne, soit par les leucocytes. S'il en est réellement ainsi, l’immunité acquise consisterait dans l’exagération d’un moyen de défense naturelle de l'organisme : immunite naturelle et acquise s'acquiéreraient par des processus soumis aux mêmes lois biologiques.

SPÉCIFICITÉ DES ANTIVENINS

L'action empêchante des sérums antivenimeux peut être considérée à divers points de vue

1° Contre l’ensemble des substances toxiques du venin ;

2° Contre les différentes substances toxiques qui caractérisent chaque espèce ;

3° Contre une catégorie spéciale de ces substances existant dans les divers venins.

Spécificité générale

C. Prisauix et G. BERTRAND ont considéré le sérum obtenu dans l’immunisation des cobayes, avec et contre le venin de Vipère, comme seul capable par son pouvoir antitoxique, de neutraliser l’action du venin de Vipère.

C. Prisazix a montré en particulier (1904) que les cobayes immunisés contre le venin de Vipère sont sensibles au venin de Cobra, et inversement. La Vipère, qui présente à l'égard de son propre venin une grande immunité, résiste au venin de Cobra mieux que le cobaye, mais pas mieux que la grenouille.

D'autre part, si on inocule au cobaye un mélange chauffé à 60° pendant 15 minutes, de sérum de Vipère, et de venin de Cobra, l'animal a bien une survie de quelques heures, mais due au retard dans l’absorption du venin.

A. CALMETTE, au contraire de l'opinion des auteurs précédents, a. pendant un certain temps, considéré que la propriété neutralisante d’un sérum antivenimeux (en l'espèce le sérum anticobra) n'est pas tout à fait spécifique, et que d’autres sérums préparés avec des antigènes tels que les toxalbumines végétales ou les toxines microbiennes pourraient se comporter comme sérums antivenimeux. [1 pensait aussi que le sérum anticobra pouvait neutraliser d’autres venins que celui du Cobra ; mais les vérifications expérimentales ne tardèrent pas à montrer que cette conception est trop générale : le sérum anticobra ne neutralise pas l’action du venin de Vipère aspic (Pnisaix et BERTRAND). STEPHENS et Myers (1898), ont montré d'autre part, en étudiant les relations entre les pouvoirs antihémolytique et antitoxique du sérum anticobra que la neutralisation ne suit une marche parallèle pour les deux principes que lorsqu'il s’agit d’une dose voisine de la dose minima mortelle ; au-delà de celte dose, un mélange hémolytiquement neutre peut se montrer très toxique et entraîner la mort. Ils ont vu que l’hémolyse peut être complètement prévenue en employant une quantité assez grande de sérum antivenimeux, quelle que soit la dose de venin employée.

Dans un autre travail, les mêmes auteurs ont vu que le pouvoir anticoagulant du venin de Cobra peut être neutralisé par le sérum anticobra et que la neutralisation est spécifique ; la neutralisation contre le pouvoir anticoagulant et celle contre l’action toxique ne suivent de même une marche parallèle que pour les doses voisines de la dose minima mortelle, mais non pour les doses multiples, en ce qui concerne leur effet mortel in vivo.

Spécificité due aux différentes substances toxiques d'une même espèce de venin

Les divers venins peuvent entraîner la mort par l'action prédomi nante de l’une ou l’autre de leurs substances toxiques.

C'est ainsi qu'avec ceux des Colubridés Protéroglyphes, aussi bien les Hydrophiinés que les Elapinés, la mort est due plus spécialement à la neurotoxine résistante à la chaleur, qui prédomine sur les substances phlogogènes, plus sensibles à cet agent. Ce sont donc les effets neurotoxiques qui sont à redouter dans les morsures de Cobra, de Bungares, d’'Elaps, d’'Hydrophis. Au contraire, chez les Vipéridés, c'est la seconde catégorie de substances qui crée le danger le plus immédiat de l’envenimation, soit directement par leur action coagulante in vivo, déterminant parfois la mort subite (Daboia, Echis), soit par leur action hémorrhagipare intense, capable de saigner à blanc les sujets mordus, soit encore par leur action nécrosante sur les tissus et les propriétés antibactéricides des humeurs, qui ouvrent la voie aux infections secondaires.

