CHAPITRE XXXI Modes d’administration et doses

Les expériences précédentes m’ont permis de faire certaines observations qui, je le crois, pourront jeter un certain jour sur la question si discutée du rapport des doses avec les modes d’administration j et je vais les résumer rapidement.

Les agents solubles, toxiques ou médicamenteux, peuvent être administrés par quatre voies principales :

La voie digestive^ la voie hypodennique^ la voie intra-veineuse et la voie inira-arlérielle. Dans ce qui va suivre, je négligerai la voie respiratoire et la voie épidermique pour lesquelles le dosage est trop difficile à établir. Je ne m’occuperai donc que des quatre premières.

Quel rapport y a-t-il entre ces voi^s au point de vue des doses? L’une d’elles est-elle plus efficace que les autres? Peut-on, en choisissant l’une d’eîles, obtenir les mêmes effets sur l’organisme avec des quantités moindres, et, s’il en est ainsi, quel rapport y a-t-il entre elles ?

MODES d’administration

Comparons d’abord la voie veineuse avec la voie hypodermique :

On admet généralement que, des quatre, c’est la voie veineuse qui est la plus active; et mes expériences ont confirmé cette opinion.

C’est par elle, en effet, que j’ai pu donner la mort avec les plus petites doses. C'est, du moins, ce qui résulte de mes expériences sur la cocaïne, sur le curare et la quinine.

Ainsi, tandis que la cocaïne ne donne la mort immédiate à un lapin qu’à la dose de 0g.2o par kilogr. de poids, quand on administre cet alcaloïde par la voie hypode'mique, nous avons vu qu’il sulfisait de Og. 05 à Og.06, même injeclés dans les veines à un titre non leucocyticide pour conduire au même résultat.

C’est-à-dire que pour tuer un lapin il faut quatre à' cinq fois moins de cocaïne en la faisant pénétrer en une seule fois dans la voie veineuse, qu’en l’administrant par la voie hypodermique.

Nous avons vu également qu’il en est de même pour le curare. Il a fallu Og \ par kilogr. de poids pour tuer l’animal en injectant le toxique par la voie hypodermique, tandis que 0g.03 à Og 04 ont suffi, en faisant pénétrer le toxique en une seule fois dans les veines.

Enfin, les mêmes proportions se retrouvent pour le bromhydrate neutre de quinine. Il laut Ig. pour tuer 1 kilogr. de poids de lapin par la voie hypodermique, tandis que Og. 25 à 0g.30, injectés à un titre non leucocyticide, suffisent par la voie veineuse.

ET DOSES

Le rapport entre ces deux voies se rencontre donc .toujours dans les environs de 3 à 4 , or, comment expliquer la constance de ce rapport.

Ainsi que je Fai déjà dit, ce rapport me paraît être commandé par les faits suivants.

Nous savons, d’une part, que le sang ne représente qu’une partie des liquides de l’organisme, et que, d’une manière approximative, on peut évaluer sa quantité au dixième du poids total; nous savons, d’autre part, que l’on peut évaluer la totalité des autres liquides ; lymphe, sérosité et liquide intestinal, à un volume de dei.x à quatre fois supérieur au sien, de sorte que l’on peut admettre que chaque kilogr. de poids d’un animal contient de 300 à 500g. de liquide.

Or, cela étant, lorsque nous administrons une substance par la voie hypodermique, surtout quand nous le faisons en solution assez étendue, quelque rapidement que nous procédions, une certaine quantité de cette substance, après avoir pénétré dans le torrent circulatoire, se répand dans les autres liquides, au fur et à mesure qu’une nouvelle quantité arrive dans le sang. Dans ces conditions, pour qu’une quantité donnée de cette substance reste dans le sang, il faudra donc que tous les autres liquides en contiennent approximativement la même quantité, c’est-à-dire que l’organisme en contienne de trois à cinq fois plus.

MODES d’aDMIMSTEATION

La différence est donc déjà très marquée même pour les agents et les titres non leucocyticides. Mais elle va s’accentuer bien davantage pour ceux qui jouissent de cette propriété. Pour eux, la différence d’action, par ces deux voies, n’est plus de 1 à 3 ou à 5, mais peut atteindre 1 à ) 5, comme nous l’avons vu pour la quinine, et même de 1 à 25 comme pour la cocaïne.

