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de la métamorphose ; mais à la dose de 1 pour 25 millions, nouveau changement brusque. Si la longueur du tronc diminue peu (1,5 millimètre), en revanche la longueur des membres inférieurs tombe de 7-6,5 millimètres à 4,5 millimètres, ce qui donne aux animaux un aspect nettement disproportionné. L’accélération de la métamorphose s’accentue et l'écart, avec le temps de métamorphose des témoins, est de 14/34 jours.

A la dose de 1 pour 10 millions, la longueur des membres inférieurs tombe de 45 à 2,5 millimètres, cependant que la longueur du tronc ne varie pas. De ce fait, le coefficient devient de plus en plus élevé, donc de plus en plus anormal (2,8) et l'écart des temps de métamorphose avec ceux des témoins est alors de 19/44 jours.

Aux deux dernières doses, 1 pour 5 et 1 pour 1 million, la longueur du tronc diminue peu (0,5,1 mm), mais les membres postérieurs diminuent davantage et le coefficient s'élève à 3,25 et 4 tandis que la métamorphose s’accomplit en 6/7, 5/7 jours, portant l'écart entre ces Lemps ét ceux des témoins

à 21/49 jours.

Done, quand on arrive aux doses les plus fortés on constate que’ pendant

que la longueur du tronc diminue de la moitié, celle des membres inférieurs diminue des 8/1068 et celle des membres antérieurs des 3/58 alors que la largeur de la tête, après avoir diminué des 2/55, remonte aux 4/5°8 dela largeur de la tête des témoins, cequi, en opposition avecla diminution dela longueur du tronc et les dimensions exiguës des membres, donne aux animaux cet aspect très particulier qui laisse entrevoir des anomalies de croissance énormes. On obtient des véritables monstres à large bouche, mais dont les membres inférieurs minuscules ne sont pas susceptibles de flexion.

Ces dysharmonies ont été signalées par COTRONEr (1914), GraAcoMINI (1916), et SCHREIBER (1934) qui en a donné une explication. J'ai observé moi-même que la queue régresse très précocement alors que la croissance des membres inférieurs s'arrête, à l'inverse de ce qui se passe dans la métamorphose naturelle. La bouche est élargie et terminale, mais en forme de T par persistance des cartilages labiaux antérieurs. Il y a de l’exophtalmie, dont le mécanisme, que je décrirai dans la 3€ partie, est tout différent de celui de l’exophtalmie dans la maladie de Basepow, et de l'hypertrophie de la cornée, dont la différenciation est en avance sur celle du cristallin qui possède une structure encore larvaire, inadaptée à la vision aérienne (SCHREI- BER).

Je citerai encore l’éosinophilie persistante dans les reins des animaux dont la métamorphose a été accélérée par de fortes doses de thyroxine. Cette éosinophilie est maxima pendant les derniers épisodes de la métamorphose naturelle, mais, après cette mélamorphose, elle a à peu près disparu. Or, j'en ai loujours trouvé dans les reins des animaux parvenus au terme de la métamorphose expérimentale, et d’autant plus, que la thyroxine avait été administrée à de plus fortes doses. Je reparlerai plus en détail de ce phénomène dans la partie histologique de ce travail et j’en fournirai une interprétation. i

La représentation graphique des animaux illustre d’une manière saisisante ces grosses modilications du développement des divers segments du corps sous l'influence de la thyroxine. Il est à remarquer qu’à partir de la dose de 1 pour 100 à 1 pour 50 millions, le coefficient du rapport

somato ; catopodique ne change pas, pas plus, d’ailleurs, que le temps des métamorphoses et, qu'en général, la plus ou moins grande accélération de la métamorphose est en relation avec la plus ou moins grande diminution de la taille des animaux thyroxinés. Il est également intéressant de constater que les animaux soumis aux doses de 1 pour 100, 75 et 50 millions n’ont pas, bien que nains, un aspect nettement anormal, c’est-à-dire que les divers segments de leur corps restent comparables, toutes choses égales, à ceux des témoins, alors que, chez les animaux thyroxinés à de plus fortes doses, les disproportions deviennent évidentes. Les rapports anatomiques des premiers ne Sont pas modifiés au point de leur interdire un comportement normal, tandis que, chez les seconds, il se produit par suite des modifications

de la croissance, des impotences fonctionnelles des membres qui leur interdiraient tout comportement normal, même si les réactions chronologiquement anormales des « sensibles locales » ne les vouaient à une fin prématurée.

