CHAPITRE PREMIER

LA CYANOSE

La cyanose a été signalée fréquemment dans le traitement par les corps sulfamidés et leurs dérivés. Elle semble plus fréquente avec le 1399 F qu'avec le 1162 F. Nous ne l'avons pas observée chez nos malades suivis au dispensaire, mais nous en avons vu des cas dans d’autres services. Sous la direction de M. le Docteur Servantie, nous nous sommes affaché à l'étude de cette question et, dans ce but, avons expérimenté sur les animaux. Une méthode spectroscopique très sensible, que nous exposons plus loin, nous permit d’examiner soigneusement le sang de nos lapins pour y découvrir la présence de pigments anormaux.

La cyanose est une teinte rose violacé des ‘téguments. Rarement importante et généralisée, elle est le plus souvent localisée aux muqueuses, lèvres, conjonctives, gland et à tous les points où la circulation capillaire est le plus nettement appréciable. C'est pourquoi l'examen des régions sousunguéales est classique pour faire le diagnostic d’une cyanose légère.

Son étendue et son intensité semblent proportionnelles aux doses du produit absorbé. Avec des prises journalières de 6 grammes de sulfanilamide, King et Leslie observèrent des cyanoses généralisées. Pourtant, certains auteurs l’ont observée avec des doses minimes, et Palazzoli insiste sur ce carac- (ère spécial.

Elle évolue en général rapidement et ne tarde pas à disparaître après la suspension du traitement.

La pathogénie de la cyanose qui apparaît dans Île traitement par les corps sullamidés et leurs dérivés soulève des

problèmes fort intéressants et a suscité des hypothèses variées.

Classiquement, la cyanose est liée, d'après les travaux de Lungsgaard, Van Slyke et Dautrebande, à une augmentation de la concentration absolue de l’hémoglobine réduite dans le sang capillaire. La teneur normale de cette hémoglobiné réduite est de 5 p. 100 de l'hémoglobine totale, elle s'élève à 11,8 pour une cyanose légère, à 17 pour une modérée, à 26 pour une cyanose marquée. Mais il faut cependant environ 5 grammes d'hémoglobine réduite pour 100 em% de sang capillaire pour produire la cyanose, la quantité d’oxyhémoglobine aussi présente dans les capillaires ayant relativement peu d'effets. Un sujet anémique qui aurait moins de 5 grammes d’hémoglobine totale pour. 100 cm de sang ne pourrait devenir cyanotique, puisqu'il faudrait que, dans le sang artériel et le sang veineux, toute cette hémoglobine soit à l’état d'hémoglobine réduite pour produire de la cyanose. Celle-ci est alors le signe clinique d’une « anoxye » (Duffour), c'està-dire d'un défaut d’oxygénation de l’hémoglobine.

1° Sommes-nous en présence d’une cyanose anoxique ?

Cette cyanose existe surtout chez les érythrémiques et se voit rarement chez les anémiques. Or, la numération globulaire montre au contraire une tendance à l’abaissement du nombre des globules rouges. En faveur de cette pathogénie, Mull et Schmidt ont bien rapporté l'observation d’une malade qui fit une cyanose après avoir reçu { gramme de sulfanilamide la veille et 2 grammes le Jour où le symptôme apparut. L'examen du sang montrait alors une chute de l’oxygène libérable caractérisée par un abaissement de la teneur en oxy-hémoglobine. Une seule observation n’est pas sullisante pour trancher la question. Bien plus, King et Leslie viennent de rapporter aux Etats-Unis 8 cas de malades, couchés, traités par de fortes doses de sulfanilamide (5 à 6 g. par jour). Ils ont tous présenté de la cyanose, parfois extrêmement

PIRE marquée, et, chez tous, les auteurs ont fait un dosage de l’oxyhémoglobine par prise de sang à l'artère humérale. En

oxyhémoglobine

aucun cas, le rapport ne fut assez bas pour

hémoglobine expliquer la cyanose : les taux d'oxyhémoglobine étaient respectivement de 91 et 91,2 p. 100 chez les 2 malades les plus cyanotiques.

Pour expliquer la cyanose produite par le 4162F et le 1399 F, on est donc obligé d’écarter la cyanose du type respiratoire par insuffisance d’oxygénation de lhémoglobine. Une preuve expérimentale à l'appui de cette conclusion nous est fournie par l’insuccès total de l’oxygénothérapie dans celte cyanose, alors qu'elle disparaît avec la suppression du médicament. :

2° Sommes-nous en présence d'une Cyanose par pigments anormaux ?

La première explication de la cyanose produite par les corps sullamidés à été trouvée en mettant en évidence dans le sang des pigments anormaux tels que la methémoglobine et la sulfhémoglobine. M. P. Gley a élégamment montré in vivo et in vitro la synthèse de cette production, Il montra d'abord que la sulfhémoglobine n’est pas due à l’hydrogène sulluré venant du soufre incorporé dans la molécule de la sulfanilamide, car l’aniline et ses dérivés, soufrés ou non, agissent sur le sang en donnant tantôt de la methémoglobine, tantôt de la sulfhémoglobine.

