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abcès stériles signalés ne sont qu’une modalité réactionnelle et ils correspondent à une exsudation leucocytaire tout à fait analogue à l’exsudation séreuse.

En un détail, signalons que certains auteurs ayant: observé des escarres au point d’injection, les avaient mises sur le compte de brûlures par le tricrésol utilisé au cours de la préparation de l'insuline. Cette explication ne semble pas devoir être générale. Si elles étaient l’effet d’une brülure, elles devraient se reproduire en série, à chaque injection, et elles apparaîtraient tout autant dès le début du traitement. Dans le cas de Lereboullet (obs. V) l’une seule des réactions prit le type escarrotique et sa coexistence avec d’autres phénomènes généraux nous doit lui faire attribuer la même cause qu'aux autres accidents.

En ce qui concerne les réactions générales, n’avons nous pas, aussi, des critères cliniques d’un syndrôme d’ordre anaphylactique, tel que l’a défini encore récemment Pasteur-Vallery-Radot : « une crise survenant chez un sujet sensibilisé à un antigène, lorsque le sujet est en contact avec l’antigène, même si cet antigène est en quantité infinitésimale. Cette crise dure un temps limité, ne laisse pas de séquelles. Elle réapparaît chaque fois que l’organisme est en contact dans les mêmes conditions avec l’antigène. Elle ne se produit pas chez d’autres sujets soumis aux mêmes conditions antigéniques. »

L’éclosion des accidents est brusque, explosive. En très peu de temps le corps se couvre d’éruptions, en très peu de temps se forme une bouffissure de la face

et le malade est pris de malaises généraux qu’il n’a pas seulement pu prévoir.

Ces accidents sont essentiellement rythmés par les injections. L’intensité devient de plus en plus forte quand on continue les injections, comme la malade de Raynaud (obs. VI) qui eut des accidents croissants de la première à la septième injection. Et, caractère important, cette intensité est indépendante de la dose injectée, survient aussi bien avec une très faible dose qu'avec de fortes doses (obs. V, obs. VII).

La disparition des accidents est rapide et se fait sans laisser de traces quand on supprime l’insuline (obs. I, obs. II, Cade, Gaté, Barral). Un argument spécial qu’on pourrait nous opposer est celui-ci : il n’y a pas identité dans le mode de production de ces accidents avec ceux produits dans les autres cas d’anaphylaxie expérimentale ou au cours de la sérothérapie. Nous voulons dire qu’il n’y a pas un intervalle de temps très grand entre les injections premières préparantes et les injections secondes ou déchaînantes. On dirait que l’organisme, comparable à un accumulateur, arrivé à une certaine limite, donne lieu à des phénomènes d’irritabilité. Notre intention n’est pas d’ailleurs d’entrer ici dans des définitions a priori sur les états d’hypersensibilité, d’intolérance, d’anaphylaxie. L’anaphylaxie humaine n’est pas exactement la même que l’anaphylaxie expérimentale; elle nécessite souvent une action réitérée de l’antigène, comme y ont bien insisté MM. Widal, Abrami et Et. Brissaud. D'ailleurs les accidents apparaissent plus intenses, plus graves, lorsqu'il y a une phase de préparation, tels les cas de Tuft et de Engelberg (obs. VII, obs. X); mais signalons la similitude des accidents

qui survinrent chez la malade de l obs. VI (Raynaud) à partir de la 55 piqûre, alors qu'apparemment les piqüres avaient été pratiquées quotidiennement et celles qui apparurent lors de la reprise du traitement, après une longue interruption.

Enfin, certains faits depuis longtemps et encore discutés pour la maladie sérique, pour les accidents provoqués par la thérapeutique antisyphilitique doivent l'être également ici. Il s’agit surtout de certains érythèmes (urticaire, exanthèmes rubéoliformes et scarlatiniformes).

Marfan, à propos de certains érythèmes de la maladie sérique, pensait qu’ils relevaient souvent d’une infection, d'autant plus que souvent ils sont accompagnés de fièvre, d’une gorge un peu rouge. Dans cerlains cas ce mécanisme peut intervenir, mais ce n’est qu'une question de diagnostic différentiel d’ailleurs, car l’éruption n’est pas alors fonction dépendante des injections. Ainsi la malade de Lereboullet (obs. V) eut une rougeole, mais elle avait eu auparavant des phénomènes cutanés tout à fait indépendants de sa rougeole, et celle-ci guérie, elle présenta de nouveaux accidents cutanés, véritablement rythmés par les piqûres, en sorte qu’il vaudrait mieux alors essayer de faire intervenir la pathogénie impliquée dans la théorie du biotropisme de Milian.