Toutefois, je dois le dire, ce sont là les dangers de ces substances à ces titres et non leur action thérapeutique Pour cette derrière, les accidents évités ou éliminés, nous retombons dans les proportions que je viens d’indiquer, c’est-à-dire que la voie veineuse est seulement de trois à quatre fois plus active que l’hypodermique.

La voie artérielle^ il est vrai, n’est qu’une voie de laboratoire et encore rarement employée ; mais elle prête à des considérations d’un si haut intérêt que je crois utile d’en dire quelques mots.

Cette voie ne présente de différences avec la voie veineuse que pour les agents leucocyticides, et encore cette différence ne se revèle-t-elle que lorsque l’on administre ces agents à un titre leucocyticide. Dans le cas contraire, ils entrent dans la règle générale *, et l’activité des deux voies artérielle et veineuse reste la même. C’est aussi ce qui résulte de mes expériences sur le curare d’abord, et ensuite de celles sur la cocaïne à des litres non leucocyticides.

Ainsi donc, pour les agents ou les solutions non leucocyticides, toutes conditions égales d’ailleurs, Tacti-

BT DOSES

vité de la voie artérielle reste la même que celle de la voie veineuse.

Mais, nous l’avons vu, il n’en est plus ainsi dès que la substance est injectée à un titre leucocyticido. Dans ce dernier cas, la différence est considérable. C’est la plus grande que l’on puisse rencontrer d’après les divers modes d’administration.

' Nous avons vu la quantité de cocaïne mortelle varier de 1 à 25. Tandis qu’il suffit de 0,01 de cocaïne à un titre leucocyticide par kilogramme de poids pour tuer le lapin, par la voie veineuse, il faut en injecter Og. 25 par la voie ar)?érielle. Pour la quinine, je n’ai pas cherché à fixer exactement la (juantité de cocaïne nécessaire pour tuer par la voie artérielle, mais cependant, on Ta vu, tandis que le lapin succombe par la voie veineuse avec 0g.07 par kilogramme de poids à un titre leucocytide, j’ai injecté 0g,25 et même Og.33 à ce même titre par kilogramme de poids, par la voie artérielle, sans produire de graves accidents.

Cette différence, du reste, varie avec le titre. Elle est plus marquée avec un titre très leucocyticide, et disparaît lorsqu’on arrive aux litres peu ou non leucocylicides. Pour la cocaïne, par exemple, qui donne une différence de 1 à 25, avec une solution de \ pour 10, on voit cette différence diminuer avec les solutions à 1/50 et 1/500. C’est, qu’en effet, nous le savons, le danger vient de la forme sphérique que prennent les leucocytes sous l’influence des solutions concentrées de cocaïne, que ce danger est proportionnel au nombre de ces éléments

MODES d’administration

premnt cette forme, et qa’enfm le nombre de leucocytes prenant cette forme ne tient pas à la quantité de solution injecté, mais bien à la quantité de cocaïne que cette injection fait pénétrer sur un point du torrent sanguin.

En augmentant les titres, les différences s’accentuent, et en les diminuant, au contraire, elles tendent à s’effacer, si bien qu’elles disparaissent, je l’ai dit, dès que les titres faiblement leucocyticides sont atteints.

Dans ces cas, la voie veineuse n’est pas plus active, pas plus dangereuse que la voie artérielle; et il en est toujours ainsi pour les agents n’ayant pas d’action sur les leucocytes comme le curare.

Mais pour que l’activité delà voie veineuse et de la voie artérielle reste la même, il faut, bien entendu, que la substance pénètre dans le torrent circulatoire dans le môme temps Si l’injection est faite beaucoup plusrapi-' doment par une de ces deux voies, c’est elle qui sera la plus dangereuse. C’est qu’en effet, dans ce cas, la substance injectée a le temps de sortir du système sanguin, soit par les reins, soit en se mêlant aux autres liquides Si bien que si les injections intra-veineuses sont assez espacées les unes des autres, on retombe dans des cas tout à fait comparables à ceux des injections hypodermiques.