C’est l'hydrogène sulfuré par son union avec l’hémoglobine qui provoque de la sulfhémoglobine, il doit donc y avoir dans le sang un sulfure alcalin. En effet : si on fait ingérer à un chien de la phénacéline, on obtient de la methémoglobine. Mais, si on adjoint à la phénacétine du soufre pulvérisé (à des doses où, employé seul, il ne donnerait pas de pigments), on obtient alors de la sulfhémoglobine. Des expériences du même ordre sont faites sur le pigeon : deux heures après

ET

l'injection du dérivé anilique, on pratique une injection de Î centigramme de sulfure d'’ammonium. On fait l'examen Spectroscopique du sang, et, avec des doses croissantes de 1162 F, on obtient une bande de sulfhémoglobine de plus en plus nette. Le mécanisme de cette action est simple. L’aniline n'agit sur l'hémoglobine que par son dérivé d’oxydation : l'hydroxylamine. C'est ce corps qui amène la formation de methémoglobine par oxydation de l’hémoglobine. S'il n'y à pas de soufre dans l'organisme, on n'obtient que de la methémoglobine. Au contraire, si le sang contient des sullures alcalins,-on obtient alors de la sulfhémoglobine.

Ainsi, pour Gley, dès l'absorption de dérivés de l’aniline, l'hydroxylamine formée s'attaque à l’hémoglobine. S'il n’y a pas de sullure dans le sang, il se forme de la methémoglobine; s'il y en a, l’hydroxylamine sert de catalyseur, et on obtient de la sulfhémoglobine.

La fréquence relative de ces accidents en Grande-Bretagne s’expliquerait par la grande quantité de soufre fermentescible introduit dans leur alimentation (eggs and bacon).

Pour répéter cette expérience in vivo, nous avons fait prendre à 2 malades mis au traitement par la sulfanilamide 2 jaunes d'œufs dans une tasse de lait. Les prises de sang faites trois et quatre heures après l’absorption de ce breuvage contenant du soufre labile ne nous ont jamais fourni la bande de la methémoglobine ou de la sulfhémoglobine. D’autre part, Archer et Discombe ont montré le rôle des cathartiques salins : ils favorisent la putréfaction intestinale (donc la formation d'hydrogène sulfuré) par l’état semi-fluide qu'ils maintiennent dans le côlon. L'introduction du catalyseur réalise alors la formation de sulfhémoglobine.

Posner, Guthrie et Mattice ont constaté, dans # observations, la présence de methémoglobine chez des malades cyanotiques traités par la sulfanilamide. Ce pigment est très instable et disparaît très vite in vitro, et de même par dilution du sang. Les examens étaient donc pratiqués dans Îles trente secondes qui suivaient la prise. Malgré toutes les pré-

cautions utilisées, ces auteurs ne peuvent citer que ces # cas de methémoglobinémie alors qu'ils ont examiné un grand nombre de malades atteints de cyanose légère et ne présentant pas de pigment anormal dans le sang, en particulier de sulfhémoglobinémie au cours du traitement par la sulfanilamide. Ils signalent en outre que cette cyanose, non modifiée par l'oxygénothérapie, disparaît rapidement dès que l’on supprime le médicament en cause.

TECHNIQUE pu DOCTEUR SERVANTIE.

Quand il s’agit de rechercher les dérivés anormaux de l’hémoglobine par spectroscopie, même en employant un appareillage perlectionné, comme un spectrophotomètre, avec impression photographique, un écueil se présente. Il est reconnu, en elfet, qu'en diluant le sang au taux nécessaire pour l’examen, c’est-à-dire environ au 1/50, la sensibilité de la méthode est très faible, et il faut au moins 25 p. 100 de l’hémoglobine totale transformée en methémoglobine pour déceler la bande d'absorption caractéristique de cette dernière dans le rouge du spectre. Frappés par cette difficuité, R. Fabre et S. Bazille ont montré qu'en photographiant le spectre de la methémoglobine fluorée par adjonction de fluorure de sodium, au lieu du spectre simple de la methémoglobine, on pouvait abaïsser la limite de sensibilité à 10 p. 100 au lieu de 25 p. 100.

Ne pouvant utiliser à chaque moment un spectrophotomètre perlectionné, nous avons dû recourir, avec le Docteur Servantie (communication à la Société de pharmacie de Bordeaux, mai 1938), à une méthode plus simple et même qui, à la pratique, s’est montrée plus sensible. Le sang à examiner, rendu incoagulable par la quantité voulue d’oxalate de soude ou de potasse, est additionné d’une pointe de couteau de saponine; on agite, l'hémolyse se produit aussitôt. Au bout de quelques minutes, on ajoute un égal volume d’eau, on centrifuge, et l'examen est pratiqué dans un tube prisma-