PARTIE EXPÉRIMENTALE

Pour essayer de vérifier les allégations de Mac Donagh, et pour comparer les propriétés d’une ortho-amino-phényldisulfine authentique avec celles du produit que les British Drug Houses mettent en vente en France, nous avons, au laboratoire de chimie organique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Lyon, sous la direction de M. le Professeur Morel, préparé un échantillon de ce composé aromatique sulfuré.

1° Choix d’une technique de préparation

Les recherches bibliographiques que nous avons effectuées dans le Handbuch der organischen Clhiemie de Beilstein (3° édition et supplément) sont venues confirmer les renseignements que donne Mac Donagh dans son article de « The Lancet » sur l’existence d’études de l’ortho-amino-phényldisulfine effectuées par À. W. Hofmann, 1880, et par K. A. Hofmann, 1891. Voici les méthodes de préparation de ce pro-

Hhpo re

duit que les deux auteurs ont suivies. Elles se rédui-

sent à deux types principaux.

Préparation de l'ortho-amino-phénylmercaptan d’après A. W. Hormanx, Ber. t. I 1° partie, année 1880, page 1230

« La combinaison oxalique de l’acétanilide étant obtenue ; la préparation de l’amino-phénylmercaptan ne présente pas de difficultés, mais, la transformation de l’acétanilide en combinaison oxalique n’est pas une opération simple et ne donne que de faibles rendements (30 % dans les meilleurs cas). t

« Bien que le dérivé oxalique soit difficile à préparer, il reste, à cause du bon marché du point de départ de sa fabrication : l’acétanilide, le produit le plus désigné pour obtenir de grandes quantités d'amino-phénylmercaptan.

Préparation du dérivé oxalique

de l'amino-phénylmercaptan

@ Hofmann a observé'que l’acétanilide réagit sur le soufre à haute température et que parmi les produits formés, il se fait un corps cristallisé.

« 000 gr. acétanilide obtenus en faisant digérer longtemps 100 parties aniline et 65 parties acide acélique cristallisé, et distillant pour enlever 20 parties d’eau, sont mêlés à 300 er. de fleur de

LR

no —

soufre et chauffés à l’ébullition environ 30 heures, pendant lesquelles il se fait un dégagement tuimultueux d'hydrogène sulfuré et d'acide carbonique el pendant lesquelles il distille de l'acide acélique, de l’acétanilide, de laniline et un peu d'une base éthényle.

« Après 30 heures, le dégagement d'hydrogène sulfuré se ralentit et il se montre des cristaux. La fin de la réaction se signale par une neige de paillettes brillantes qui s'étend dans la cornue.

« Le résidu cristallin faiblement brun qui est dans la cornue et dont le volume a été diminué, comparativement à celui des produits dont on est parti, pèse 500 grammes. Il renferme encore un peu d’acétanilide, d’aniline et d’une base éthénylique qui peuvent. être enlevés par l'alcool bouillant.

« La poudre gris jaune ainsi obtenue, pesant 470 grammes est, pour purification, chauffée dans un courant d’air à très haute température, qui le sublime. 11 se dépose dans l’allonge une cristallisalion de longues aiguilles, pesant 175 grammes, qui après, reprises par l’alcoo!, sont complètement pures. Le rendement en produit pur ne dépasse. pas 23 à 25 % de l’acétanilide employé.

« Pendant la sublimation, une quantité impor-

tante de matière est décomposée ; il se fait des

vapeurs non condensables et il'reste dans le ballon un charbon poreux. Il serait donc indiqué de ne pas recourir à la sublimation, mais, les recherches

faites pour purifier le produit par emploi des dissolvants ont jusqu'ici échoué.

« Dans les préparations suivantes on a obtenu un rendement de 30 0/0 de l’acétanilide employé. Le produit est en aiguilles cristallines, brillantes, fondant environ à 300° sans décomposition ; à peu près insoluble dans les dissolvants, un peu soluble dans le toluène bouillant d’où il dépose un précipité cristallin. Ce corps serait un produit de condensation de l'acide oxalique et de l’amino-phényl mercaptan.

« Si lon chauffe ce produit avec de la potasse caustique au bain d'huile à 200°, il se décompose en fait quantitativement en acide oxalique et amino-phénylmercaptan.

Transformation du dérivé oxalique en amino-phénylmercaptan.

