DE L'INFLUENCE DE L’'ARSENIC SUR LA NUTRITION

Le 11 février 1902, dans une communication à l'Académie de médecine «.sur un traitement spécifique très puissant des fièvres paludéennes », M. le professeur Armand Gautier appelait l'attention du monde médical sur le méthylarsinate disodique, As CIBOSNa?, corps déjà connu, de composition et de constitution analogues au diméthylarsinate sodique ou cacodylate, et 1l proposait de faire adopter pour ce médicament encore appelé nouveau cacodylate, sel arsenical B, la dénomination d’«arrhénal »,

Le 25 février, dans une communication à la même Société sur le méthylarsinate de soude ou arrhénal, M. Armand Gautier précisait les indications thérapeutiques de ce médicament et, par de nombreuses observations, il

C0 montrait les heureux résultats que lui-même et de nombreux médecins avaient obtenus dans diverses maladies et particulièrement dans la tuberculose, le paludisme, la chorée et les maladies de la peau.

Depuis les intéressantes communications du professeur Gautier, l’arrhénal a été universellement essayé et, dans la tuberculose en particulier, il a été substitué souvent aux arsenicaux minéraux et aux cacodylates.

Quelle est l'action de la médication arrhénique sur la nutrition des tuberculeux ?

Tel est le sujet que nous nous sommes proposé d’étudier. [1 faut nous demander si cette action est la même dans la médication arrhénique que dans tout traitement arsenical, que le sel employé soit organique ou minéral.

M. Gautier avait abordé cette question dès l’année 1899, après la communication du professeur Renaut, de Lyon, à l’Académie de médecine, le 30 mai 1899.

M. Gautier prétendait que le cacodylate ne saurait être rangé parmi les autres préparations habituelles arsenicales, que la médication cacodylique n’était pas un simple incident de la médication arsenicale : il s'élevait avec énergie contre les assertions de M. Renaut, à qui « les effets thérapeutiques des cacodylates avaient paru se confondre sensiblement avec ceux fournis par les injections rectales de liqueur de Fowler diluée ».

L'arsenic existerait dans le cacodylate sous une forme essentiellement latente, organique, qui lui enlèverait si bien toutes les propriétés physiques, cliniques et biologiques des préparations arsenicales ordinaires, que les réactions caractéristiques de l’arsenic n'apparaissent que si l'on détruit complètement ce composé. Toutes les pro-

hé = priélés vénéneuses, caustiques et nécrosantes des préparations habituelles d'arsenic disparaïîtraient d'autre part sous cette nouvelle forme organique.

Et, plus tard, à propos de l'arrhénal, M. Gautier insislait encore sur les propriétés spéciales des arsenicaux organiques qui multiplient les effets utiles de l'arsenic minéral, sans en avoir les propriétés nocives. Pour lui, en eflet, l’arsenic minéral introduit dans l'économie devant passer tout entier dans les globules blancs mononucléaires et particulièrement dans les grands mononucléaires à noyaux irréguliers, est nécessairement transformé dans ces cellules spéciales et mis sous forme organique, probablement albuminoïde, avant d'être utilisé. Mais cette transformation ne peut se faire sans grand dommage pour les globules blancs qui absorbent le poison, obligés qu'ils sont à ce travail préalable qui change l’arsenic minéral et toxique en arsenic organique inolffensif.

Les composés où l'arsenic est latent, au contraire,

apportent aux globules blancs de l'arsenic organique tout prêt à être assimilé et privé d'avance de propriétés offensives.

Telles étaient les raisons pour lesquelles M. Gautier voulait substituer aux préparations d'arsenic minéral s0lubles et insolubles les sels organiques.

Il préconise d'abord les cacodylates, mais 1l reconnaît les inconvénients de ces préparations administrées par voie buccale . En effet, les cacodylates sont transformés dans le tube digestif en produits de réduction à odeur alliacée, très toxiques, qui fatiguent les malades, provoquent de la dyspepsie et, passant dans le sang, conges-

Ar lionnent le rein jusqu'à produire souvent de l'albuminurle.

Pour remédier à ces inconvénients, M. Renaut, de Lyon, avait proposé les injections intra-rectales et M. Gautier les piqûres hypodermiques.