Comparons maintenant la voie hypodermique avec la voie digestive. On admet généralement que la première est beaucoup plus active. Or, tout en acceptant cette différence, mes expériences me portent à penser

ET DOSES

qu’elle tient moins au mode même d’administration qu’à d’autres circonstances qui en dépendent souvent, il est vrai, mais qui ne lui sont pas liées d’une manière inévitable, telles que le titre \a. rapidité cV absorption.

Supposons, par exemple, qu’il s’agisse d’un agent leucocyticide comme la cocaïne ou la quinine. On pourra voir, si l’on injecte par la voie hypodermique à un titre leucocyticide des accidents se montrer avec des doses beaucoup plus faibles que par la voie stomacale, et, d'après lesquels, si l’on n’en connaissait la cause, on pourrait conclure que la voie hypodermique est plus active que l’autre. Or, je viens d’insister longuement sur ce point, cette différence tient au titre et non à la dose.

Je prends un autre exemple relativement à la rapidité d’absorption. Supposez que l’on administre à deux animaux de même poids la même quantité de quinine, mais par les deux voies que nous comparons. Supposons également que par la voie hypodermique la quinine soit à titre concentré, et qu’au contraire, dans l’estomac, elle rencontre une grande quantité de liquide. L’absorption de la quinine se fera rapidement par la voie hypodermique; de sorte que, peu après l’injection, elle aura passé en totalité dans le sang avant même qu’une partie huportante en soit sortie à travers les reins pour être éliminée, ou à travers les capillaires pour passer dans les autres liquides. Au contraire, la quinine injectée dans l’estomac, vu la quan-

MODES d’administration

tité du liquide dans lequel elle s’est dissoute, ne sera absorbée que lentement; et, vu aussi cette lenteur de pénétration dans le sang , une partie imporlanie en sera déjà sortie avant que le reste y ait pénétré. De sorte que la quantité de cette substance contenue dans le sang, à un moment donné, sera toujours moindre que dans le cas précédent.

G’esl donc, je pense, d’abord pour ces deux raisons que la voie hypodermique a été considérée comme plus ' efficace ; et, en effet, pratiquement il en est ainsi. Enfin, de plus, à ces deux causes il faut ajouter la perte qui s’effectue quand on emploie la voie digestive. Par cette voie, en effet, une certaine quantité reste toujours mêlée au bol alimentaire, et, ensuite, est rejetée avec le bol fécal; de sorte qu’une partie traverse le tube digestif sans être absorbée. Par la voie hypodermique, au contraire, forcément, rien ne se perd.

Ainsi : influence du titre, absorption plus rapide, et enfin absorption plus complète, telles sont les trois raisons qui pratiquement rendent la voie hypodermique plus active. Mais cette différence est-elle bien grande? Pouvons-nous l’évaluer comme nous l’avons fait pour la voie veineuse? On ne peut le faire que d’une manière tout-à-fait approximative. Nous n’avons, en effet, aucun procédé pour apprécier l’importance de chacune de ces trois influences, et cela d’autant plus qu’elles peuvent exercer leur action, simultanément, isolément ou même en sens contraire.

Toutefois, en ce qui concerne les effets généraux,

ET DOSES

je ne crois pas que dans les conditions ordinaires celte différence puisse dépasser la moitié

De sorte que nous arrivons à ces conclusions :

1° Que dans les conditions ordinaires, la voie veineuse est de trois à cinq fois plus active que la voie hypodermique

2^ Que pour tous les agents ou solutions non leucocyticides, la voie artérielle a la même activité que la voie veineuse',

3° Qu’au contraire, pour les agents et les solutions leucocyticides, la voie veineuse, au moins au point de vue toxique, est beaucoup plus dangereuse que la voie artérielle; et que cette différence est proportionnelle à la propriété leucocyticide, si bien qu’elle disparaît avec elle ;

4° Qu’il est probable que si l’absorption avait lieu dans le même temps et au même titre, la voie hypodermique et la voie stomacale auraient la même activité. L’une et l’autre, en effet, conduisent à ce résultat que l’agent toxique ou médicamenteux n’atteint son action maxima que lorsqu’il s’est répandu dans tous les liquides de l’organisme *,

5° Mais que pour les raisons que j’ai exposées, pratiquement la voie hypodermique est en général plus active, sans que, toutefois, dans la majorité des cas, cette plus grande activité dépasse deux fois celle de la voie stomacale.

Üli l’élkctivitè