Ç)3 PYHOPIIOSPIIATE DE FER ET DE SOUDE

niacat ne possède pas le goût styplique désagréable de la plupart des préparations martiales, et ne cause aucune répugnance aux sujets difficiles. Son action locale astringente est moins prononcée, mais ses propriétés toniques et réparatrices sont, dit-on, aussi puissantes que celles des composés ferriques solubles.

On l'emploie dans l'anémie, la chlorose et les affections accompagnées de débilité générale, dans les catarrhes purulents des voies génito-urinaires, les névroses asthéniques, les maladies scrofuleuses et autres.

Le Vin de Pyropliosphaie de Fer cilro-ammoniacal (Robiquet) se donne à la dose de 1 à 4 cuillerées à soupe par jour. Chaque cuillerée contient ^0 centigrammes du composé ferrugineux et 10 centigrammes d'extrait de quinquina gris.

La proportion du Pyrophosphate de Fer citro-ammoniacal est la même dans le Sirop de Robiquet, aromatisé avec de la fleur d'oranger, et ne renlermant pas d'extrait de quinquina; et aussi dans le sirop du Codex, composé de sirop de sucre préparé à froid, 970 gr.; eau distillée, 20 grammes; Pyrophosphate de Fer citro-ammoniacal en paillettes, 10 grammes. Robiquet a conseillé aussi l'usage de trochisques, contenant chacun 1 centigramme du sel double. On pourrait l'employer en pilules de 5 centigrammes ^Gubler), ou en dragées (Robiquet).

Le Pyrophosphate de Fer citro-ammoniacal a pour succédané le phosphate de fer et de soude. Quant au phosphate ferroso-ferrique, d'une composition inconstante, d'une grande insolubilité, il ne pourrait être qu'un succédané médiocre de notre médicament. Il est aujourd'hui complètement inusité et ne figure plus dans le Codex de 1884.

PYROPIIOSPHATE DE FER ET DE SOUDE, Pyrophosphas ferricosodiciis •

AngL : Pyrophosphate oflron and Soda. — AU. : Ferrum pyrophosplwricmi cum natrio pyrophosphoricum.

Le Pyrophosphate de Fer et de Soude a été bien préparé pour la première fois par Persoz et s'obtient en dissolvant le pyrophosphate de fer dans un excès de pyrophosphate de soude. Il est alors en paillettes blanches un peu grisâtres. Après Persoz, Leras a donné plusieurs formules, propres suivant lui à augmenter dans ce sel double les proportions du Pyrophosphate de Fer, de façon à produire une préparation martiale d'une grande richesse en fer. L'une de ces formules est la suivante : pyrophosphate de soude, 30 gram.; sulfate de fer, 22«',ddQ; eau distillée, 600 grammes. Le sel ainsi obtenu renferme 208^,89 de pyrophosphate de fer et T^sSO de pyrophosphate de soude p. 100.

Malgré cela les solutions pharmaceutiques de Leras au Pyrophosphale de Fer et de Soude sont pauvres en fer, puisque Lebaigue n'y a trouvé que 10 centigrammes de métal pour 100 centimètres cubes.

D'ailleurs est-il bien certain que le thérapeutiste puisse compter beaucoup sur les vertus reconstituantes du Pyrophosphate de Fer et de Soude

QUININE HYOKATÉE, QUININE. 899

et sur son énergie en tant que préparation martiale? La clinique ne nous a pas édifié suffisamment jusqu'à présent sur de pareilles propriétés, et, d'autre part, les expériences de Paquelin nous démontrent que les pyrophosphates sont des sels très stables, ne cédant à l'organisme ni leur base ni leur acide, le traversant simplement sans rien perdre de leur substance.

On prescrit néanmoins quelquefois un Sirop (Soubeiran) de Pyrophosphate de Fer et de Soude, dosé à 2 centigrammes de fer par cuillerée, ou (Leras) une liqueur, et l'on pourrait en composer des dragées, analogues à celles de Robiquet au pyrophosphate de fer citro-ammoniacal.

PYROPHOSPHATE DE SOUDE, Pyrophosphas sodicus.

Angl. : Pyrophosphate of soda. — Ail. : Pyrophosphas natricus, Brenz- P/iospho?'sàu7'es Natron.

Le Pyrophosphate de Soude (PhO^, 2,NaO; 10 aq.) est en petits cristaux, neutres aux papiers réactifs, se dissolvant à 20°, dans 7 parties d'eau. Il possède la curieuse propriété, signalée par Persoz et utilisée par Leras, de dissoudre le pyrophosphate de fer naturellement insoluble.

Il n'est pas employé par lui-même en thérapeutique, bien qu'il soit réellement dialytique (Paquelin) par suite de son élimination à travers les reins. Il n'a en somme que des applications pharmaceutiques.

QUININE HYDRATÉE, QUININE, Quinina.

La Quinine hydratée, G^OHSiAz^O*; 6 aq.', nommée aussi parfois Quinine précipitée, s'obtient en traitant par l'ammoniaque une solution de bisulfate de cette base. Elle est en cristaux très fins renfermant 14,28 p. 100 d'eau ; se dissout dans 1670 parties d'eau à + ISo et plus facilement dans l'alcool et l'éther ; dévie à gauche le plan de polarisation et montre une réaction alcaline. Cet hydrate chaufl-é à 100° se transforme en Quinine anhydre, C^OH^^AzO*, le principal alcaloïde des quinquinas dont nous allons étudier les propriétés.

La Quinine (Angl. : Quina or Quinine. - AU. : Chinin oder Chinium) pure exige pour se dissoudre 500 parties d'eau froide, 250 parties d'eau bouillante, 2 parties d'alcool bouillant et 60 parties d'éther froid Elle dévie à gauche le plan de polarisation et jouit de la singulière propriété de présenter sous certains aspects une coloration bleu de ciel résultant du phénomène décrit par Stokes sous le nom fluorescence. La solution de Quinine cristallisée est précipitée par l'hyposulûte de soude, mais non celle de Quinine amorphe (Winckler).

Action physiologique. - La Quinine, dépourvue d'odeur, jouit d'une amertume franche qui la place parmi les meilleurs amers. Gomme les mé-

d Zn 1- m ' ^""^"^^ contractilité des capillaires,

diminue 1 afflux sangum ainsi que les actes respiratoires et calorifiques, et

900 QUININE HYDRATÉE, QUININE.

agit par conséquent comme tempérant de la phlogose et comme sédatif local. Portée à très petite dose dans l'estomac, elle excite l'appi^tit et favorise les fonctions digestives. A dose un peu plus forte quoique faible elle ralentit au contraire la digestion et cause parfois des nausées ou des vomissements.

Tels sont les effets locaux de la Quinine à petites doses. Mais lorsqu'elle est appliquera en quantité plus forte sur le cœur et les autres muscles, elle en abolit au moins momentanément l'irritabilité hallérienne et peut même en produire la désorganisation (Jolyet), en vertu d'une action chimique. Sur une partie dépouillée d'épiderme, ou bien dans l'épaisseur du tissu cellulaire, elle produit des effets irritants immédiats, se caractérisant successivement par de la douleur, de la fluxion sanguine, de l'inflammation parfois suppuralive et même gangréneuse (Trousseau et Pidoux, Briquet).

L'action irritante topique sur la peau intacte est aujourd'hui démontrée. On pouvait objecter aux observations de Girard, qu'il s'agit de la poussière de Quinquina et non du sulfate de quinine. Quant aux ouvriers employés à la fabrication de ce sel dont parle Chevallier, l'éruption cutanée dont ils se plaignent n'est pas due, comme le pensait Briquet, aux substances irritantes, alcalines ou acides, qu'ils manient constamment, mais bien à l'alcaloïde lui-même. Elle a été étudiée avec soin par Jules Bergeron et Proust et signalée par Jeudi de Grissac, Farquharson, Ackerraann. C'est une sorte d'érythème eczémateux avec démangeaisons fortes, siégeant aux cuisses, aux avant-bras et aux parties génitales ; à la face qui est rouge, tuméfiée ; aux yeux qui sont injectés, et aux paupières gonflées ou œdémateuses. Nous reviendrons plus loin sur. les exanthèmes cutanés de cause interne et sur les eflets locaux de la Quinine introduite dans le tissu cellulaire.