Il existe, d'autre part, comme l’ont montré ALLEN, FonrÈs et ARON, ETkiN, une dose limite, un seuil, au-dessous duquel la thyroxine est inopérante, mais, du fait que l’on peut obtenir une gamme d’effets croissants avec une gamme de doses croissantes, on est obligé de conclure que la loi du « tout ou rien » ne joue pas. Or, CHampy et Rapu ont écrit le contraire «parce que, disent-ils, passé une certaine dose (1 pour 50 mille), l’effet maximal est obtenu et qu'il n’y a plus de courbe d’action ».

En réalité, si ces auteurs avaient maintenu leurs animaux dans cette solution au lieu de les en retirer au bout de 5 jours, la mortalité massive qui se serait produite parmi les têtards leur aurait prouvé qu'il n’y avait de limite aux effets des doses croissantes que la mort des sujets.

I n'y a donc pas de loi de tout ou rien pour ces phénomènes, de même qu'entre 500 et 1 millionième, 1l existe toute une gamme de réactions (avec un palier entre 100 et 50 millionièmes), on peut donner une dose qui, tout en accélérant la métamorphose et en arrêtant la croissance des animaux (effets fondamentaux de la thyroxine reconnus par tous les auteurs), agit de manière que les réponses des sensibles locales ne se précipitent pas au point de modifier brutalement l’aspect et la physiologie des animaux.

Je ne pense pas que la méthode des immersions temporaires, employée par FONTÈS et ARON, ETKIN, ALPHONSE et BAUMANN, CHaMmPy et RADU, qui s’est révélée excellente pour la détermination des « seuils » d'efficacité de la thyroxine et de la réponse des diverses sensibles locales, ait la même valeur pour la détermination de l’action de la thyroxine sur l’ensemble des phénomènes de la métamorphose, et j'en vais donner plusieurs exemples.

En soumettant des têtards à des bains continus de thyroxine à 1 pour 1 milliard, Roméis a déjà observé, à cette dose oligodynamique, des réactions certaines. Sans aller aussi loin que cet auteur, j'ai cependant constaté moimême, au be jour de l'expérience, une réaction légère, mais néanmoins visible, au niveau des membres inférieurs et qui s’est trouvée être mesurable au terme de la métamorphose qui ne fut pas accélérée, pas plus, d’ail- Jeurs, qu’à la dose de 1 pour 500 millions. Mais à'celle de 1 pour 100 millions on a vu que j'avais obtenu des résultats positifs, Lant au point de vue de la réaction des tissus qu'à celui de l’accélération des phénomènes.

Cependant, avec la méthode des immersions temporaires, FONTÈS el ARON ne déclanchent la métamorphose de leurs animaux qu’avec une dose 40 fois supérieure contenant 260 y d’iode pour 100, alors que je la déclanche et la mène à son terme, sans mortalité, avec 6,5 y d’iode pour 1.000.

D’après les mêmes auteurs, ainsi que pour ALLEN (1932) qui a opéré avec des têtards de Bufo halophitus, la concentration minimale serait de 1 pour 200 millions pour une application de 6/15 jours. Or, j'ai obtenu comme Romäis des réponses à 1 milliardième et à 1 pour 500 millions.