Mais le traitement cacodylique s'adressant le plus généralement à des maladies chroniques, les patients se fatiguaient vite du mode d'administration par piqûre ou par injection rectale, et M. Gautier trouva la solution du problème en substituant aux cacodvlates Farrhénal, sel qui, produisant tous les effets utiles des cacodylates, avait l'immense avantage, grâce à sa faible toxicité, d'être absorbé par voie buccale, sans provoquer ni dyYspepsie n1 albuminurie.

Telle est l'histoire rapidement résumée des arsenicaux organiques.

Nous ne contesterons pas qu'il y ait là un immense progrès réalisé dans la médication arsenicale. Il est prouvé par des observations aussi nombreuses que précises que l’arrhénal, en particulier, tout en conservant tous les effets utiles de l’arsenic minéral, à en moins sa toxicité.

Mais de là à admettre que l'effet général sur la nutrilion soit différent pour l'arsenie minéral et l'arsenic organique (arrhénal et cacodylate), il v a loin. Avec M. Renaut el M. le professeur Soulier, nous estimons que ces composés organiques n'agissent pas autrement que l'arsenic sur la nutrition, et, dans une maladie comme la tuberculose, leur action ne peut différer essentiellement de celle de l’arsenic.

Nous pensons que les hypothèses émises et les expé-

riences failes par les thérapeutes et les physiologistes à propos de l'action de l'arsenic sur la nutrition pourront aussi S'appliquer à l'arrhénal.

L'usage thérapeutique de l'arsenie est bien ancien. Employé par Dioscoride, Celse, Galien, il le fut par les Arabistes et plus tard par Paracelse, Fallope, Van Helmont.

Au xvi siècle, il eut des partisans et des adversaires. Dans les deux camps on rencontrait des noms également célèbres.

Mais, au point de vue de l’action que peut avoir l'arsenic sur la nutrilion, rien de net et de précis n'avait été encore exposé.

Nous ferons seulement remarquer que larsenie était généralement emplové dans les maladies caractérisées par le terme générique de consomptives, dans les maladies de l'appareil respiratoire et dans les cachexies diverses,. ve

Au xvi siècle, on en précisa l'emploi dans les maladies herpétiques et les fièvres intermittentes, mais, plus tard, Fodéré, Cazenave, et surtout Boudin donnaient à à la thérapeutique arsenicale une extension toute nouvelle.

Depuis lors, il n'est pas de médicament qui ait Imspiré plus de travaux, provoqué plus d'expériences, el cependant son action physiologique et thérapeutique n'est pas encore précisée et, au milieu d'uconflit d'opimions, de ce concours d'observations et d'expériences, il est difficile d'émettre un avis qui soit universellement accepté sur le mode d'action de cet agent thérapeutique.

Rappelons brièvement les opinions émises par les phy-

ere siologistes et les thérapeutes sur l'action de l'arsenic, employé à dose thérapeutique, sur la nutrition.

Considéré par les uns comme hyposthénisant, il a été employé par d'autres comme médicament sthénique. Pourvu un jour de propriétés pyrétogènes, on lui a, peu après, reconnu une action anlifébrile. Enfin, classé par certains parmi les altérants, il a été dénommé, par d'autres, reconstituant.

En somme, les observateurs ne sont guère d'accord que sur un point: c'est que l’arsenic, pris à dose non toxique, « procure un sentiment de bien-être, une augmentation des forces musculaires, de la facilité de la respiration, un embonpoint notable et enfin une amélioration marquée dans le facies, caractérisée par le coloris des joues et le brillant des yeux » .

De ces phénomènes généraux et extérieurs, plusieurs ont conclu, sans plus ample discussion, que l’arsenic était un médicament favorable à la nutrition, excitant les foncüions d'assimilation.

Mais, en Allemagne surtout, les physiologistes, essayant de justifier, par des expériences de laboratoire, l'utilité thérapeutique de l'arsenic, aboutirent parfois à des résultats qui durent paraître à quelques-uns en contradiction avec les faits observés cliniquement.

Schmitt et Brettschneider purent en effet conclure de leurs expériences que, chez les animaux empoisonnés par l’arsenic, l'acide carbonique exhalé diminuait, malgré la rapidité de la respiration.

Le même prolesseur Schmitt et son élève Stürzwage expirimentant sur des poules et des chats, trouvèrent que l'acide arsénieux, même à petites doses, diminuait l’exha-

A lation de l’acidé carbonique par les poumons et la sécrétion de l’urée par les reins. Ils pensèrent pouvoir conclure que l'acide arsénieux à petites doses provoquait une diminution de la décomposition organique qu'ils estimaient de 20 à 40 pour 100.