Cette irritation locale n'a rien de surprenant de la part d'un agent sédatif général Les anodyns les plus efficaces, tels que la morphine et l'acide cyanhydrique, les anesthésiques par excellence, comme l'élher et le chloroforme, en font autant, lorsqu'ils arrivent au contact des muqueuses dénudées ou des solutions de continuité. De même que les surfaces excoriées, les muqueuses subissent avec quelque peine le contact de quantités un peu massives de Quinine dissoute dans les acides. Dans l'estomac, celte action se révèle par de la douleur et de la dyspepsie; du côté de l'intestm, par des selles répétées dues à l'excitation exagérée de la contractilité, plus qu à la supersécrélion de la muqueuse. Toutefois les deux phénomènes semblent se réunir chez quelques sujets pour produire une purgation complète, car Bietonneau déclare que beaucoup de fébricitants sont purgés avec 60 centigrammes à 1 gramme de sulfate de quinine.

Au reste les accidents gastriques sont beaucoup plus prononcés avec les sels sohible's de Quinine qu'avec l'alcaloïde libre. Par la même raison, la Quinine isolée et peu soluble pénètre lentement dans les capillaires sanguins L'addition d'un acide en facilite beaucoup l'absorption.

La réalité de cette pénétration, mise hors de doute par les faits cliniques et notamment par l'apparition de la Quinine dans les sécrétions, a été di-

QUININE ÏÏYDRàTÉE, QUININE. 901 rectement démontrée par les analyses chimiques de Henry, Lannaux ei Follin, qui ont retrouvé l'alcaloïde dans le sang et les sérosités, où il ne paraît séjourner que peu de temps.

Parvenue dans la circulation, la Quinine manifeste ses effets généralisés ou diffusés par des symptômes qui varient selon les périodes et les degrés de l'action pharmacodynamique. Avec les doses moyennes (de 50 centigrammes à 1 gramme par jour) on observe le ralentissement du pouls, sa diminution de volume, le retrait des capillaires sanguins et la pâleur périphérique ainsi que l'abaissement de la température. Il faut y joindre quelques bourdonnements d'oreille. Ces phénomènes de sédalion, peu prononcés chez un individu sain (4 à 12 pulsations, Giacomini) acquièrent, chez les malades, une valeur d'autant plus grande que les troubles inflam- ' matoires et fébriles étaient plus considérables au moment de l'intervention du médicament. Si, par exemple, la température s'élevait à 40°, elle peut tomber à 38° ; si le pouls était à 120, il peut s'abaisser de 20, 30 et même 40 pulsations. En même temps on observe des modifications correspondantes du côté des sécrétions qui traduisent l'état des échanges matériels dans les tissus organiques. L'urine est moins chargée de principes solides, et Ranke, expérimentant sur lui-même, a trouvé une diminution régulière de l'acide urique sans augmentation d'urée, ce qui suffirait à prouver, selon moi, que la Quinine ralentit la dénutrition, quand bien même les expériences de Kerner, Zuntz, Bock ne viendraient pas compléter la démonstration du fait en établissant la diminution de l'urée concurremment avec celle de l'acide urique. Les deux seules expériences discordantes de Rabuteau, exécutées l'une sur lui-même et l'autre sur un chien, ne me paraissent guère valables ; et l'on doit y attacher d'autant moins d'importance que l'auteur, obligé de reconnaître un défaut de combustion respiratoire, est conduit à se demander si la réduction ne porterait pas sur la formation de l'acide carbonique. L'acide sulfurique de l'urine diminue également dans de très notables proportions.

Des doses fortes, de 1 à 2 grammes par jour, produisent, outre les symptômes précédents, de la céphalalgie gravative, des étourdissements, du vertige et de l'obnubilation delà vue, de la mydriase, de la titubation, du tintouin et de la surdité. Ce syndrome constitue l'ivresse quinique dont tous les traits s'exagèrent sous l'influence de doses excessives de 3 a S grammes, par exemple. Le quinume toxique donne Heu à des accidents analogues à ceux des grandes hémorrhagies : troubles des sens, agitation, tremblement, impossibilité d'exécuter les mouvements complexes tels que ceux qu'exige l'écfiture ; parésie générale des muscles de la vie de relation et résolution des forces ; délire, convulsions, affaiblissement des contractions cardiaques, état syncopal et quelquefois syncope mortelle ; la mort pouvant être aussi précédée par la somnolence, la stupeur et le coma.

Revenons sur chacun de ces principaux symptômes pour en préciser les caractères et en donner une interprétation rationnelle.

Le ralentissement de la circulation et la diminution de volume ou la

902 QUININE IIYDRÀTÉE, QUININE.

dépression du pouls ont été diversement expliqués. La petitesse du pouls, notée par beaucoup d'observateurs, a été généralement confondue avec le défaut de résistance, et mise sur le compte de l'affaiblissement du cœur. Quelques expériences de Poiseuille, et surtout celles de mon éminent collègue Briquet, semblaient favorables à cette manière de voir, puisque l'amplitude des oscillations de la colonne liquide dans le tube de l'hémodynamomètre avant l'action médicamenteuse était comprise entre 56 et 106 millimètres, tandis qu'après l'injection de sulfate de quinine la colonne ne s'élevait plus que de 55 à 77 millim. 50. Mais ces résultats ayant été obtenus à l'aide de doses massives et véritablement toxiques, ne nous apprennent rien sur l'action physiologique de doses moyennes. 2 ou 3 grammes de sulfate de quinine injectés d'un coup dans le tissu cellulaire ou même dans l'aorte d'un chien constituent une dose énorme; jamais, chez l'homme, de telles quantités ne se trouvent accumulées dans l'économie. D'ailleurs les résultats sphygmographiques auxquels je suis arrivé de concert avec les docteurs A. Bordier et E. Labbée ne me permettent pas d'adhérer aux conclusions déduites des expériences précédentes. Nous avons toujours vu chez les fébricitants, sous l'influence du sulfate de quinine à doses thérapeutiques, les tracés se modifier dans le sens d'un accroissement de tension et des courbes surbaissées à sommets obtus faire place aux grandes oscillations, dans lesquelles une longue ligne descensionnelle onduleuse se détache à angle aigu d'une ligne ascensionnelle droite et presque verticale. A la vérité, la connaissance de l'état dynamique du cœur ne se tire pas directement de l'examen d'un tracé sphygmographique ; la tension est une résultante, elle exprime un rapport entre le volume du liquide et la capacité des vaisseaux, et s'accroît par le retrait du contenant aussi bien que par l'augmentation du contenu. La tension peut même augmenter, malgré la diminution permanente de la masse sanguine et l'affaiblissement de la propulsion cardiaque, pourvu que le système vasculaire se contracte excessivement. Or la petitesse du pouls, la pâleur et la réfrigération attestent suffisamment la rétraction des vaisseaux ; il se pourrait donc que l'augmentation de la tension exprimât la prépondérance de ce facteur par rapport à son antagoniste, l'asystolie. Mais nous avons la preuve du contraire dans les expériences de Briquet lui-même, qui a noté une période d'excitation, d'augmentation de la propulsion cardiaque et par conséquent de la tension, période d'autant plus prolongée que les doses étaient moms toxiques. C'est ainsi que dans un cas où l'amplitude d'oscillation n était que de 20 millimètres avant l'opération, elle fut de 25 millimètres après l'injection de 2 grammes de sulfate de quinine, quoique le zéro se fût etevé de 73 à 100 millimètres. Ce phénomène, qui s'est maintenu longtemps après la première agitation, démontre, à mon avis, d'une manière péremp. toire la part que prend la tonification du cœur à l'augmentation de la tension artérielle dans le quinisme thérapeutique. Je reconnaîtrai toutefois que si la clinique nous révèle une augmentation de la tension artérielle dans les pyrexies traitées par la Quinine, les expériences d'un certain nombre

QUININE HYDRATÉE, QUININE. 003

de vivisecteurs sont formelles et affirment l'abaissement de la tension des artères, l'affaiblissement du cœur, même avec les petites doses d'alcaloïde (Vincent Chirone, Scbroff, Jerusalimsky, Sée et BochefonLaine, etc), tandis que Bloch, Meissner, etc. , ont vu dans ces mêmes conditions le pouls s'accélérer et la pression augmenter.La question n'est donc passuffisamment tranchée encore aujourd'hui. xMais les choses, je l'accorde, se passeraient tout autrement avec des doses excessives ou toxiques. Alors on constaterait un abaissement de la pression sanguine, un affaiblissement réel des contractions cardiaques, la suspension de ces contractions et la syncope qui en est la conséquence. Encore ne serait-on pas en droit d'interpréter cette syncope dans le sens de privation ou d'anéantissement de la force du cœur ; ce serait plutôt un empêchement à la mise en jeu de son activité. Ici, comme dans la sidération par le chloroforme, les forces agissantes font seules défaut, les forces radicales subsistent.