Ces distinctions ne suivent pas d'une manière absolue la philogénie actuellement admise : on trouve des Colubridés Opithoglyphes et des Protéroglyphes, tels que le Pseudechis dont le venin est aussi riche en com-

posés hémorragipares que celui des Vipéridés les mieux pourvus ; et, réciproquement, des Vipéridés dont le venin est aussi riche en neurotoxines qu'en autres principes hémorragipares ou phlogogènes ; il en est même où les deux catégories de principes, neurotoxines et ferments, se trouvent en quantité assez grande pour pouvoir, suivant la susceptibilité particulière des divers animaux, entraîner la mort par les différents mécanismes énumérés : il en est ainsi par exemple pour le venin de Daboia et de quelques Protéroglyphes d'Australie.

La connaissance de ces faits était nécessaire pour comprendre que la spécificité la plus importante vis-à-vis d’un venin est relative à celui des composants capable d’entraîner le plus rapidement la mort de l'espèce envenimée.

En 1897, C.-J. Marrin essaya l’action du sérum anticobra préparé par A. CazmerrTe contre celle du venin de Pseudechis, et la trouva très faible. Afin de déterminer la cause du phénomène, il scinda la question et considéra l’action séparée du sérum vis-à-vis des deux principales substances actives qu'il avait retirées du venin, soit en chauffant la solution de venin à 80°, soit en la filtrant à travers une bougie de porcelaine gélatinisée sous une pression de 50 atmosphères. La substance non coagulable du venin qui passe au filtre, a une action neurotoxique, tandis que la portion que retient le filtre a une action hémotoxique et agit aussi sur le cœur. Cette dernière substance qu'il appela d’abord hémotoxine doit être considérée comme le fibrin-ferment.

L'action du sérum anticobra protège l’animal contre l’action de la neurotoxine, mais pas du tout contre l’action de l’hémotoxine, ce qui explique que le venin entier de Pseudechis, qui contient les deux principes en grande quantité, ne soit pas neutralisé par le sérum anticobra.

De son côté, KaxrHacx fait simultanément des observations analogues à propos du venin de Daboia : le sérum anticobra n’a pas d'action protectrice sur les animaux envenimés par ce venin ; il conclut aussi à la spécificité du sérum antivenimeux.

Cette spécificité serait plus stricte encore, et s’appliquerait à une mème catégorie de substances actives du venin : C’est ainsi que STEPHENS (1890-1900) montre que, tandis que l’hémolysine du venin de Cobra est complètement neutralisée par le sérum anticobra, celle du venin de Daboia ne l’est que très peu.

De l’ensemble de ses recherches, il conclut :

1° Que le sérum antitoxique peut agir dans une certaine mesure sur des venins autres que celui qui a servi à le préparer pourvu que les venins soient analogues ;

2° Que les constituants hémolytiques des venins, par conséquent, les classes de toxines, ne sont pas identiques ;

3° Que contre la dose minima mortelle de venin de Daboia, celle de o cc. » de sérum anticobra de CALMETTE n’a qu'une très faible action ;

4° Que les propriétés antihémoiytiques du sérum antivenimeux de vraient être accrues pour que ce sérum soit effectif contre les venins de Pseudechis et de Daboia.

Simultanément (1899-1900), Myers considère que le venin de Cobra contient 2 substances toxiques : la cobranervine et la cobralysine, la première résistante à la chaleur, la deuxième qui lui est sensible ; la seconde seule serait neutralisée par le sérum anticobra, la première restant libre.

Ce n’est que pour la dose minima mortelle que la neutralisation de l’une marcherait de pair avec celle de l’autre. Avec des doses plusieurs fois mortelles, un mélange hémolytiquement neutralisé peut se montrer très toxique et tuer les animaux auxquels on l’inocule.

Il à vu aussi que la sensibilité des hématies in vitro n’a aucun rapport avec celle de l’animal qui reçoit le venin sous la peau ; que dans les propriétés fatales du venin, la cobralysine n’a qu'une part insignifiante ; de plus que des toxoïdes se forment rapidement dans les solutions diluérs de venin, et que ces toxoïdes semblent spécifiques.

En 1904, Frexner et Nocrcur ont préparé un sérum anticrotale en :njectant du venin atténué par l’acide chlorhydrique ou par le trichlorure d’iode ; ils trouvèrent que le sérum ainsi obtenu avait une action neutrilisante sur les hémorragines ; et que le sérum anticobra de CALMETTE n'avait qu’un faible pouvoir protecteur contre le venin de Crotale, car il n’a pas d'effet antihémorragique.