« La fusion avec la potase (une partie de substance et trois de potasse) au bain d'huile à 200° est complète en 15 ou 20 minutes et donne des résultats presque théoriques (90 au lieu de 93 parties de dérivé oxalique).

« Pour la préparation du mercaptan, on prend le liquide de fusion alcalin, le neutralise par l'acide chlorhydrique, il se sépare bientôt du mercaptan sous forme d’un liquide brun, qui se rassemble à la surface ; on le sépare et distille sans décomposition sensible. On obtient un liquide incolore, bouillant à 234°, qui se prend à froid en aiguilles

incolores fondant à 26°. L’amino-phénylmercaptan doit être protégé contre l’action de l'air. Il est moins oxydable quand il est pur.

« Avec une dissolution de chlorure de chaux, il ne donne pas de réaction colorée.

Transformation de l’amino-phénylmercaptan en disulfine.

À. W. Hormann, page 2359, tome 12, Berichte, 2° partie, année 1879.

« Lorsqu'on laisse lamino-phénylmercaptan à l'air, il se sépare des cristaux difficilement solubles d’un chlorhydrate d’une disulfine, si l’on a dissout le produit dans un grand excès d’acide chlorhydrique.

« Les produits d’oxydation énergique ne valent rien pour amener l'oxydation complète.

« La dissolution de l’amino-phénylmercaptan dans l'acide chlorhydrique est additionnée de perchlorure de fer et donne, après quelques minutes, une belle cristallisation de chlorhydrate de disulfine qui se sépare en aiguilles réunies concentriquement.

« Le sel est si difficilement soluble dans l’eau acidulée par l'acide chlorhydrique, que l’on peut

séparer les cristaux des impuretés par lavage

rapide à l’eau froide.

« On dissout le sel dans l’eau chaude, on ajoute de l’'ammoniaque qui précipite la disulfine sous forme

Se d'écailles bien formées, insolubles dans l’eau, que l'on fait cristalliser dans l'alcool bouillant, avec facilité. Les cristaux fondent à 93°. Ils sont formés d'une combinaison bien définie, très stable, beaucoup plus caractéristique que le mercaplan qui reste longtemps en surfusion et qui est difficile à purifier. Sous l'influence des agents de réduction, par exemple, l'hydrogène sulfuré, la disulfine se transforme rapidement en mercaptan.

Préparation de l’ortho-amino-phényldisulfine CPHPN? où HNCSHE—S—S—CSHENI par action directe de l’aniline sur le soufre Autre méthode de S..K. A. Hormanx fils, 1894 Ber, tom. 27 (III), page 2808

« 100 grammes d’aniline sont chauffés avec 3) grammes de soufre pendant 12 heures de 170 à 180°. Après entraînement à la vapeur d’eau, on fait digérer à chaud avec 400 ce. acide chlorhydrique à 8 p. % et filtre après refroidissement. Les chlorhydrates dissous sont séchés à 100° puis traités par 400 cc. eau bouillante qui extrait la thioaniline formée en petite quantité.

HEN—CSHE SCSI NE (point de fusion 105°)

« Le résidu donne au sein de l'alcool additionné de 5 % acide chlorhydrique pur, le chlorhydrate en aiguilles faiblement jaunâtres, ou, par refroidissement rapide, en croûles cristallines granuleuses, jaune clair,

« On peut aussi, après entraïnement à la vapeur d'eau, dissoudre directement dans l'alcool, ajouter au filtrat £ volume d'acide chlorhydrique concentré et concentrer jusqu'à cristallisation, mais on doit faire cristalliser plusieurs fois le chlorhydrate. 100 grammes d'aniline donnent 45 à 50 grammes de chlorhydrate cristallisé, séché à 70°. Le sel ainsi obtenu perd par dessiccation dans le vide sur l'acide sulfurique, un peu d'acide chlorhydrique. Il fut cependant analysé, sa formule est CÉHCNTSICIE

« La base séparée du chlorhydrate, après plusieurs cristallisations, cristallise dans l'alcool à 50 %, en plaques fortement rayées, jaune clair, superbement irisées, à 6 pans ; ou, par lente précipilation, en longues aiguilles. Point de fusion 93°.

Analyse. — (Dosage de N, méthode de Kruger, t. 27, p. 609), À dans le benzène donnent comme

formule CHENE?