L'abaissement de la température sous l'influence de la Quinine, peu marqué dans l'état de santé, s'explique naturellement par ces conditions spéciales de la circulation sanguine et surtout parle retrait des capillaires qui sont le siège des actes essentiels de l'hématose. Avec moins de combustion respiratoire il y a moins de chaleur créée, moins de produits brûlés et moins d'activité dans la décomposition organique. Ainsi s'expliquent l'apaisement de l'inflammation et de la fièvre, l'abaissement de la proportion d'acide urique et d'urée, et le retour à l'état normal de la crâse sanguine et de la nutrition, dans le cours des maladies inflammatoires et fébriles.

Les phénomènes nerveux, dont l'ensemble mérite la dénomination d'ivresse quinique, dépendent également, du moins en partie, de cette tonification de l'appareil circulatoire et de la sédation hématocausique, qui l'accompagne nécessairement. On a pu croire un moment que les troubles de la vision, la céphalée, le vertige exprimaient un état congeslif des centres nerveux; on avait môme été jusqu'à accuser le sulfate de quinine de produire des inflammations cérébrales, et les méningites rhumatismales étaient mises sur le compte de la médication quinique ; j'ai démontré dès 1858 {Antagonisme de VOpium et du Sulfate de Quinine) que ces vues étaient erronées et ces craintes chimériques. J'ai rappelé souvent que les états organiques les plus opposés peuvent engendrer des syndrômes presque entièrement semblables ; j'ai cité, pour exemples, que l'engourdissement de la main tenue en l'air et refroidie, ressemble à celui qui dépend de la stase sanguine, conséquence d'un obstacle circulatoire, et que les convulsions éclamptiques sont aussi bien la suite de la ligature des jugulaires que de la saignée des quatre veines.

Pour être dans le vrai, il faut prendre le contre-pied de l'opinion accréditée. L'ivresse quinique, analogue à celle qui résulte des doses élevées de bromure de potassium, se rattache certainement à l'anémie, ou plutôt à l'ischémie cérébrale, qui est l'une de ses conditions causales, sinon sa cause unique, efficiente et suffisante. Les effets de la Quinine sur le pouls et les capillaires accessibles à la vue, constituaient une présomption légitime en

904 QUININE HYDRATÉE, QUININE.

faveur de celle manière de voir; mais, sans parler des raisons analogiques, nous pouvons invoquer comme preuves démonstratives, d'une part, les bons résultats du quinquina et de son principal alcaloïde dans les affections congestives et inûammaLoires de l'encéphale ; d'autre part, les effets antidotiques des alcooliques et des préparations opiacées contre les accidents du quinisme intense. Si l'on objecte la turgescence veineuse de la pie-mère et le sablé noirâtre de la substance cérébrale (Hammond), observés sur le cadavre des animaux empoisonnés par le sulfate de quinine, je répondrai que ce sont là des phénomènes ultimes communs à la plupart des intoxications mortelles, et qui témoignent de l'existence des obstacles mécaniques à la circulation, dans les derniers moments de la vie.

Au résumé, la Quinine, à dose thérapeutique, a pour effet général, surtout dans l'état de fièvre, d'augmenter la tension vasculaire active, parce qu'elle accroît simultanément la contractilité artérielle et la propulsion cardiaque, d'apaiser la combustion respiratoire ainsi que les autres phénomènes de l'hématose, et d'enrayer les échanges nutritifs entre le sang et les tissus. Comment s'enchaînent ces différents effets physiologiques et comment sont-ils obtenus? C'est ce qu'il faut maintenant établir.

Trois hypothèses peuvent être mises en discussion : i° la Quinine, mêlée au sang, change les conditions d'activité des hématies; 2" en parcourant le torrent circulatoire, elle provoque la contractilité des capillaires, des vaisseaux plus volumineux et du cœur lui-même ; 3° après avoir pénétré dans les tissus organiques, spécialement dans le système nerveux, elle en modifie le fonctionnement.

Voyons d'abord ce que fait un sel de Quinine au contact du sang. On avait supposé que l'alcaloïde devait être précipité par la soude du sérum; cette prévision ne se vérifie pas, sans doute à cause de la présence de l'albumine; mais, en revanche, le sulfate de quinine, en solution au 1/2U00 (Binz), produit des effets remarquables sur les globules blancs, dont il supprime les mouvements amiboïdes et dont il réduit progressivement le nombre. Il se comporte de même vis-à-vis des espèces inférieures des deux règnes, frappe d'inertie les in fusoires ( For/ice//a Campanula, Amœba diffluens) et tue les bactéries, les vibrions, etc., ce qui me porte à croire que les globules sanguins eux-mêmes, malgré les observations négatives de Binz, ne sauraient échapper à son influence. En effet leur hémoglobine fixe plus énergiquement l'oxygène, et ils deviennent plus volumineux (Manasseïn). En tout cas, la stupeur où sont plongés les leucocytes et la disparition d'une partie de ces éléments figurés, qui sont peut-être les embryons des hématies parfaites, ne peuvent manquer de produire une perturbation dans les fonctions de celles-ci ainsi que dans leur recrutement, et par conséquent de s'opposer indirectement à l'accomplissement de l'hématose.

L'obstacle apporté à cette grande fonction pourrait être purement chimique, attendu que le sulfate de quinine, d'après E. Robin, empêche la combustion lente des tissus animaux. Des faits du même genre étaient depuis longtemps consignés dans la science. Ainsi l'on avait remarqué de tout

QUININE HYDRATÉE, QUININE. 905 temps que les principes actifs des quinquinas, toxiques pour les insectes, mettaient ces écorces à l'abri de leurs dévastations; on connaissait aussi le pouvoir aniiputride du sulfate de quinine, et Briquet avait constaté ses effets funestes sur les animaux inférieurs.

A la vérité cette propriété antiseptique de la Quinine n'est pas des plus puissantes, puisque Bochefontaine assure que des vibrionieus se développent dans les solutions de cette base, il est néanmoins certain qu'elle existe pour tous les alcaloïdes fébrifuges du quinquina, la Quinine tenant la tête dans leur ordre d'antiseptie (Baxter).

Ce n'est pourtant pas à l'action chimique de la Quinine sur le sang, non plus qu'à son influence nocive sur les hématies, qu'il faut attribuer la majeure partie de ses effets pharmacodynamiques.

J'accorde encore moins de valeur à l'action directement exercée par cet alcaloïde sur les parois des canaux sanguins dans lesquels il circule : l'albumine ne permettrait guère la réalisation de ce phénomène. Le rôle important appartient, selon moi, au système nerveux topiquement impressionné. C'est ce que je vais essayer de faire comprendre.

Après avoir parcouru le torrent circulatoire, toute la Quinine n'est pas immédiatement expulsée de l'économie : une proportion plus ou moins considérable passe dans les tissus avec les éléments plastiques destinés à leur réparation, et s'introduit dans l'intimité de toutes les trames organiques. Elle fait principalement élection du système nerveux, en vertu, je pense, de cette alfinilé, remarquée par Liebig, qui existe entre les alcaloïdes azotés et les principes immédiats de la substance nerveuse. Mais toutes les divisions de ce système ne subissent pas également son influence : les unes répondent aux doses thérapeutiques ; les autres, aux doses toxiques seulement.

La nécessité de cette intussusception du médicament ressort de la considération des phénomènes de l'ivresse quinique, assurément favorisés mais insuffisamment expliqués par l'ischémie encéphalique. A ne tenir compte que des symptômes vraiment toxiques : vertige, amblyopie, délire, le doute serait permis ; il n'en est plus de même quand on étudie les troubles auditifs : chez certains sujets, le tintouin et la surdité se montrent très intenses, tandis que la circulation et la calorification n'ont encore subi aucune atteinte; ou bien persistent, après la cessation des symptômes vaso-moteurs, pendant des semaines, des mois et même des années (Briquet, Deleau, Ménière). On cite un officier supérieur de l'armée d'Afrique, qui demeurait sourd dix ans après l'ingestion de hautes doses de sulfate de quinine.

De tels faits démontrent tout à la fois la réalité de l'intussusception médicamenteuse, et l'altération aussi profonde que durable de l'arrangement structural des organes allectés : altération moléculaire, désormais incompatible avec le retour des fonctions normales, et probablement suivie à la longue, d'une lésion plus apparente avec métamorphoses régressives des éléments spéciaux et développement compensateur d'un tissu connectif de nouvelle formation.

906 QUININE IIYDKATÉE, QUININE.

Au dire de Wilh. Kirchner ces lésions seraient précédées (chez les animaux en expérience) de phénomènes congestifs, hémorrhagiques même surtout appréciables du côté de la caisse, et, dans d'autres cas, sur le labyrinthe; faits sans doute exceptionnels et que Guder n'a pas eu l'occasion de vérifier chez l'homme.