Simultanément aux auteurs précédents, JacoBy, en 1904, fit une série d’expériences intéressantes avec l’hémolysine isolée du venin de Cobra, par la méthode employée par Kyes pour obtenir le venin-lécithide. Il trouva que la solution venimeuse débarrassée de son hémolysine était aussi toxique que le venin brut, en particulier pour le système nerveux ; d’où on pouvait penser que cette solution contenait surtout la neurotoxine; mais cependant, tandis que le sérum anticobra neutralise la toxicité du venin brut, il n’a aucune action contre cette neurotoxine isolée, ce que l’auteur attribue à une modification de la molécule au cours de la séparation avec l’hémolysine ; il fait un rapprochement avec ce qu'avait observé Kyes avec le cobra-lécithide.

D'autre part, JacoBy réussit à produire l’immunité chez des lapins contre la neurotoxine isolée, et trouva que le sérum possédait un pouvoir neutralisant aussi bien contre la neurotoxine que contre le venin entier, fait que Kyes avait également observé avec le cobra-lécithide.

Spécificité due aux différences individuelles de mêmes types de toxines des différents venins

La question de l’unicité ou de la pluralité de chacun des différents types de toxines que renferment les venins (neurotoxines, hémolysines, fibrin-ferments, hémorragines, etc...) est de la plus grande importance aussi bien au point de vue pratique qu'au point de vue théorique. Aussi a-t-elle suscité d'importantes recherches.

En 1899, STePHENS constata que le sérum de CALMETTE, qui neutralise le principe hémolytique du venin de Cobra, n'a aucune action sur les hé:molysines des venins de Crotale et de Daboiïa ; d'où il conclut que les hémolysines de ces venins sont différentes ; mais comme il n’opérait pas avec un sérum monovalent, il ne put poursuivre la question.

Spécificilé des sérums anlivenimeux vis-à-vis des symptômes généraux de l’envenimation

En 1911, ArTaus reprend cette question de spécificité avec divers csérums antivenimeux, notamment avec le sérum anticobra de CALMETTE et avec les sérums anticrotale et antilachesis de V. Brazir.

Il considère l’action antivenimeuse du sérum vis-à-vis des différents symptômes qu'il distingue dans l’envenimation : ainsi dans l’action du venin de Cobra sur le lapin qui le reçoit dans les veines. ARTHUS Considère 3 séries d'accidents essentiels :

1° Accidents primaires, qui suivent aussitôt l’inoculation et que Ar- THUS assimile à l’intoxication protéique. |

Ce sont comme nous l'avons vu : la chute de la pression artérielle ; une légère accélération respiratoire, la diminution de la coagulabilité du sang.

2° Accidents secondaires de curarisation ; celle-ci est d'autant plus précoce que la dose injectée est plus grande ;

3° Accidents terliaires, qui ne se produisent que si la vie est prolongée par la respiration artificielle ; ils se traduisent par une chute progressive de la pression artérielle, qui entraîne la mort.

Ainsi, le venin de Cobra, ainsi que la plupart des auteurs l’ont établi, détermine une paralvsie de nature périphérique, comme le curare, et tue par asphyxie consécutive à cette paralysie. À ce symptôme s'ajoute une chute temporaire de la pression artérielle et une diminution de la coagulabilité du sang.

Les venins des Serpents philogéniquement voisins du Cobra, Naja bungarus (Hamadryas),.Bungarus cœruleus (Krait), lui sont physiologiquement équivalents ; or, le sérum anticobra, dont Arraus précise les doses actives, n’a sur les venins de ces deux espèces qu'une légère action : 1 cc. de sérum anticobra neutralise o mgr 7 de venin de Cobra et seule. ment o mgr où de venin d'Hamadryas ; il en résulte, au point de vue pratique, que, pour neutraliser l'effet d’une morsure d'Hamadryas, laquelle est capable d'inoculer 100 mgr de venin, il faudrait injecter plus de deux litres de sérum anticobra.

Ce sérum est, comme on le sait, anticurarisant, antidépresseur, antidyspnéique et anticoagulant vis-à-vis du venin de Cobra, et des venins des autres espèces de serpents qui ont les mêmes propriétés protéotoxiques : cependant, mélangé au venin de Crotale, ou aux venins des Vipères d'Eu-

rope ou d'Amérique, il n'est nullement antidépresseur, antidyspnéique ou anticoagulant vis-à-vis des accidents causés par ces venins. Si dans certains cas, le sérum anticobra semble atténuer légèrement les symptômes d’une envenimation, on constate que le sérum normal de cheval en fait autant, de sorte que l’atténuation partielle du venin a pour cause unique l’action qu'exercent sur lui les protéines banales du sérum de cheval.