Moleschoit est arrivé aux mêmes résultats.

Weiske, en donnant de l'arsenic à petites doses à des herbivores, trouva qu'en même temps que le poids des animaux augmentail, la décomposition des matières albuminoïdes était réduite de 4 pour 100, que l'élimination de l'azote par les matières fécales était réduite à 0,3 pour

En France, Lolliot, élève de G. Sée, montra que l'arsenic n'avait pas seulement une action directe sur l’estomac, mais que, par ce médicament, la nutrition tout entère était modifiée, comme le prouvaient les variations de la température et de l'urée.

En efiet, les expériences de Lolliot sur les animaux lui permirent de conclure que l’arsenic diminuait la température et l'urée, résultats concordant avec ceux obtenus par Flandin, Schmitt et Niederkann. Pour Lolliot, l'action thérapeutique de l'arsenic était due à ce que ce médicament, reconstituant d'une part, puisqu'il excitait les fonctions stomacales, enrayait, d'autre part, le mouvement de dénutrition et abaissait la température.

L'arsenic méritait denc à tous égards d'être regardé comme un médicament d'épargne, suivant la classification physiologique de Sée.

Mais il y a des résultats contradictoires. Von Boeck (1871), Focker (1872) et enfin Nencki et Lieber (1888) n'ont reconnu à l'arsenic aucune influence sur la des-

= 46 — truction des matières albuminoïdes, lorsqu'ils l'administraient à des chiens à doses médicinales.

Si Ritter et Vaudey (th. de Strasbourg, 1870) ont constaté chez l'homme une diminution de l'urée, ils ont remarqué, par contre, une augmentation de l’acide urique.

Sallet trouva une augmentation journalière de 2 grammes d'urée pour des doses thérapeutiques d’arsenic.

Pour Binz et Schulz, Faction physiologique de l'arsenic élait due à ce que, dans l'organisme, l'acide arsénieux s'oxyde pour passer à l'état d'acide arsénique qui est réduit à son degré d'oxydation moindre. La molécule d'arsenic favorisant cette oxydation et cette réduction joue un rôle passif, sert de support à l'oxygène que, tour à tour, elle soustrail et cède à l'albumine organique. Elle accélère donc les combustions.

Viralel (th. de Bordeaux, 1895) expérimentant sur des animaux, crut pouvoir conclure que si, à petites doses, c'est-à-dire Jusqu'à 12 et 14 miligrammes chez l'adulte, l'arsenic augmente l'élimination de l'urée et du chlorure de sodium, à fortes doses, au contraire, il diminue l’élimination de l’urée et du chlorure de sodium.

La confusion était telle, d’ailleurs, que des auteurs se sont contredits eux-mêmes à plusieurs reprises en traitant cette question .G. Sée n'a-t-1l pas écrit, à propos du traitement de l'asthme, que l’arsenic favorise manifestement les oxydations. Après son absorption, en effet, l’urée, qui représente les produits de combustion organique, augmente de 12 à 28: les chlorures et les phosphates terreux de l'urine s'élèvent presque au double de la proporlion normale: l'acide urique, produit incomplet d’oxyda-

lion, diminue en raison inverse de l'urée; la température s élève, le pouls s'accélère.

Devant ces témoignages de l'activité des décomposihions, G. Sée {Dictionnaire de Jaccoud. art. ASTHME) COnclut: « L'arsenic à faibles doses accélère d'abord la nutri- Uon; à doses élevées, il l'arrête. » Et ce même auteur devait classer plus lard l'arsenic, pris à petites doses, parmi les médicaments d'épargne, « car il entrave la dénutrition et amoindrit les combustions dans les tissus », et soutenir énergiquement les conclusions de son élève Lollot.

Güber, dans son article du Dictionnaire de Dechambre sur les altérants, classe l'arsenie parmi les médicaments qui favorisent l'hématose, et il dit ailleurs que l'arsenic se comporte, à dose thérapeutique, comme s'il dimimuait la combustion respiratoire, l'hématose, et partant la dénutrition.