Signalons au passage cette remarquable prédilection de la Quinine pour la région acoustique, si voisine du plexus carotidien, que les anatoraistes considèrent comme l'origine du grand sympathique, et du bulbe où quelques-uns placent le centre modérateur de la calorification. En Allemagne, malgré les expériences contradictoires de Heidenheim, on continue à croire avec Tscheschichin, Naunyn etQuinck, que la section de la moelle allongée ou de la moelle cervicale produit une élévation de température qui n'est pas moindre de 10° à 12» centigr. , et Binz, partant de cette donnée contestable, conclut que le sulfate de quinine tonifie les nerfs modérateurs de l'hématocausie puisque, sous l'influence du sulfate de quinine, la section de la moelle, loin de produire une exaltation calorifique, serait suivie, au contraire, d'un abaissement dè température. Dans tout ceci, une seule chose me paraît bien observée : c'est l'abaissement de la température; seulement, pourquoi l'attribuer à l'influence de la Quinine, quand il est si naturel d'en faire la conséquence de la grave mutilation infligée par les expérimentateurs à leurs victimes?

L'influence de la Quinine sur cette portion du système nerveux qui gouverne la circulation et la calorification, se dégage plus nettement des observations cliniques, oh les doses moyennes nous montrent un effet constant et tel qu'il doit être s'il résulte d'une action accrue du système vaso-moteur. La Quinine augmente la tension active, réduit le calibre des capillaires et diminue la production de chaleur. Or, la galvanisation du grand sympathique ne fait pas autre chose; et dès lors nous sommes autorisés à conclure que Vaction tonique-sédative de l'alcaloïde du Quinquina se généralise au moyen du système nerveux vaso-moteur dont il est le corroborant par excellence. Les autres symptômes du quinisme dérivent de cette action fondamentale et peuvent y être ramenés quelle que soit leur diversité apparente.

Les objections qui peuvent être adressées à cette théorie ont été déjà en partie réfutées ou ne supportent pas l'examen. L'ivresse quinique est un phénomène d'ischémie, et non pas de congestion sanguine ; l'état hypérémique des veines de l'encéphale est le résultat de la stase qui a lieu pen. dant l'agonie et non la trace d'une fluxion sanguine active. Maintenant, on a remarqué que chez les rhumatisants traités par le sulfate de quinine le sang des saignées successives se montre de plus en plus riche en fibrine et en eau, mais pauvre en globules. Cette altération du sang est réelle ; seulement on a tort de la mettre sur le compte de l'alcaloïde, attendu que le rhumatisme déglobulise rapidement, et que, dans toute phlegmasie, l'hypérinose va croissant au fur et à mesure que du sang est tiré de la veine (Mêlier, Monneret, Legroux). Quaut à la prétendue fièvre quinique de Haline-

QUININE HYDRATÉE, QUININE. 907 mann, elle n'existe pas, ou plutôt les symptômes fébriles aperçus par le fondateur de la doctrine des Mia similibus n'ont pas la signification qu ii s'est plu à leur attribuer. Voici comment je m'exprimais à cet égard dans la première édition de ce livre.

Les phénomènes énumérés tout à l'heure, et qui sont la conséquence directe de l'action du médicament, constituent dans notre mamère de voir les effets positifs de la Quinine; mais il peut s'en montrer consécutivement d'autres tout opposés, issus de la réaction de l'organisme contre les modifications imprimées par l'agent toxique, ce sont les effets négatifs. L'alcaloïde, on l'a vu, produit la sédation cardio-vasculaire et la réfrigération. Cette dépression fonctionnelle peut aller jusqu'au frissonnement et à l'horripilalion; après quoi, si l'action sthénique du médicament n'est pas soutenue par de nouvelles doses modérées, la paralysie vaso-motrice succède, la chaleur se rallume ainsi que l'excitation circulatoire, la céphalalgie survient, et la moiteur ou une sueur plus abondante termine la scène. Telle est, dans mon opinion, l'interprétation la plus plausible de la fièvre quinique signalée par Bretonneau, constatée par un grand nombre d'observateurs, et à laquelle les homœopalhes ont attaché à tort quelque importance au point de vue de leur doctrine. Il peut arriver cependant qu'une fébricule s'éveille aussi à l'occasion de l'irritation des voies digestives provoquée par l'alcaloïde des quinquinas, et principalement par ses combinaisons salines. Ainsi s'explique la prédominance des symptômes d'excitation générale chez les sujets, hommes ou animaux, auxquels la Quinine a été administrée sous une forme massive, comparée aux résultats obtenus par l'ingestion lente du médicament à doses fractionnées, bien que dans ce dernier cas la quantité présente, à un moment donné, dans la circulation, puisse être supérieure à celle qui a déterminé la surexcitation générale.

Ainsi rien ne justifie l'opinion de ceux qui considèrent le sulfate de quinine comme un excitant. Ce sel n'est pas davantage un stupéfiant dans le sens conventionnel du mot, bien que ce titre lui ait été accordé quelquefois en considération de la puissance qu'il a pu manifester dans la répression des phénomènes d'excitation, douloureux ouspasmodiques, accompagnant, par exemple, la méningo-myélite aiguë. Dira-t-on avec Giacoraini que la Quinine est un hyposthénisant cardiaco-vasculaire? Non, certainement, puisque la contractilité des vaisseaux et celle du cœur sont accrues par des doses moyennes, thérapeutiques. La dénomination d'hyposthénisant du système nerveux en général (Bailly, Guersant, Delens, etc.) est encore moins exacte, car s'il est une vérité thérapeutique unanimement consentie, c'est la propriété dont jouit l'alcaloïde du quinquina de conserver et de restaurer les forces. Mais il n'enrichit que parce qu'il fait économiser : il n'augmente la somme des forces radicales qu'A la condition dé réduire les forces agissantes, c'est-à-dire la dépense. Et s'il fallait absolument lui trouver une place dans un arrangement systématique, je dirais, avec Rasori et Tommasini, que la Quinine est un contre-stimulant; ensuite, pour compléter ma pensée, je renouvellerais cette déclaration faite en 1868 :

008 QUININE HYDRATÉE, QUININE.

La théorie pharmacodynamique de Talcaloïde et des sels de Quinine est impossible à formuler rigoureusement dès aujourd'hui. Cependant le sulfate de quinine, considéré tour à tour comme excitant et comme sédatif, comme tonique et comme stupéfiant, ne saurait mériter à la fois ces épithèles contradictoires ; il faut de toute nécessité trouver une action constante qui rende compte des aspects divers sous lesquels apparaissent les faits cliniques. Voici comment on peut la concevoir provisoirement. La moelle, ainsi que les autres centres nerveux, est douée du pouvoir de condenser de la force avec la faculté de s'en décharger en déterminant des excitations sensitives et motrices. Ces deux propriétés marchent naturellement en sens inverse; accroître celle de conserver, c'est par conséquent diminuer d'autant celle de perdre. Or, à mon avis, le sulfate de quinine, par exemple, rend les centres et les conducteurs nerveux plus aptes à recueillir et à garder la force créée par la combustion respiratoire. 11 amène ce résultat, soit en modifiant directement leur manière d'être par le moyen d'un état moléculaire allotropique, soit en agissant sur eux d'une façon détournée par l'intermédiaire du grand sympathique, dont l'hypersthénie paraît être la condition éminemment favorable à la restauration dynamique de l'économie, de même que sa paralysie entraîne à la dépense sous forme de chaleur, de douleur, de force sécrétoire ou plastique. En admettant que la quinine augmente la réceptivité dynamique du système nerveux, à peu près comme un enduit mauvais conducteur isole un appareil électrique, on arrive î\ saisir dans leur apparente diversité le fond commun ou le lien qui unit entre eux les effets physiologiques et thérapeutiques observés. Si l'affection pour laquelle on administre le sulfate de quinine se caractérise par de la surexcitation sensitive ou motrice, par de la douleur ou du spasme, ces phénomènes, comparables à l'aigrette lumineuse qui s'échappe d'un conducteur pointu, venant à cesser par le fait d'une plus grande capacité de tension acquise par le système nerveux au contact de l'alcaloïde, il en résulte ce qu'on peut appeler une sédation. Si, au contraire, tout se borne pour les centres d'innervation à la perte ou du moins à la diminution du pouvoir de se charger de force, alors le sel quinique, [restituant en partie cette faculté, sera réputé tonique et même stimulant. Enfin, si l'action modératrice ou contre-stimulante devient exagérée en raison de la proportion relativement ou absolument trop forte de l'agent médicamenteux, il en résulte la suppression de ce que les anciens nommaient les foi-ces agissantes, c'est-à-dire une sorte d'engourdissement ou de torpeur fonctionnelle qui passe à bon droit pour de la stupeur, mais qui n'a rien de commun avec la narcose due à l'opium, aux solanées vireuses ou aux anesthésiques.