D'autre part, Arraus démontre encore la spécificité des sérums antivenimeux en utilisant les sérums anti-Crotale et anti-Lachesis in vivo et in vitro : ainsi les venins de Crotalus terrificus et de Lachesis lancolatus, ajoutés à une liqueur fibrinogénée non coagulable spontanément (liquide d’ascite), en provoquent la coagulation fibrineuse immédiate : or, celleci peut être empêchée par le sérum antivenimeux correspondant, mais non par l’autre.

Un sérum anticoagulant ne neutralise pas nécessairement les effets de tous les venins coagulants ; et il en est ainsi pour les autres propriétés.

Cette action spécifique n'est, toutefois, pas exclusive : ainsi le sérum anticobra exerce une action incontestable, quoique minime, sur les venins de Krait et d'Hamadryas ; les sérums anti-Lachesis et anti-Crotale neutralisent tous deux l'effet dépresseur du venin de Crotalus adamanteus.

Ce sont là des exceptions et l’action des sérums antivenimeux ne s'exerce complètement que sur les venins qui ont servi à les préparer.

PRINCIPAUX SÉRUMS ANTIVENIMEUX

En résumé jusqu'ici un certain nombre de sérums monovalents ont été préparés sans que tous aient passé dans la pratique courante ; ce sont, dans leur ordre d'apparition, les sérums

Anti Vipera aspis (C. Pnisazix et BERTRAND, 1894), Anti Cobra (CALMETTE, 1894),

Anti Notechis scutatus (TInSwWELL, 1902),

Anti Daboia russelli (LAmMB, 1904),

Anti Crotalus adamanteus (FLExNER et NoGucnr, 1904), Anti Cobra (LAmB, 1905),

Anti Crotalus terrificus (BRAZIL, 1905),

Anti Lachesis lanceolatus (BrAzit, 1905),

Anti Ancitrodon piscivorus (Nocucr, 1906),

Anti Lachesis flavoviridis (KirasnimA, IsHIZAKA, 1907).

Quant aux sérums polyvalents, ils sont moins nombreux ; ce sont, également dans leur ordre de découverte, les suivants : Anti Cobra-Bothrops (CALMETTE, 1894), Anti Crotale-Ancistrodon-Cerastes (Mc FARLAND, 1900-1902, Philadelphie), Anti Elaps corallinus-E. frontalis (V. BraziL, 1905), Anti Crotale-Lachesis-Elaps (V. Braziz, 1911).

Sérum anti Vipère aspic (Paisazix et BERTRAND, 1894)

En 1894, MM. C. Pisauix et BERTRAND ont immunisé des Cobayes en leur inoculant du venin de Vipère aspic atténué par un chauffage à 75° pendant 15 minutes, ou par précipitation par l'alcool à 95°. Le sérum antivenimeux obtenu neutralise physiologiquement les effets du venin de Vipère ; il est l’antidote physiologique de ce dernier. La quantité de sérum capable de neutraliser l’action de o mgr. 5 de venin est voisine de 12 CC. ; mais cette quantité peut être notablement abaïissée quand, au lieu de limiter la vaccination à la dose minima mortelle, on dépasse celle-ci et on prolonge les inoculations vaccinales.

Sérum anti Naja tripudians on anti Cobra (CaLueTTE, 1894, LamB, 1905)

En 1894, A. CALMETTE montra qu'on pouvait obtenir une vaccination solide contre le venin de Cobra en inoculant aux lapins du venin de Cobra atténué par les hypochlorites ou par le chlorure d'or.

Le sérum des lapins immunisés acquiert des propriétés antitoxiques vis-à-vis du venin de Cobra.

L'immunisation des chevaux par la même méthode fournit aussi un sérum antitoxique in vivo, non seulement vis-à-vis du venin de Cobra, inais, d'après CALMETTE, contre les effets neurotoxiques des venins des Colubridés et des Vipéridés et contre le venin de Scorpion ; il est sans action in vitro sur les effets phlogogènes ou hémorragique locaux.

Cette affirmation a été reconnue trop générale ; et CALMETTE a été amené à préparer, comme nous l'avons vu, des sérums polyvalents.

Le sérum monovalent de LamB (1905), très antihémolytique et anti neurotoxique vis-à-vis du venin de Naja tripudians qui a servi à le préparer : à la dose de 1 cc. 2 il neutralise 10 fois la dose mortelle de venin. I] n’exerce en outre, in vivo, une action protectrice efficace que vis-à-vis du venin d’Enhydrina valakadien, et encore doit-il être employé à haute dose ; il retarde seulement la mort par les venins de Naja bungarus et de Lachesis gramineus ; il n’a aucune action sur les venins de Bungarus cœruleus et d’Echis carinata ; bien mieux, il accélère la mort par les venins de Bungarus fasciatus et de Daboi« russelli.