Evidemment, si l’on retire les têtards du bain thyroxiné au bout de 6 jours, par exemple, on ne peut observer à la dose de 200.000.000°8 aucune métamorphose ; il faudrait employer la dose de 1 pour 10 millionset, en cela, je suis d’accord avec ETKIN mais, avec cette méthode, on ne peut juger du pouvoir métamorphotique des doses situées entre 150 et 25 millionièmes, pouvoir certain, mais dont les effets ne se manifestent pleinement qu'entre 16 et 20 jours au grand maximum, et c’est justement ces doses-là qui permettent de provoquer une métamorphose accélérée, mais qui n’apporte pas cependant dans la chronologie de ses phases une perturbation telle que les animaux arrivent à son terme monstrueux et inviables.

J’estime donc que, pour pouvoir apprécier le pouvoir d’une dose donnée, il faut que les Lêtards séjournent constamment dansle bain thyroxiné. ETKIN, lui-même, n’a-t-il pas dit que la thyroxine devait être constamment fournie ?

Ce même auteur, parlant de l'efficacité des doses faibles (1 pour 200- 217 millions), reconnaît que les durées d'action courtes (de 1 à 4 jours) sont sans effet appréciable et que les durées moyennes (de 5 à 10 jours) font apparaître quelques signes initiaux de la métamorphose mais que « cette apparition se produit le même nombre de jours après le début du traitement, bref ou long ». C'est-à-dire que ce que j'appelle le temps de latence ne varie

pas. Il ajoute : « Ges Lêtards se comportent donc bien différemment de ceux:

qui, immergés en permanence dans une solution de Î pour 215 millions, ne présentent qu’en apparence (?) une métamorphose partielle du fait de la lenteur d'apparition des critères successifs des différents stades.

Il est parfaitement possible que la métamorphose n’ait pas été accélérée par celte dose, mais il serait étonnant qu’elle n’eût pas déterminé, dans la structure des animaux, des effets mesurables, Il aurait done mieux valu conclure que cette dose ne provoquait pas l'accélération de la métamorphose.

Je ne pense pas non plus que la méthode des doses massives employées par ALPHONSE et BAUMANN donne de meilleurs résultats que les doses homéopathiques employées par ALLEN, Rom£is et moi-même. ALPHONSE et BAUMANN en utilisant des solutions de 1/50.000€ (1.300 y % d’iode) n’obtiennent pas des métamorphoses plus rapides que celles que j’ai obtenues avec des doses de 1 et 5 millionièmes (65 et 32,5 y d’iode) données à des têtards pris au stade B. On sait d’ailleurs, et depuis longtemps, que les doses oligodynamiques produisent proportionnellement plus d'effet queles doses massives. Dans leurs expériences de 1934, ces auteurs avaient constaté que la dose de 1/50.000€ laissait indifférente la peau des têtards de Bufo Bufo après 12 jours de traitement, tandis qu'ils présentaient, par ailleurs, les signes les plus importants de la métamorphose, Résultats paradoxaux qui ne peuvent être attribués qu’à cette solution trop concentrée, Je rappelle à ce sujet qu’en employant la dose de 1 millionième j'ai obtenu avec les têtards de Rana l'emporaria pris au.stade B des métamorphoses en D jours.

Je suis d'accord avec les même auteurs quand ils disent que la thyroxine n’a pas d'influence avant l’operculation des branchies et même immédiate-

ment après (début du stade A), mais je ne puis souscrire à l'opinion qu’ils émettent que, quand on emploie des têtards plus âgés, la différenciation des ébauches de leurs membres inférieurs au moment de la métamorphose prématurée, n’est pas plus avancée que chez les témoins ».

J’ai examiné un animal de chaque lot au 5e jour de mes expériences et j'ai constaté que seul le lémoin avail des bourgeons informes. Avec la dose de 100 millionièmes on aperçoit déjà des traces de différenciation et cela jusqu’à la dose de 25 millionièmes. À partir de cette dernière dose jusqu'à celle de 1 millionième, on distingue notamment la forme des doigts. Sion examine un têtard témoin le 8e jour, on s’aperçoit que les ébauches sont pigmentées et que les doigts sont marqués mais, à cette date, dans les lots les plus thyroxinés, les membres antérieurs des animaux sont sortis et ils commencent à sortir dans le lot thyroxiné à 1 pour 10 millions.