En définitive, l'action tonique de la Quinine s'exerce incontestablement sur le grand sympathique et probablement sur le centre spinal. Voici maintenant d'autres théories qui peuvent être discutées.

Eulenburg a soutenu que cet alcaloïde paralyse d'abord les centres réflexes dans la moelle spinale, puis ceux de sensibilité et des mouvements volontaires dans le cerveau. Mais Jolyet a montré que les mouvements ré-

QUININE HYDRATÉE, QUININE. 909 flexes persistent avec des doses toxiques, et que si le contraire a été vu, c'est que le sulfate de quinine introduit dans le voisinage de la colonne vertébrale s'est diffusé jusqu'à la moelle épinière, sur laquelle il a produit des désordres locaux nullement assimilables aux efl'ets généraux du médicament en circulation dans le sang. Reconnaissons que la Quinine affecte plus ou moins vivement la sensibilité et détermine de véritables effets anesthésiques chez certains animaux (en injection intra-veineuse, par exemple, chez le lapin), d'après Louis Dupuis et Laborde ; qu'elle est convulsivante chez les jeunes animaux (Jacubowicz) jusqu'à déterminer des attaques d'épilepsie complète (LaborJe) : tous faits plaidants en faveur d'une action spinale.

D'autre part, Nasse et Waldorf ont admis que l'action de la Quinine en circulation se localise sur la substance charnue du cœur, parce qu'ils ont vu le sulfate de celte base frapper de paralysie les muscles de la cuisse d'une grenouille, tandis qu'il n'a pas empêché la motricité lorsqu'il était appliqué sur le scialicfue. Mais cela tient à une différence d'action chimique, car Jolyet a démontré que le muscle, devenu inerte, est en même temps désorganisé.

Levitzki (de Kasan) réduit toute l'influence de la Quinine sur la circulation et la température aux effets de la résolution des fibres musculaires et de la -paralysie des ganglions musculo-moteurs intra-cardiaques. Notre confrère russe, expérimentant sur des lapins avec des doses massives, n'a vu que les effets toxiques du sulfate de quinine. Ses expériences offrent néanmoins un certain intérêt en ce qu'elles semblent démontrer la prédominance de l'action pharmacodynamique sur le système ganglionnaire du cœur, par rapport au nerf vague et aux nerfs accélérateurs, ce qui confirmerait mon opinion sur l'importance du grand sympathique dans les phénomènes du quinisme. Dans cette manière de voir, la paralysie plus avancée des ganglions et filets musculo-moteurs serait la conséquence d'un épuisement précoce produit par une excitation exagérée. Vincenzo Ghirone considérant que la Quinine arrête le cœur en diastole et abaisse la pression vasculaire; qu'elle dilate les vaisseaux sanguins, en fait aussi un agent affectant la circulation; mais selon lui la dilatation du cœur et des vaisseaux est un phénomène actif et résulte d'une excitation des nerfs dilatateurs plutôt que d'une paralysie des constricteurs. Tout ceci est bien subtil.

Après avoir parcouru le torrent circulatoire, pénétré dans les éléments histologiques des tissus, et donné lieu aux phénomènes dont nous avons essayé tout à l'heure de préciser la nature, la Quinine n'a pas encore accompli toute sa destinée. Reprise par l'absorption interstitielle, elle rentre dans le sang pour être livrée aux organes chargés de son élimination.

La Quinine est entraînée avec l'urine, la sueur, la bile (P. Albertoni et Fr. CiotLo), les larmes, le mucus bronchique, et probablement d'autres produits de sécrétion, au nombre desquels je place sans hésitation la salive. En effet, une heure ou deux, parfois quelques minutes seulement après l'ingestion de doses un peu fortes de sulfate de quinine (25 à 50 centigrammes)

910 QUININE HYDRATÉE, QUININE.

SOUS forme pilulaire, les malades alLentifs disent éprouver dans la bouche une sensation d'amertume tout à fait caractéristique. C'est également au passage du sel quinique dans la sécrétion salivaire que j'attribue le ptyalisme quelquefois observé.

L'élimination par les sueurs est moins bien établie : il est pourtant vraisemblable que les sels de quinine doivent suivre cette voie parcourue par un grand nombre d'autres substances salines. En effet Rilliet et Barthez ont noté chez les enfants une desquamation fine, analogue à celle qui succède à la dessiccation des sudamina; mais tant d'autres causes peuvent amener ce résultat que ce fait n'est qu'une présomption. Déplus le docteur Garraway a vu chez une femme qui avait pris 6 centigrammes seulement de Quinine, survenir immédiatement de l'œdème de la face et des membres, avec rougeur vive et angoisse précordiale. Au bout de quelques jours, une large desquamation étant établie, deux doses semblables exaspérèrent les symptômes. Hemming a rapporté un cas analogue. Et depuis lors les éruptions quiniques ont été signalées par nombre de tnédecins après l'usage interne de la Quinine (H. Kôbner, Panas, Jeudi de Grissac, Denk, Farquharson, Creuze, Dumas, etc.), consistant principalement en urticaire, érythèmescarlatiniforme, eczéma, purpura (Vépanet Gauchet). Voilà autant de faits propres à faire présumer l'élimination de la Quinine par la peau. Il serait cependant plus simple de rechercher cet alcaloïde dans la sueur à l'aide de nos réactifs chimiques, si sensibles vis-à-vis de lui.

Quoi qu'il en soit, le rein est la principale issue ouverte à l'alcaloïde du quinquina, dont la présence dans l'urine est constatée vingt à trente minutes à peine après l'ingestion dans les premières voies, et plus promptement encore quand il a été introduit dans les veines ou seulement dans le tissu cellulaire. L'apparition de ce principe immédiat est naturellement d'autant plus précoce que la dose en est plus massive et que son absorption a été rendue plus facile par l'addition d'une proportion convenable d'acide.

L'appareil urinaire ne reste pas indifférent au contact du sel quinique, lequel, suivant la dose, peut déterminer une simple irritation sécréloire ; ou bien, une phlogose plus ou moins marquée, avec chaleur et douleur en urinant, oligurie (Gubler), et, dit-on, rétention d'urine (Legroux, Briquet). On a même observé des symptômes de cystite et la congestion rénale a pu être poussée si loin qu'il en résulte de l'hématurie : phénomène rare observé par Faginoli, Monneret, G. Karamitsas, Ughetti, et, avant eux, par Duchassaing (de la Guadeloupe). L'albuminurie peut apparaître dans les mêmes circonstances (Briquet, Gubler, Delthil).

Avec des doses massives de 3 à 4 grammes par jour, cette irritation topique des voies urinaires, devenue très intense, pourrait se propager aux organes génitaux par continuité et sympathie, favoriser l'excitation génésique, déterminer peut-être (Duchassaing, Petitjean) l'éruption menstruelle; mais je doute, avec Delmas, Alamo, Thazet, qu'elle ail le pouvoir de provoquer des contractions énergiques de l'utérus gravide, et de le fluxionner au pomt de causer l'avortement; et je pense, après Tort, qu'il n'y a pas heu de se

QUININE HYDRATÉE, QUININE. 911 priver de l'antipériodique par excellence chez les femmes enceintes, atteintes de fièvre ou de rhumatisme aigu. 11 se peut, comme le dit le docteur Monteverdi (de Crémone), et comme le croient le docteur Duboué (de Pau) et quelques autres médecins français, que la Quinine réveille ou suscite des contractions utérines; mais elles sont intermittentes, et n'ont évidemment ni la durée ni l'intensité de celles qui sont provoquées par l'ergot de seigle. On pourrait plus justement les comparer à celles qui sont occasionnées par le froid, par la digitale et les toniques vaso-moteurs, dépourvus d'une spécialité d'action sur les fibres musculaires lisses de la vie organique. Il n'en est pas moins vrai que si la Quinine n'a pas d'action abortive (Burdel, de Vierzon), elle stimule parfaitement bien les contractions utérines lors de l'accouchement et peut hâter la délivrance (Albert H. Smith). Pour Y. Chirone elle n'a pas d'action élective sur l'utérus, mais agit sur lui du fait de sa structure, c'est-à-dire en raison de ses fibres musculaires de la vie organique si nombreuses. Déplus la Quinine, en relâchant les vaisseaux artériels, favorise la diastole vasculo-cardiaque, augmente la pression intra-veineuse et peut ainsi devenir emménagogue. Un autre organe, la rate, subit une influence excitante de la part de la Quinine, car son volumine diminue très sensiblement pendant l'usage (Piorry, Kuchenmeister, Mosler, etc.).

La marche de l'élimination, étudiée avec grand soin par Briquet, présente d'intéressantes particularités.