In vitro, il n’a d'action antihémolytique que vis-à-vis du venin de Bungarus cœruleus.

Sérum anti Notechis scutatus (TInSwWELL, 1902)

Ce sérum préparé par TnsweLz neutralise in vivo le venin de Notechis (Serpent tigre d'Australie), dans les proportions de o cc. 4 de sérum pour o mgr 59 de venin. Il est peu antihémolytique in vitro, mais fortement anticoagulant. Il n’a aucune action protectrice in vivo contre les venins de Naja tripudians, d'Enhydrina valakadien, d’Echis carinata et de Naja bungarus, bien que, in vitro, son pouvoir antihémolytique soit assez

de Bungarus cœruleus et B. fasciatus, de Daboia russelli, de Lachesis gramineus, de Crotalus adamanteus, de Pseudechis porphyriacus et d’Acanthrophis antarcticus.

Sérum anti Daboia

Lam a constaté (1904), que le sérum qu'il avait préparé protège les animaux contre l’action du venin entier de Daboiïa, et qu'il se montre hautement antihémolytique et anticoagulant. A la dose de 1 cc. 75, il neutralise 5o doses minima mortelles de venin. Essayé vis-à-vis de divers venins, il n'empêche la mort que par le venin de Crotalus adamanteus ; il se montre antihémolytique vis-à-vis des venins de ce dernier serpent et de l’Echis carinatus ; il est sans action aucune sur les effets des venins de Cobra, Naja bungarus, Bungarus cœruleus, Bungarus fasciatus et Lachesis gramineus.

Sérum anti Crotalus adamanteus

FLexNner et Nocucur (1904), parvinrent à immuniser des lapins et des chiens au moyen de venin atténué par différentes substances. L’antivenin obtenu neutralisait, à la dose de 1 cc., 11 fois la dose minima mortelle de venin entier. Ils en essayèrent l’action contre les venins de Naja tripudians Vipera russelli et Ancistrodon piscivorus ; 1 cc. de sérum neutralise 2 doses minima mortelles du dernier, mais n’a aucune action sur une seule dose mortelle des deux premiers.

In vitro, le sérum neutralise un peu l’hémorragine du venin d’Ancistrodon, et se montre très effectif vis-à-vis de celle du venin de Crotale ; d'où les auteurs concluent à la pluralité des hémorragines des différentes espèces de venins.

En employant à l’immunisation le venin entier, Nocucnr obtient un antivenin qui, à la dose de 2 cc. 5, neutralise l’action in vivo de 12 fois la dose minima mortelle du venin employé, et 1 fois la dose minima mortelle de venin d’Ancistrodon piscivorus. In vitro, 1 cc. de sérum se montre antihémolytique vis-à-vis de 10 fois la dose minima mortelle de venin de Crotale, et beaucoup moins vis-à-vis des venins d’Ancistrodon, de Naja tripudians, de Vipera russelli et de Lachesis flavoviridis, dont il ne neutralise que des doses respectivement exprimées, relativement à :a dose mortelle, par les chiffres 1,33, 0,75, 1,5 et 2,25.

Sérum anti Crotalus terrificus

Vrraz Braziz, en 1905, à Butantan (Brésil), immunise des mules et des chevaux, avec le venin entier de Crotalus terrificus ; il obtient un antivenin qui neutralise le venin employé aussi bien que celui de Lachesis jararacuçu, mais non ceux de L. alternatus, L. lanceolatus et L. neuwidü.

780 SERPEXNTS

Sérum anti Ancistrodon piscivorus (Nocucur, 1906)

NoGucui, en 1906, immunisa des chèvres en leur inoculant du venin atténué, puis du venin entier ; le sérum obtenu avec une vaccination, que l’auteur ne put pousser très loin, faute de matériaux, neutralisait cependant, à la dose de 2 cc., 5, 5 fois et demi la dose minima mortelle du venin employé ; et in vitro, il suffisait de 1 cc. pour empêcher l’hémolyse de /4o doses mortelles. La même quantité neutralisait in vivo 3 doses de venin de Crotalus adamanteus, mais n'avait pas d'action sur le venin de Naja tripudians. In vitro, 1 cc. empêchait l’action hémolytique des venins de Crotalus adamanteus, de Naja tripudians, de Vipera russelli et de La chesis flavoviridis, pour les doses minima mortelles respectivement représentées par 4,25 ; 4,4 et 5.