« Réactions. — La solution dans l'alcool donne avec addition d'acide chlorhydrique et un peu d'oxyde pur de plomb, une coloration rouge intense.

« Le produit se diazote ; on remplace NF par H, méthode de Galtermann et on obtient le phénylmercaptan CSHSSH. Par passage de H?S dans la solution chlorhydrique chaude de chlorhydrate, le soufre se sépare en masses et il se fait de l’aminothio-phénol, qui donne en solution alcoolique avec

ENT le chlorhydrate de nitroso-diméthylaniline une belle coloration violet bleu, et qui se sulfure. « Il s’est donc fait par chauffage de l’aniline avec

le soufre, avant la thio-aniline, sûrement de l’or-.

tho-diamino-phényldisulfine d’après l'équation : 2CSHSNH? + 3S = HÈN—CSH4—S—S— CHINE? + FPS « Si on chauffe celui-ci en solution dans l’aniline pendant 1 heure + à 170 ou 180°, avec addition ménagée d’un peu plus d’une molécule d'oxyde de plomb il se fait de la thio-aniline (point de fusion 105°).

Nouveau procédé de fabrication

de la thio-diphénylamine

K. À. Hormanx, Berichte, t. 27, 3° partie

« On chauffe 5 à 6 heures au réfrigérant à reflux 150 grammes d’aniline, 100 grammes chlorhydrate d’aniline, 45 grammes de soufre, jusqu'à ce que le mélange ait une teinte jaune vert.

« L’aniline non employée sera enlevée par addition de lessive de soude (il s’en va beaucoup d’ammoniaque, le résidu est traité à chaud par l'acide chlorhydrique à 3 ou 4 %. Le produit obtenu renferme encore d'assez fortes quantités de thioaniline,

2° Méthode personnelle de préparation

Nous avons mis en œuvre la méthode de préparalion de HN—C$H#—S—S— CHENE par action directe du soufre sur l’aniline, dont le principe a été indiqué par K. A. Hofmann.

Notre technique a différé de celle de cet auteur, en ce que nous sommes partis pour préparer la base libre, du chlorhydrate lui-même, purifié par eristallisation fractionnée que nous avons ensuite décomposé par l’ammoniaque, et dont nous avons purifié la base libre par cristallisation dans l'alcool. È

À. — Préparation du produit réactionnel brut. — Nous avons chauffé pendant 12 heures consécutives à 170-180° 400 grammes d’aniline et 145 grammes de soufre en fleur placés dans un ballon à fond rond de 1 litre, plongé dans un bain d'huile lourde maintenu lui-même de 175 à 185°. Un thermomètre plongeait dans le bain d'huile et un autre dans le liquide contenu dans le ballon réactionnel, lequel élait muni d’un bouchon de liège à deux trous, par l’un desquels passait le thermomètre el par l'autre un tube à dégagement montant dans une chapelle à fort tirage.

Dès que la température intérieure a atteint 172°

un dégagement gazeux s’est produit ; on a ralenti le

chauffage du bain d'huile pour que ce dégagement formé d'HS se maintienne tranquille et régulier ;

rs

ais, au bout de quelques heures, il a fallu chauffer davantage le bain d'huile et élever sa température à 180° puis à 1S5° pour que la température intérieure s’élevant à 175 puis à 180° le dégagement gazeux se mainlienne jusqu'à la fin et que se réalise l'équation

2CSH5—NH? + 3S = HNCSHE-—S—S—CSHÉNE? + HS

Après 12 heures on a arrêté la chauffe et on a laissé refroidir le liquide jusqu'au voisinage de 100°, en surveillant pour éviter que la masse se solidifie, et en la chauffant dans le ballon réactionnel, dans un bain marie bouillant, on y a fait passer un courant de vapeur d'eau pour éliminer l'excès d’aniline.

On a poursuivi cet entraînement jusqu'à ce qu'il soit absolument complet, c'est-à-dire jusqu'à ce que l'eau de condensation de ce courant de vapeur d’eau ne donne plus aucune coloration avec l’hypochlorite.

B. — Transformation de la base en chlorhydrate et purification de celui-ci. — La masse résultant de ce traitement est brune et pâteuse. On l'épuise alors à trois reprises avec 400 cc. d’eau bouillante addilionnée de 100 cc. d'acide chlorhydrique concentré et on filtre avec un entonnoir à filtration chaude, les liqueurs encore bouillantes. On laisse refroidir et on oblient une cristallisation abondante.