M. Gautier, en 1899, prétend que, sous lmfluence du cacodvlate, l'azote excrété augmente, tout spécialement l'azote excrété sous la forme urée, et que le rapport de l'azote total et de l'azote de l'urée s'élève en proportion considérable. Il en est de même pour le chiffre de Facide phosphorique et du chlore urimaire.

À l'Académie de médecine, le 6 Juin 1899, à une ques- Lion de M. Havem, à une objection de M. Robin, le prolesseur Gautier répond, en formulant ainsi son opinion: « L'arsenic, à dose thérapeutique, excite les fonctions cellulaires et la nutrition: à dose toxique, 1l détruit les cellules et diminue Ja nutrition. »

Contrairement à M. Renaut, qui considère l'acide cacodylique comme un médicament d'épargne, Dalché se

NS — range à l'opinion de Gautier et, d'après ses expériences, de 1900, le cacodylate doublerait l'excrétion quotidienne de l’urée. Mais nous arrivons aux intéressantes observalions du professeur Robin. MM. Albert Robin et M. Binet ont choisi pour l'étude des combustions organiques l’analyse des fonctions respiratoires.Puisque, en effet, il existe par la voie pulmonaire un échange continuel de gaz, les uns servant à alimenter les combustions internes, les autres en provenant, l'étude de ces échanges vient compléter les résultats acquis par l’analyse des urines.

Et depuis huit années, MM. Robin et Binet se livrent à des recherches ininterrompues sur les échanges respiratoires modifiés soit par des états pathologiques, soit par divers traitements. Ils ont trouvé que l’arséniate de soude et l'arsenite de potasse, à doses inférieures à > milligrammes, dimimuait l'acide carbonique produit et l'oxygène consommé par kilogramme de poids et par minute; qu'ils causaient, par conséquent, une action modératrice sur les échanges respiratoires, et ils en ont conclu que l’arsenic était essentiellement un modérateur de la nutrition.

Le cacodylate de soude agit dans le même sens avec beaucoup d'activité. Il modère les échanges respiratoires à dose de > centigrammes en injection hypodermique, dans la majeure partie des cas.

À dose trop élevée, les résultats sont inverses.

M. À. Gautier s'incline devant ces résultats; il les relate lui-même et les commente ainsi: « Les cacodylates sont des stimulants de la nutrition et de l'assimilation, comme l'indiquent l'excitation de l'appétit, l’augmentation rapide du poids du corps qu'ils provoquent, l'excès

M0 ee

d'urée qu'ils font excréter, la mulliplication rapide du nombre des hématies, la rapidité de la cicatrisation des plaies et de la formation du cal chez les blessés, l'élévation de la tension sanguine. »

Mais, ajoute-t-il en même temps, « ces sels régularisent le fonctionnement vital, diminuent, lorsqu'elle existe, la fréquence des battements du cœur, abaissent la tempéralure s'il y a de la fièvre, atténuent les échanges respiratoires s'ils sont exagérés, ainsi qu'il arrive chez les tuberculeux ».

En février 1902, à propos de l’arrhénal, après avoir encore présenté l'arrhénal comme un excitant de la nutrition, 1l rappelle qu'en somme, « sous son influence, les oxydalions se rapprochent du type normal, l'assimilation et la désassimilation, tant des matières lernaires que des matières azolées, sont régularisées ».

Mais si l’arrhénal rapproche les oxydations du type normal et si, d'un autre côté, comme le prétendent MM. Robin et Binet, les tuberculeux ont des oxydations exagérées, M. Gautier lui-même est bien près, croyonsnous, de ne voir dans l’arrhénal autre chose qu'un modérateur de la dénutrition.

Il est d’autres expériences qu'il est intéressant de comparer à celles de MM. Robin et Binet, bien que la méthode soit très différente.

Voulant connaître l'action de l’arsenie sur la nutrition, M. René Sand a expérimenté, en 1901, au laboratoire du professeur Destrée, à Bruxelles, non plus sur l'homme sain ou malade, non pas même sur des lapins ou des chiens, mais sur des êtres unicellulaires dépourvus de tube digestif et de système nerveux.

Des infusoires étaient plongés dans un liquide additionné d'arsenic, comme la cellule est plongée dans la lymphe chargée de la substance médicamenteuse.

Se basant sur ce fait que, plus le milieu est nutritif, plus la reproduction est rapide, on dénombrait tous les jours les infusoires placés dans de l’eau additionnée d’arsenic et, par comparaison, ceux placés dans de l’eau pure.