Sérum anti-bothropique ou anti Lachesis lanceolatus (BRazir, 1905)

Ce sérum, obtenu par V. BraziL (1905), protège non seulement contre le venin qui a servi à le préparer, mais aussi contre ceux de Lachesis al. ternatus et de L. neuwidii, mais non contre celui du venin de Crotale.

Sérum anti Lachesis flavoviridis

Ce sérum a d'abord été préparé (en 1907), avec de gros animaux par KirasæimA, à l’Institut des maladies infectieuses de Tokio ; mais un travail plus développé de Isnrzaka (1907) a fixé les détails de l’immunisatioa. Ce dernier immunisa des lapins avec du venin atténué, soit par le chloroforme, soit par l’acide acétique glacial, soit par l'hydrogène sulfuré, à des températures comprises entre 60 et 68°. L'atténuation avait pour but de séparer l’hémorragine et en même temps d'éviter de détruire les propriétés immunisantes particulières de ce produit, comme FLEXNER et Nocycur l'avaient fait pour le venin des Crotalinés. Il obtint dans ces conditions un sérum antihémorragique contre le venin entier. Isrizaka confirme et étend les vues de FLexNer et Nocucnt sur la production de toxoïdes hémorragiques.

L'hémorragine du venin de EL. flavoviridis est neutralisée par le sérum qui n'a que peu ou pas d'action sur celle du sérum de Vipère : la pluralité des hémorragines est donc démontrée. Ce sérum n'’agit que très peu sur l’action in vivo du venin de Vipère.

Sérum polyvalent de Lille et de Paris

Lorsque la spécificité des sérums antivenimeux a été établie, A. CaL- METTE à donné un procédé pour immuniser les animaux contre plusieurs venins : il est, d’après l’auteur, très facile d'entraîner les animaux vaccinés contre le venin de Cobra, à supporter de fortes doses de venin de Lachesis, de Daboiïa, de Crotalus, d'Hoplocephalus ou de Pseudechis. En

quelques mois de traitement complémentaire, on arrive à obtenir des

sérums très actifs contre ces divers venins. A. CALMETTE à obtenu par cette méthode des sérums polyvalents capables d'empêcher l’action locale des venins de Vipéridés et de supprimer in vitro leurs effets coagulants et protéolytiques sur le sang.

Depuis 1915, l'Institut Pasteur de Paris prépare sous la direction de M. DELEZENNE des sérums antiophidiques appropriés aux diverses régions à serpents venimeux.

Sérum polyvalent (Mc FARLAND, 1900-1902)

Mc FarLanp (1900-1902), à Philadelphie, immunisa des chevaux avec un mélange de venin entier de Crotale et de différents autres venins. Il obtint un sérum également actif in vivo contre les venins de Crotalus adamanteus, d’Ancistrodon contortrir, de Naja tripudians et de Cerastes. Ce sérum n'était empêchant que vis-à-vis des neurotoxines ; contre les effeis locaux, il ne produisait aucun effet.

Sérum polyvalent de l'Institut Pasteur d'Algérie

L'Institut Pasteur d’Algérie, sous la direction de M. En. SERGENT. prépare un sérum contre les espèces venimeuses de l'Afrique du Nord, du groupe des Vipéridés : Cerastes vipera et cornutus. Vipera lebetina.

Sérum anli-ophidique (BRAZIL, 1905)

V. Braziz prépare à Butantan un sérum polyvalent avec un mélange des venins des diverses espèces de l'Amérique du Sud : Elaps, Lachesis, Crotale... Les divers venins entrent dans le mélange avec des doses proportionnées à la fréquence avec laquelle on rencontre les espèces qui les ont fournis. Son activité in vivo a été vérifiée expérimentalement vis-à-vis des espèces suivantes :

Crotalus terrificus, assez actif.

Lachesis mutus, peu actif.

Lachesis iltapetiningæ, peu actif.

Lachesis alternatus, très actif.

Lachesis lanceolatns (jararaca), très actif.

Lachesis jararacuçu, assez actif.

Lachesis atrox, très actif.

Lachesis neuwidii, assez actif.

Ce sérum polyvalent n’est pas aussi actif que chacun des sérums spé cifiques ; il est réservé aux cas fréquents où les sujets envenimés ignorent l'espèce du serpent qui les a mordus.