On sépare les cristaux après refroidissement et on leur réunit ceux qu'on oblient après concentration des eaux mères.

Ces cristaux ne sont pas purs, ils comprennent des

mélanges de divers chlorhydrates des amino-phényldisulfines isomères et des thio-anilines HÈN—C°H—

S--CSH#—NH? isomères, qui ont pu se former.

Pour les purifier, on les reprend humides par S00 cme. d’eau bouillante additionnée de 100 cc. d'acide chlorhydrique et d’une pincée d’un noir de sang très actif. On filtre la solution à l’ébullition, sur un entonnoir à filtration chaude. Par refroidissement on obtient des cristaux que l’on recueille. On les redissout dans 400 cc. d’eau bouillante additionnés de 50 cc. d'acide chlorhydrique et d’une pincée de noir de sang et l’on filtre encore la solution avec un entonnoir à filtration chaude.

Celte fois, les cristaux obtenus par refroidissement de cette dernière solution, sont parfaitement nets, brillants et d’un jaune pâle.

Ils paraissent homogènes à l'examen microscopique. Ce chlorhydrate pèse 95 grammes après dessiccation à l'air libre.

C. — Transformation en base libre et cristallisalion de celle-ci. — Le chlorhydrate est alors dissous dans un litre d’eau bouillante et additionné peu à peu d’ammioniaque concentré jusqu'à ce que Ja réaction du liquide devienne nettement alcaline ; ce qui amène la précipitation d’un liquide huileux brun, qui se prend par refroidissement en une masse d'abord pâteuse qui durcit en quelques heures.

Celle-ci est alors agitée au sein d’un litre d’eau bouillante où elle redevient liquide et se laisse aisé-

EE ment laver pour se débarrasser de toute trace de chlorhydrate. |

Par refroidissement, elle se prend alors en longues lamelles cristallines, irisées, jaune pâle. Celles-ci sont recueillies, puis redissoutes dans 500 cmc. d’alcool à 75 centièmes chauffé à l’ébullition, et par refroidissement, elles recristallisent en magnifiques - paillettes irisées, brillantes, nacrées, d'un jaune pâle, que l’on sépare et essore, puis que l’on sèche dans une cloche à vide, au-dessus d'acide sulfurique

concentré.

D. — Caractérisation de la base libre.

HÈN—CSHÉ—S—$S—CSH'NH?

Le poids de cristaux ainsi obtenu est de 47 gramimes.-Le point de fusion que nous avons déterminé avec un thermomètre de précision étalonné, par le procédé dit « du tube effilé » a été de 92°5.

Le dosage du soufre effectué par le procédé Carius, en chauffant la matière dans un tube scellé avec 1 cmc. 5 d'acide nitrique concentré et pur, à 180° pendant 4 heures et à 280° pendant 6 heures, nous a donné les résultats suivants |

Matière = 0 gr. 159 SO'Ba = 0 gr. 296

S = Opr. 04055

Soit en centièmes :

je

St

‘Co ot

— trouvé S Calculé pour CFHEN?S? =

0) Qt

SE

Le dosage de l'azote effectué par la méthode de Dumas nous a donné : .

Matière = 0 gr. 2734 NN T eme?

p—H = 734 millim.

t = 16° d = 1.1381 Poids de N = 0 gr. 03093

Soit en centièmes :

trouvé N = 11.3 Calculé pour. C'HEN?S = 11.29

3 Essai physiologique sur les animaux et contrôle de l'absence de toxicité

Nous avons injecté en dissolution dans l'huile, suivant les indications de Mac Donagh, de l’ortho-

- amino-phényldisulfine, préparée par nous-même

comme il a été dit, et aussi le produit qualifié intramine par les British Drug Houses et nous avons obtenu les résultats suivants :

A. — Emploi de l’ortho-amino-phényldisulfine préparé par nous. — Le produit ci-dessus décrit et identifié (p. f. = 92°5) à été employé de la façon suivante :

1 gramme mis en dissolution dans 10 eme.

d'huile stérilisée tiédie à 36° ont été injectés avec une seringue en verre, réchauffée pour éviter que