La proportion qui passe dans les urines augmente pendant quelques heures, à partir de la première apparition; puis elle, diminue dans les heures suivantes. Le second jour il y en a moins, et le troisième très peu (Kerner). Lorsque la dose initiale est répétée chaque jour, les quantités éliminées vont au contraire toujours en augmentant, par suite de l'accumulation de masse. Mais, à partir de la cessation du médicament, la diminution dans l'urine redevient progressive et l'on n'en trouve plus trace après quatre ou cinq jours; en sorte qu'à ce moment l'élimination peut être considérée comme terminée, bien qu'elle s'achève quelquefois, mais par exception, le sixième jour seulement. En réunissant les quantités recueillies chaque jour dans l'urine des vingt-quatre heures, on s'assure quela somme du sulfate de quinine éliminé varie d'un tiers aux trois quarts de la masse totale ingérée. Et comme il en passe nécessairement une petite fraction par chacun des autres émonctoires : salive, mucus, sueur, bile, etc., on voit que la proportion brûlée ou métamorphosée dans l'économie doit être très minime. Nous reviendrons tout à l'heure sur ce fait d'une importance majeure au point de vue de la théorie pharmacodynamique.

Les quantités de Quinine présentes à chaque instant dans la sécrétion urinaire sont d'autant plus grandes, avons-nous dit, que les doses administrées sont elles-mêmes plus considérables; mais le rapport n'est pas constant, et les ;9ro;5or^io«s éliminées augmentent dans une progression rapide Ainsi, étant donnée une dose de 20 centigrammes, il s'en échappe par les urines 4 centigrammes en vingt-quatre heures, soit un cinquième; avec iO centigrammes il s'en élimine 10 centigrammes dans le môme laps de

912 QUININE HYDRATÉE, QUININE.

temps, soit un tiers; enfin, quand on ingère 1 gramme il en a disparu la moitié, c'est-à-dire 50 centigrammes à la fin de la première journée. Et comme la partie stable, adhérente pour ainsi dire, est la seule qui puisse exercer toute son influence sur l'organisme, on comprend que l'action physiologique de la Quinine est loin de croître proportionnellement aux doses introduites dans la circulation.

Ainsi en prenant, avec Briquet, le bourdonnement d'oreilles comme critère de la durée d'action de la Quinine, on voit le phénomène durer deux à trois heures après l'administration d'une prise de 30 à 40 centigrammes et trois à cinq heures seulement après une prise de 1 gramme : d'oii l'indication de fractionner les doses afm de réduire les pertes de principe actif effectuées par les sécrétions et d'accroître la proportion qui s'arrête un moment dans l'économie pour y produire les modifications parenchymateuses caractéristiques. Elfectivement, le tintouin persiste huit à dix heures sous l'influence de 60 centigrammes à 1 gramme de sulfate de quinine administré en plusieurs prises dans l'espace d'une douzaine d'heures. Distribués de la même façon, 1 à 2 grammes déterminent un bourdonnement d'oreilles qui ne cesse qu'au bout de douze à quinze heures, et 2 à 4 grammes font durer le phénomène jusqu'à vingt-quatre ou trente-six heures après l'administration de la dernière prise.

Nous utiliserons ces données quand il s'agira de tracer des règles précises et fondées sur la physiologie, pour le traitement des phlegmasies et des fièvres par le sulfate de quinine (Voy. ce mot). Pour le moment je ne veux m'arrêter que sur un seul point, à savoir : l'énorme proportion de Quinine retrouvée dans la sécrétion urinaire et qui sort en apparence intacte.

A voir ces abondants précipités obtenus à l'aide de l'iodure de potassium ioduré ou de l'iodhydrargyrate de potassium, on est tenté de croire que le sulfate de quinine ne fait que traverser l'économie ; et, de fait, des recherches plus rigoureuses démontrent que la sécrétion rénale en élimine à elle seule les trois quarts de la quantité introduite. Ainsi le sel quinique n'a presque rien abandonné de sa masse à l'organisme qu'il a si profondément modifié : résultat paradoxal et digne de toutes les méditations du physiologiste.

S'est-il modifié? J'ai soutenu pour mon compte cette manière de voir, pensant que la Quinine se transformait en quinicine lors de son passage à travers l'économie. Puis Guyochin a cru à la production de la quinidine, Kerner à celle de la dihydroxilqumine, c'est-à-dire à une sorte de quinine hydratée, inerte. Tandis que d'autres observateurs. Personne principalement, nient toute transformation. Pour ce distingué pharmacien la Quinine s'élimine par les reins sans modification de ses propriétés optiques ou chimiques, par conséquent inaltérée.

Substances synishgiquiss, auxiliaires. — Tous les médicaments qui diminuent le calibre des capillaires et réduisent les phénomènes d hémaiocausie, ainsi le froid modéré, les acidulés, les astringents, les amers, l'ergot.

QUININE HYDRATÉE, QUININE. 913

sont, sous ce rapport, les auxiliaires de la Quinine. 11 en est de môme à d'autres égards de tous ceux qui augmentent le pouvoir du sysème vaso-moteur et qui modèrent la dépense d'innervation. De ce nombre sont la digitale, le bromure de potassium, peut-être l'arsenic et quelques autres substances. Mais les principaux congénères de la Quinine sont les bromures alcalins, la digitale et l'ergot, sans parler des autres alcaloïdes des quinquinas qui, loin de manifester des propriétés aussi divergentes que ceux de l'opium, agissent tous dans le même sens et paraissent ne différer que par les intensités variables de leurs effets. A la quinidine, à la cinchonidine et à la cinchonine, généralement reconnues comme succédanés de la Quinine et comme corps chimiquement définis, il faudrait joindre, d'après certains chimistes, une substance entrevue par Sertiirner dans les Cinchona Calisaya et C. succirubra, constatée par Winckler, Liebig, de Vrij, et désignée sous le nom de Chinioidine, mais reléguée au rang des matières complexes et impures par O.Henry, Delondre, Pasteur. La chinioidine du commerce est en effet un mélange de quinidine, de quinicine, avec un peu de Quinine et de cinchonine ou des dérivés de celle-ci, avec une matière résinoïde; elle est amorphe, déliquescente et ne donne lieu qu'à des sels incristallisables. Néanmoins les observations de Zimmer, Hochgesand, démontrent, comme on pouvait s'y attendre, que ce résidu amorphe du traitement des quinquinas n'est pas dénué de toute action physiologique et justifie les efforts de ceux qui cherchent à l'utiliser en thérapeutique (Voy. Quinquina). Il faudrait d'ailleurs ajouter à ses synergiques et auxiliaires tous nos antizymotiqufts et particulièrement les médicaments empruntés à la série chimique des aromatiques : A. phénique, A. thymique, A. sahcylique, résorcine, etc.

Substances antagonistes et incompatibles. — Antidotes, contre-poisons. — Les antagonistes de la Quinine sont les agents qui paralysent le sympathique ou qui causent cette irritation vasculaire dont la phlogose est la plus haute expression : tels sont les stimulants en général, et particulièrement les alcooliques, la chaleur, l'opium, l'iodure de potassium. Il ne faut donc pas, autant que possible, les associer à la Quinine dans la même formule.

Ce sont en partie ces mêmes substances antagonistes, et spécialement l'opium (Gubler), qu'il convient d'administrer comme antidotes proprement dits ou physiologiques dans l'intoxication quinique (V. Opium) Panteleieff a encore signalé un certain degré d'antagonisme physiologique entre la Qumine et 1 atropine. C'est ainsi que celle-ci rétablit le fonctionnement du cœur arrêté en diastole parla Quinine et dilate les artérioles de la membrane interdigitale d'une patte de grenouille, contractées lors du quinisme. ^

Usages. - La Quinine est administrée rationnellement toutes les fois qu ilsagitde refréner les fluxions sanguines actives, de modérer la chaleur, fnfln^r' ? • '^^'^'/i'"^^ efficacité est manifeste dans le rhumatisme inflammatoire, au début, et quand il n'existe guère que la fièvre et les GuuLE^ et Labbke, S» édition.

9J4 QUININE HYDRATÉE, QUININE,

fluxions vers les séreuses, sans phlegmasie avancée ni exsudai plastique ; ou bien dans les congestions habituelles des centres nerveux, telles que celles qui marquent le début de la paralysie générale et dans l'insolation (Hall, WalLer). Je la prescris également, de préférence à tout autre agent, contre les névralgies que j'appelle irritatives ou conyeslives, parce qu'elles constituent en quelque sorte le premier degré de la névrite, et contre l'insomnie qui reconnaît pour condition prochaine une hypérémie active du cerveau.