Depuis l'établissement de l’Institut de Sérothérapie antivenimeuse, fondé par A. CALMETTE à Lille, dès 1896-97, d’autres ont été fondés dans les principales régions infestées par les serpents : à Sydney (Australie)

par TisweLL, aux Indes anglaises, à Kasauli, par SEMPLE ; en Amérique, à Philadelphie, par Mc FarLanp ; au Brésil, à Butantan par V. Brazis ; à Buenos-Aires, à Tokio, par Krrasmima, etc. Il est superflu d'insister sur la grande utilité de ces Instituts dans les régions où les animaux venimeux constituent un fléau aussi redoutable et aussi meurtrier, en moyenne, que les grandes épidémies de peste ou de choléra, car le tribut qui lui est payé en vies humaines ou animales est permanent, et se chiffre annuellement par des milliers d'’existences.

Immunité et anaphylaxie

Parmi les symptômes que déterminent les venins, il en est qui diminuent à chaque nouvelle inoculation et contre lesquels le sujet se trouve ainsi vacciné ou immunisé, et d’autres vis-à-vis desquels il se trouve au contraire sensibilisé ou anaphylactisé.

Les symptômes locaux sont parmi ces derniers.

Nous avons connu personnellement un chasseur de vipères qui mordu à diverses reprises, par les sujets capturés vivants, éprouvait toujours l'œdème hémorragique local si caractéristique du venin des Vipéridés. Ces effets locaux intenses sont signalés chez les chevaux qui servent à la préparation du sérum antivenimeux.

Nozr les a constatés chez des chiens au cours de l’immunisation contre le venin de Cobra.

Pendant la préparation, l’immunisation peut se produire vis-à-vis d'un symptôme et l’anaphylaxie vis-à-vis d’autres : c’est ainsi que, avec les venins curarisants, l’immunité ne s'établit que contre l’action curarisante et pas contre l’action protéotoxique ; les sujets manifestent en eff:t une chute de pression artérielle et une accélération des mouvements res. piratoires très exagérés par rapport à ce qu’on observe chez les animaux neufs à la suite de la première inoculation.

Cet état d’immunité-anaphylaxie doit être distingué, d’après ARTHus, de l’immunité par anaphylaxie que l’on observe chez le lapin anaphylactisé, auquel on injecte dans les veines une dose de venin de Lachesis ou de Crotalus terrificus capable de le tuer par thrombose étendue : du fait de l’anaphylaxie, cette injection détermine la production rapide d’antithrombine qui neutralise l'effet coagulant et permet la survie.

L'immunité-anaphylaxie ne constituerait pas non plus deux manifesta. tions opposées d’un même état organique, comme Norr l’admet ; mais deux états indépendants l’un de l’autre, d’après Arraus, qui en donne les raisons suivantes : 1° jamais on n'’observe d’anaphylaxie vis-à-vis des effets curarisants ; 2° d’autre part, la réaction d’anaphylaxie chez le lapin n'est pas spécifique : elle se produit avec la même intensité quand on injecte dans les veines un liquide albumineux ou un venin donné, quel que soit celui de ces deux produits qui a servi à la préparation. Par contre, la réaction d'’immunité est spécifique, car les lapins préparés

avec le venin de Notechis ont la même sensibilité que des lapins neufs vis-à-vis d’un autre venin curarisant, comme le venin de Cobra.

L'immunité peu d'ailleurs succéder à l’anaphylaxie ; en effet, après l’inoculation sous la peau du lapin de doses faibles et répétées de venin de Crotalus adamanteus, on observe d’abord une exagération des symptômes protéotoxiques avec l'apparition de quelques symptômes surajoutés; puis, si l’on continue les inoculations, on constate que, vers la 6° ou 7° injection, ces symptômes s’amendent et finissent par disparaître.

Ces faits présentent un grand intérêt dans les précautions à prendre au cours de l’immunisation en vue de l'obtention des sérums antivenimeux.

Mécanisme de l’action du sérum antivenimeux, actions réciproques des venins et des antivenins

Nous avons vu que chez les animaux doués de l’immunité naturelle, le sang contient normalement des substances antitoxiques vis-à-vis du venin ; que chez les animaux vaccinés, sous l'influence de l'introduction d’antigènes tels que les venins entiers ou atténués, de sérum antivenimeux ou normal, et de diverses substances, le sang a acquis des propriétés antivenimeuses dont l'existence est corrélative de l’état d’immunité active.

Dans le cas des animaux envenimés ou des sujets mordus qui reçoivent du sérum antivenimeux, l’immunité passive s'établit par l’introduclion des substances antitoxiques du sérum ; et, dans tous les cas, la même question se pose de savoir par quel mécanisme intime la substance antitoxique protège l'organisme qui élabore normalement le venin ou qui le reçoit.