Nous citerons une de ses expériences :

« Le 23 avril, à 14 heures, un stylonychia est placé dans une goulle d'eau amidonnée.

Le 24 avril, à 12 heures, ilest divisé en deux.

L'un des infusoires, placé dans une goutte d'eau amidonnée, constitue la préparation 4.

L'autre, placé dans une goutte d'eau amidonnée contenant 1/10.000.000 d'anhydride arsénieux, constitue la

préparation D.

Nuimération des infusoires. Température.

Le 25 avril à 14 heures d Ne 14% DER

Le 26 avril à 12 heures UM = 008 15 DES

Le 27 avril à 12 heures à = 16 14° bu= TS

Le 28 avril à 11 heures UC 15° b —=.24

Le 29 avril à 12 heures dl 15° b = 52

Le 30 avril à 14 heures dx HS DEA SO

« On remarquera que, pendant trois jours, la multiplication des infusoires s'est arrêtée dans la proportion a.

ET Me le nombre des infusoires restant constant (16). C'est que, sans doute, loule la nourriture contenue dans le liquide était épuisée.

« Une partie du liquide étant alors évaporée, nous avons ajouté un peu d'eau amidonnée fraiche.

« Le même phénomène aurait dù se produire dans la préparation b, puisque celle-ci contenait une quantité identique de la même eau amidonnée. Cependant, les infusoires s'y sont multipliés.

« Cela tient, pour l’expérimentateur, à ce que l'arsenic agit en modérant la désassimilation, puisque la quantité de substance nutritive nécessaire est moindre dans le milieu arsénié que dans le milieu normal. »

« Donner de l’arsenic à une cellule, conelut-il, c'est la suralimenter d'une facon déterminée. » Et cette suralimentation est due, non pas à une exagération de l’assimilation ,mais à une diminution de la désassimilation.

Au cours de ses expériences, M. R. Sand, qui avait commencé à opérer avec des solutions d'anhydride arsénieux au 1/1000, est arrivé à se servir de dilutions au 1/10.000.000. À cet état de dilution considérable, une substance n'est plus décelable par les procédés chimiques les plus sensibles, et cependant, c'était bien la dilution optima, celle où les infusoires se multipliaient le plus rapidement. Il rechercha quelle quantité d'arsenic il faudrait administrer à l’homme pour que ses cellules soient placées dans un milieu contenant 1/10.000.000 d’arsenic: c'élait précisément lu dose usuelle: XV gouttes ou 65 centigrammes de liqueur de Fowler (le poids moyen de l'homme étant de 65 kilogrammes).

« La méthode expérimentale confirme donc avec une

Lune te exactitude surprenante la méthode clinique. » Aussi, nous n'avons pas hésité à exposer ce résumé des expériences de laboratoire, à les mettre à côté de celles de MM. À. Robin et Binet, puisque, avec une méthode essentiellement différente, expérimentant, l’un sur des imfusoires, l’autre sur des êtres éminemment plus complexes, des hommes tuberculeux, ils sont arrivés à un résultat semblable: l'arsenic, à la dose thérapeutique, a une influence réelle sur l'assimilation et la désassimilation des produits cellulaires, influence qui se manifeste par la diminution de la désassimilation.

Et cependant, le dernier mot ne doit pas être dit, car aux observations précises de MM. Robin et Binet, on peut encore opposer les expériences de Collet (th. de Paris, 1900), de Dalché et tant d’autres, qui ont trouvé l’urée augmentée par le traitement arsenical.

Üne question qui a suscité tant de polémiques ne saurait être résolue d’un coup: les expériences de ceux qui nous ont devancé, nous ont instruit dus les défauts de certaines méthodes. Les divergences dans les résultats sont dues, les unes à une question de posologie, d’autres au terrain même sur lequel on expérimentait, d’autres enfin à des différences de méthodes.

Il nous à semblé nécessaire de limiter le sujet. Il n’est pas prouvé, en effet, que l’arsenic agisse de la même facon sur un sujet sain, sur un tuberculeux ou sur un choréique, et il n'est pas admis non plus par tous que l’arsenic organique ait sur la nutrition une action identique à celle de l’arsenic minéral. Nous avons résolu de rechercher quelle influence peut avoir l’arrhénal, à dose déterminée, sur la nutrition des tuberculeux.