A petites doses, la Quinine devient un tonique névrosthénique analogue au quinquina lui-même, dont elle reproduit les propriétés dominantes. Mais la Quinine est plus habituellement usitée contre les fièvres intermittentes ou rémittentes d'origine palustre et contre les affections analogues par la nature étiologique, ou semblables quant à la périodicité, bien que contractées dans des circonstances différentes. Pour les fièvres marématiques, la Quinine est un remède véritablement héroïque ; elles lui obéissent si bien qu'on les désigne sous le nom de fièvres à quinquina.

Sous ce rapport, on peut dire que l'écorce du Pérou est sans rivale. Elle est moins sûre dans ses effets lorsqu'on a affaire à des accès périodiques reconnaissant d'autres causes, ou bien à certaines névralgies intermittentes naguère confondues à tort avec les accidents larvés des miasmes palustres. Certes il y a des névralgies, comme des fièvres, de cause marématique, mais il existe parallèlement dans nos contrées un plus grand nombre de névralgies intermittentes a fricjore ou rhumatismales, etc. Or, la Quinine, qui est souveraine dans le premier cas, est quelquefois impuissante dans le second, pour deux raisons qu'il importe de connaître.

Cet alcaloïde peut se montrer inefficace contre les névralgies a frigore, primitivement intermittentes, lorsque la fluxion, d'abord périodique, tend à devenir continue par le fait de sa transformation en une véritable phlegmasie localisée sur le nerf souffrant. Elle est également en défaut quand il s'agit de névralgies liées à un état d'abincilation et d'anémie locale, soit chez des individus exsangues et épuisés, soit chez d'autres sujets atteints d'un trouble partiel de l'innervation sensitive par suite d'une action exagérée des nerfs vaso-moteurs ou d'une restauration dynamique insuffisante des filets nerveux affeclés. Cette distinction de deux espèces de névralgies : l'une irritative, hypérémique ou congestive, l'autre hyposthénique, anémique et par abincitation, est capitale au point de vue de la thérapeutique, car ce sont des traitements inverses qu'il faut leur appliquer.

La dernière espèce est justiciable de la chaleur et de l'opium ; à la première seule convient le sulfate de quinine associé à quelques auxiliciircs ■

Ceci m'amène à déclarer que dans les affections palustres, pas plus qu'ailleurs, la Quinine n'agit en vertu d'un pouvoir occulte, inexplicable par la physiologie, irréductible aux lois de l'organisme normal. Elle n est pas l'antidote du poison palustre, le spécifique de la périodicité, mais simplement le modérateur de l'action spinale ou le régulateur de 1 innerva-

QUININE HYDRATÉE, QUININE. 91o

tion vaso-motrice. Si elle réussit mieux que l'un quelconque deses nombreux succédanés contre les fièvres de marais h forme intermittente ou rémittente, c'est qu'elle possède, à un plus haut degré que toute autre, la puissance d'isoler pour ainsi dire le centre médullaire, et d'en économiser les forces : de tonifier et de galvaniser, si je puis ainsi parler, le grand sympathique ; en définitive, de s'opposer à l'évolution des symptômes phlogistiques qui se déroulent dans le cours d'un accès fébrile.

Cette vertu de la Quinine n'est sans doute pas la seule, mais c'est du moins celle qui lui assure une véritable supériorité sur les autres agents de la médication tonique. Les autres effets, tels que l'engourdissement de la sensibilité etdes sens spéciaux, le vertige, la titubation, la pâleur des téguments et le ralentissement du pouls, la réfrigération, l'atténuation du sang, etc. ou bien n'ont qu'une importance secondaire, ou bien dérivent de cette action primitive et fondamentale.

Ces notions préliminaires une fois établies, il est aisé de déterminer dans quels cas morbides l'emploi de la Quinine se trouve naturellement indiqué Je viens de citer la fièvre palustre et les affections larvées reconnaissant la même origine ; loignons-y les fièvres éphémères saisonnières ou de causes ocales, exemptes de complications phlegmasiques. Sans être enrayées par l alcaloïde du quinquina, les fièvres symptomatiques elles-mêmes en reçoivent une modification avantageuse au début des phlegmasies aiguës des fîèvreseruptives,danslecours de la dothiénentérie et des fièvres continues de la phtisie pulmonaire et des phlegmasies chroniques. Les accès ou les paroxysmes, s Ils ne s'effacent pas entièrement, se mettent presque de niveau avec e fond permanent du mouvement fébrile. Mais pour de si minces résultats Il serait puéril de recourir à ce moyen héroïque, dont il ne faut user que pour réprimer des raptus congestife du côté des viscères : encéphale, poumon, ou bien des exacerbations violentes, menaçant d'épuiser les forces et compromettant l'existence des sujets. Par exemple, le s'ulfate d quinTn illuoire comme agent curatif delà fièvre puerpérale (Danyau DelnecrDe paul), est appelé à rendre des services contre les accès int i-m tent' nu

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g confiance de ce professeur, ainsi que celle de Homsberg et

g, g QUINTNE HYDRATÉE, QUININE.

flft nnelaues autres praticiens (RipoU, Alp. Guérin), dans l'action antiseptinue et antizymotique de la Quinine. Avec eux je la crois utile, souvent même indispensable pour réprimer ou prévenir entre autres symptômes rapheux rhvpertliermie, dans la fièvre typhoïde, le typhus et autres maladies infectieuses, et je ne manque pas d'y recourir à l'occasion, mais uniquement pour combattre, dis-je, les symptômes dominants auxquels répond l'action physiologique de l'alcaloïde. J'ai donc le regret de me séparer sur ce point de mon savant ami Alphonse Guérin, qui pense que le sel de Quinine n'intervient aucunement dans l'infection purulente par son action pharmacodynamique connue, et qu'il agit d'autant mieux qu il ne donne Lu à aucune manifestation caractéristique. Il est d'ailleurs impuissant con-

tre la septicémie. . , ,

Les bons résultats observés par le docteur Perroud dans 1 érysipèle, et nue j'ai constatés de mon côté, s'expliquent surfisamment par 1 action vasomotrice de l'alcaloïde et ses conséquences ; cependant notre savan confrère lyonnais suppose qu'il agit en s'opposant à la diffns.on des leucocytes ce que conLeraU dans une certaine mesure la pratique beureuse de Turb n! lequel se loue beaucoup des injections hypodermiques d un sel solubTe de Quinine aux limites de l'éruption pour en empêcber la propagati n Peu importe la théorie, le fait reste. On doit raisonner de même à ■é.ard de la variole grave, contre laquelle le sulfate de qumine peut être , i! .t nne le docteur Liégey (de RamberviUiers) a combattue par le grand lip io que en t^o^sfdé'rant comme une sorte de fièvre pernicieuse. SenSr et Scbiillcr vantent également très fort l'usage du précieux .JTlni »dministré à hautes doses dès le stade prodromique de la netUe vZle pou diminuer l'intensité et la gravité de l'affection, ce qui Lt b en mis' ble. C'est au même titi* que j'ai essayé, ''^-^/^ ::'ccè: d'ailleurs, l'administration du ^'^l^^^.'^J^Z^^^^^^^^

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aux désordres résultant de la phlogose secondaire. On est d " Zit\ attendre un peu d'aide du sel quinique qu'il a réussi dans d u lïes circonstances . faire cesser des Simot mais

celles d'origine palustre, comme <=l'^f ^'^..^itie 'Ferrand, Bordier). encore celles qui reconnaissent une ^^^'^.^^ „ è,„e dans

t:- ^fT^f Pntflin et Guvot l'ont administré très neureuseuieuv, En effet, Poiain ei uujv^ pnrore conseillé dans le

la diarrhée catarrhale; d'au res médecins ' °" ^^^^a^ages con-

choléra intanlile (lioing), et j'ai noté pour mon compte ses

'Ta^lr^drurde bouTrésuUats dans deux diathèses voisines, mais non^d'enriq:es"! quTquelques auteurs veulent confondre sous le nom d»-

QUININE HYDRATÉE, QUININE. 917

thriiis. Elle modère les accès de la goutte inflammatoire et manifeste parfois des propriétés antiphlogistiques remarquables dans le traitement du rhumatisme articulaire aigu (Briquet, Andral, Legroux, Trousseau et Pidoux, etc.). Seulement elle ne réussit pas également dans toutes les périodes de l'affection.

Absolument impuissante contre les monoarthrites apyrétiques, insuffisante contre des arthrites intenses arrivées à une phase avancée de leur évolution, elle ne se montre véritablement efficace que dans la fièvre rhumatismale encore exempte de localisations, ou du moins lorsque les jointures sont le siège d'une simple fluxion inflammatoire. En un mot, fièvre véhémente, et légère phlogose articulaire, telles sont les deux conditions dont la réunion est éminemment favorable à l'emploi du sulfate de quinine, soit dans la goutte, soit dans le rhumatisme.