Les cellules de l'organisme les plus sensibles au venin sont-elles rendues plus résistantes ou le venin est-il neutralisé soit chimiquement, soit physiologiquement par le sérum?

Ce sont des questions qui ont préoccupé tous ceux qui ont réussi à immuniser des animaux contre le venin.

La première idée qui s’est présentée à l'esprit est celle de l’antidotisme physiologique : E. Roux, après avoir constaté que le sérum antidiphtérique ne détruit pas la toxine in vitro, a pensé que le sérum antivenimeux ne détruit pas davantage le venin. Sous son inspiration, A. Car.- METTE (1895), a fait l'expérience suivante : un mélange physiologiquement neutre de venin et d’antivenin a été préparé : une portion du mélange est portée à la température de 68°, qui coagule le sérum, et ainsi l’inac iive ; l’autre est inoculée telle quelle aux lapins témoins : la portion chauffée fait périr les lapins qui la reçoivent, alors que la portion non chauffée reste neutre vis-à-vis des témoins. D'où il résulte que l’antivenin ne détruit pas le venin in vitro par simple contact, car la chaleur à pu effectuer la séparation des deux éléments en détruisant l’un d’entre eux, ce qui ne se produirait pas s’il s'agissait d’une combinaison chimique.

Peu de temps après (1896), Fraser adopte la neutralisation chimique, en se fondant sur les faits suivants : si on augmente progressivement la dose de venin, il faut pour neutraliser celui-ci augmenter proportionnellement la quantité de sérum : chaque augmentation qui correspond à une dose minima mortellle de venin nécessite o cc. 3 de sérum par kilogramme d'animal ; en outre, l’action du sérum est d'autant plus marquée qu'il est resté plus longtemps en contact avec le venin : ainsi, lorsqu'un mélange de 1 cc. 3 d’antivenin par kilogramme d'animal et de 5 fois la dose minima mortelle est essayé après 10 minutes de contact, il se montre encore mortel ; mais après 20 minutes et plus, le mélange est devenu inoffensif. Fraser en conclut à la neutralisation chimique. Il écarte Ja possibilité de l’action protectrice des leucocytes, stimulés par l’antivenin (théorie vitale), et celle d’une stimulation de l’organisme.

CALMETTE et DELÉARDE (1896), refusent d'admettre la neutralisation chimique ; ils citent quelques cas où la fonction antitoxique n'existe pas, malgré qu'une forte immunité ait été acquise contre certaines toxines ; certains immunes sérums exercent une protection non spécifique contre le venin, et vice versa ; le sérum des animaux doués d'immunité naturelle vis-à-vis des toxines ne possède que rarement des propriétés antitoxiques vis-à-vis de ces toxines ; faits que les auteurs considèrent comme en faveur de l'intervention de l'organisme.

Un peu plus tard (1898), C.-J. Marin et Caerry montrent que si l’on chauffe le mélange neutre de venin d'Hoplocephalus curtus et de sérum anticobra, dans les 10 minutes qui suivent sa préparation, le venin n’est pas encore détruit ou neutralisé par l’antivenin, et le mélange devient toxique : c'est ce qu'avait vu CALMETTE ; mais l’action toxique du venin ne réapparaitrait pas si on ne chauffe le mélange qu'après 20 minutes ou plus de contact.

Les auteurs appuient leur opinion en utilisant la filtration : ils préparent un mélange neutre de venin et d'’antivenin et le maintiennent pendant 30 minutes à la température’ de 37° ; après quoi, le mélange est filtré sous pression à travers une bougie de porcelaine colmatée à la géla tine. Or, le filtrat obtenu est complètement inoffensif, ce qui montre que le venin, qui aurait pu passer, a été préalablement neutralisé.

Ces expériences sont considérées comme concluantes par les auteurs, et offrent pour eux comme pour Fraser les caractères de réaction diastasique.

En 1898, Srepnexs et Myers, en étudiant les effets de l’antivenin sur les propriétés hémolytiques et anticoagulantes du venin de Cobra, ont montré que la neutralisation de ces deux propriétés peut être effectuée in vitro ; d’où ils concluent à la nature exclusivement chimique de la neutralisation.

En 1911, M. Arruus et B. Srawska reprennent les expériences de C.-J. MarTiN et Cnerny, mais en évitant les erreurs de ces auteurs : ceux-ci avaient admis que les mélanges de venin d’'Hoplocephalus curtus et de