Outre les névralgies congestives auxquelles s'applique spécialement (Gubler) le sulfate de quinine (la plupart des névralgies dentaires et beaucoup de névralgies- brachiales, fémoro-poplitées etc., sont dans ce cas), les névroses qui reconnaissent la môme origine sont soulagées ou guéries par le même agent. La migraine obéit encore mieux à la quinine qu'à la pauUinia. Il en est de même de certaines espèces d'asthme, de dyspnée, de toux convulsive, de palpitations liées à l'asthénie vaso-motrice.

Les afl"ections des centres nerveux qui procèdent d'un travail hypérémique ou phlegmasique se comportent également bien sous l'influence de l'alcaloïde du quinquina. Non seulement le sulfate de quinine doit être exonéré des accidents cérébraux mis injustement à son compte et considérés à tort comme étant de nature congestive ou inflammatoire ; mais il peut, d'après mes observations, combattre efficacement les phénomènes de cette sorte quand ils se développent dans le cours d'une maladie générale ou d'une affection circonscrite des centres nerveux.

Loin d'être coupable des méningites qui surviennent chez les rhumatisants, le sulfate de quinine, au contraire, peut en retarder l'apparition ou en diminuer la gravité.

C'est pour avoir attribué à la seule hypérémie cérébrale des symptômes qui lui sont communs avec l'anémie, que les auteurs ont été conduits à formuler l'exclusion de la Quinine dans les cas de délire et de phénomènes d'excitation nerveuse de cause rhumatismale. Pour ma part, je considère le médicament comme rationnellement indiqué dans ces circonstances, et je 1 ai employé plus d une fois avec avantage dans des cas analogues, c'està-dire chez des sujets atteints de délire congestif, de méningite cérébrale de méningo-encéphalite diffuse, de myélite et de méningo-myélite sans acception des natures étiologiques variées de ces procès morbides Le tétanos ne fait pas exception à la règle, puisque dans l'Amérique méridionale, notamment à Caracas (Venezuela), où cette redoutable affection ntt pas rare on la traite g néralement avec succès par le quinquina docteu en Eur n!' Des faits confirmatifs ont été observés

en Europe, en dernier heu par le docteur Haynes-Walton, qui a guéri un

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cas à la vérité subaigu. D'autres faits négatifs sont cependant venus démontrer qu'il n'a pas une efficacité bien certaine contre cette redoutable névrose, justiciable, et malheureusement même par exception, de médications plus énergiques.

],e sulfate de quinine n'est pas plus dangereux dans les localisations inflammatoires du rhumatisme sur les viscères thoraciques, et particulièrement sur le cœur. S'il ne prévient pas les endo-péricardites et s'il n'en arrête pas toujours, tant s'en faut, le développement, il ne se comporte cependant pas vis-à-vis de ces complications autrement qu'avec les arthrites rhumatismales elles-mêmes.

J'ajouterai qu'on ne saurait aujourd'hui contester la valeur de la Quinine comme adjuvant dans le traitement des hémorrhagies, que celles-ci reconnaissent une influence palustre comme origine ou bien qu'elles relèvent de tout autre cause. Elle a été prescrite avec raison contre l'épistaxis, l'hématémèse, l'hémorrhagie intestinale (Duboué), les hémorrhagies traumatiques intermittentes (Bouisson), les hémoptysies- et métrorrhagies à type intermittent (Baréty) et dans les pertes de sang qui suivent l'accouchement.

Enfin une foule d'autres aQ"ections ont subi l'heureuse influence du traitement quinique. Du côté de l'appareil respiratoire, je citerai les bronchites catarrhales et (Binz) le catarrhe des foins, la pneumonie lobulaire des enfants (Raymund), les fébri-névralgies de l'isthme du gosier (Marrotte) et la coqueluche (Henke, Raymund, W. Keating). J'insiste sur cette dernière application que je considère comme très sûre, d'après mes propres observations (B. Labbée), sans entrer dans l'exposé du mode d'action, complexe sans doute et mal connu. En outre, la Quinine reste toujours l'agent par excellence dans le traitement des pyrexies, toutes les fois qu on constate de l'hyperthermie ou de l'usure excessive des tissus. Et elle est encore le remède le moins incertain dans-le vertige de Memère (Â. Feré. Ach.Demars).Eu obstétrique, outreses propriétésstimulantesdela fibre utérine qui en font un analogue de l'ergot et la recommandent dans les applications de ce dernier médicament, on peut encore la prescrire comme anti-abortif, chez les femmes sous l'influence marématique; pour lavoriser l'involution utérine, prévenir ou combattre les accidents puerpéraux (H.-F. Campbell). C'est cependant un ecbolique infidèle auquel on ne songera pas pour provoquer l'avortement, malgré les cas favorables de John

Paterson, etc. , , aia ^.^.^

Quelques maladies infectieuses par excellence ou virulentes ont «^le paifois combattues parla Quinine. C'est ainsi que Brakenridge a conseillé ses préparations dans l'angine diphtéritique ou syphilitique, i\ l'intérieur et en gargarisme; et Brani dans les afl-ections charbonneuses.

Jusqu ici la Quinine n'avait guère trouvé son emploi à Extérieur, es qualités astringentes et antiseptiques du Quinquina passant pour appartenir plutôt au tannin et au rouge cincbonique; mais les anciennes observations et les récentes expériences sur l'action antizymotique de 1 alcaloïde

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doivent modifier notablement sui- ce point la pratique médicale. Il est maintenant rationnel de compter un peu sur les effets topiques de la Quinine pour anéantir ou frapper d'inertie les germes infectieux dans les premières voies, et nous consentons ù. ajouter cette manière d'agir à celles que nous avons admises antérieurement pour expliquer les bons résultats du sulfate de quinine dans la fièvre typhoïde, le choléra et autres maladies infectieuses. On pourra aussi trouver bon d'injecter une solution quinique dans les cavités remplies de pus fétide, d'ichor, de sanie et pouvant devenir des foyers de septicémie. Celte pratique aurait môme un double avantage, en ce que la portion du médicament absorbée porterait dans toute l'économie son action tonique et fébrifuge. Elle a été adoptée par Nunn dans l'irritation chronique de la vessie.

On a fait depuis quelques années des applications topiques de Quinine salifiée (ordinairement par l'acide chlorhydrique) dans plusieurs espèces d'ophtalmies. G. Flarer cite quinze cas de guérison de kératite parenchymateuse principalement; Nagel dit avoir conjuré par ce moyen la fonte purulente de la cornée; Gotti (de Bologne) reconnaît également au chlorhydrate de quinine une très grande efficacité dans les cas de kératite parenchymateuse diffuse et d'opacité cornéale ou dans les conjonctivites pustuleuses et les ulcérations scrofuleuses de la cornée. Enfin, Prout (de Brooklyn) et Reymond prescrivent les insufflations de sulfate de quinine contre les granulations conjonctivales et le pannus ; et Tweedy la solution acidulée contre la conjonctivite diphtéritique.

Modes d administration et doses. — La Quinine se donne rarement à l'état hbre; presque toujours elle est prescrite en combinaison avec l'acide sulfurique et différents acides organiques. Cependant Trousseau a préconisé avec raison l'emploi de la Quinine brute chez les jeunes enfants, parce qu'elle a l'avantage d'être à peu près insipide, et que sa consistance résinoïde permet de la réduire en petits grains qui se dissimulent aisément parmi ceux de la semoule ou même dans les potages quelconques qui composent en majeure partie la nourriture des sujets en bas âge.

Trousseau prescrit 20 à 30 centigrammes de Quinine lirute aux enfants de deux ans et au-dessous.

Parmi les sels de Quinine actuellement à l'étude, j'ai à signaler les suivants : le bichlorhydrale de quinine carbamidée, combinaison de chlorhydrate de qumme et d'urée, préparée par Drygin et recommandée par Jaffé; le pkénale neutre de quinine, C''0I124Az-^O*,G'21I6O2, d'après Jobst renfermant 77,51 p. ■100d'alc.loïde,sel mal cristallisé, peu soluble dans l'eau et l'éther, soluble dans l'alcool et les acides; le sulfooinate de quinine, acide ou basique, bien préparé par Schlagdenhauflen, Limousin, Caries, etc.. ayant pour formule : C^0H2^Az2O»,Gn-I^2so^ d'après Jaillard remarquable par sa solubilité dans l'eau : aux tiers, soit 1 gramme pour 2 grammes d'eau à -f- lo», ce qui le rend propre aux injections byp<. dermiques, et dans alcool, bien cristallisé en houppes soyeuses (JaiUari); 1 uKlure de qmmne (Vansant), résultant du mélange de sulfate de quinine.