D’après Milian, un grand nombre, sinon la plupart des éruptions médicamenteuses, relève de ce qu’il désigne sous l’expression de « phénomènes biotropiques », c’est-à-dire l’effet produit par l’affinité des substances chimiques pour les microorganismes lors-

qu’elles stimulent leur vitalité au lieu de les détruire. Dans l’obs. V, la maladie insulinienne a duré du 16 mars au 29 mai. Le 12 mai, toute la surface est couverte d’éruptions éphémères, polymorphes, rythmées par chaque piqûre, survenant sur un fond permanent d’érythrodermie et d’œdème. Les éruptions revêtent un maximum d'intensité deux heures après chaque piqûre. Ce sont des papules d’urticaire, des éléments rubéoliformes, de vastes nappes scarlatiniformes et quelques points purpuriques. Le 15 mai, on supprime l'insuline et « immédiatement » tous les phénomènes rétrocèdent avec une extrême rapidité. En deux jours la température descend de 39° à 37°6, les érythèmes, l'urticaire, les œdèmes disparaissent. Il serait fort surprenant que ces différents éléments apparaissant et disparaissant ensemble fussent déclenchés par un mécanisme différent, les uns par le mécanisme de l'anaphylaxie, les autres par le mécanisme du biotropisme. Par rapprochement, Tzanck vient de publier une observation d’érythrodermie déclenchée au début d’un traitement arsénobenzolique. L’aspect de l'éruption fut successivement celui d’une rougeole, d’une scarlatine, d’une pyococie eczématiforme. Bien qu’une cuti ait été négative, il écarte tout processus biotropique, et rattache cela aux faits « d’intolérance ». Nous écartons donc résolument le mécanisme du biotropisme.

La pathogénie des œdèmes insuliniens ne sera pas longuement discutée ici. (Ceux que nous avons décrit sont tellement analogues aux œdèmes de la maladie sérique, tellement associés à d’autres

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phénomènes (urticaire, etc..), qu’ils relèvent du même mécanisme, l’anaphylaxie. Naturellement nous ne disons pas que tous les œdèmes insuliniens sont d’origine anaphylactique; nous avançons seulement que beaucoup relèvent de ce mécanisme.

Blum (L.) et Schwab estimaient que dans la production des œdèmes insuliniens intervenait une action de l'insuline sur le métabolisme de l’eau; l'insuline provoque un enrichissement en glycogène aux dépens des graisses. Et chaque fois qu’un organe fait des réserves de glycogène il s’enrichit en eau. Dès que, par suite de la suppression de linsuline, le trouble du métabolisme des hydrates de carbone, qui est à la base du diabète, reprend, le glycogène diminue et les tissus s’apauvrissent en eau. Ce mécanisme ne peut toujours être valabie. En particulier, on a observé des cas de rétention hydrique chez des malades soumis à un traitement insulinien, mais non diabétiques. Enfin il nous semble que cela pourrait expliquer une augmentation générale de poids, mais non la production d’œdèmes proprement dits, soit localisés, soit généralisés, dans le tissu cellulo-graisseux sous-cutané, qu'on peut beaucoup plus facilement rapprocher des œdèmes du type Quincke ou des faits d’anaphylaxie chronique. Ce point de vue est en outre fortifié par l'étude de Widal, Abrami, A. Weill et Laudat sur la réfractométrie du sérum de diabétiques traités par l’insuline. Dans la grande majorité des cas ils ont observé que l'insuline détermine une dilution sanguine, véritable œdème du sang, remarquable par sa brusquerie d'apparition, son intensité et sa durée. Et

cette dilution se montre sans rapport nécessaire avec les effets de l'insuline sur la glycémie, la glycosurie et l’acétonurie. En somme, la rapidité d’apparition, la chute de l'indice réfractométrique du sérum signalée par Widal comme un des caractères importants de la crise hémoclasique, labsence de parallélisme entre la dilution sanguine et la rétention totale de Peau dans l’organisme, la rapidité de leur évolution, permettent d'interpréter ces œdèmes comme étant une manifestation d’un choc colloïdoclasique.

Pour ce qui concerne les accidents de shock signalés, on pourrait nous objecter qu’ils peuvent parfois n'être que des accidents d’hypoglycémie dus à la pénétration rapide sinon brutale de l’insuline dans le courant sanguin. Notamment, lorsque ces accidents surviennent un peu tardivement après l’injection, on pourrait bien hésiter; mais un examen attentif ne permet guère de confusion. Les accidents dits hypogiycémiques ne s’accompagnent pas d’urticaire, ni d’érythèmes, ni d’œdèmes; il y a aussi, en général, absence de troubles respiratoires et de modifications du pouls. Or les cas de l’obs. X, de l’obs. VII, de l'obs. VI formaient un complexe viscéral et cutané. En outre ces accidents de sensibilisation ont pu se reproduire avec des doses d’insuline impuissantes à perturber considérablement la glycémie (obs. VI).

On pourrait même se demander si, en certains cas, le problème ne pourrait pas être inversé. Les accidents, mis habituellement sur le compte de l’hypoglycémie, en dépendent-ils tous? Bien des accidents con-

vulsifs signalés, ne s’accompagnent pas toujours

d’une chute parallèle de la glycémie. Guy Laroche fait remarquer à la suite de Rathery, Desgrez et Bierry, que la glycémie n’est pas le seul élément qui intervient dans le déclenchement de ces crises, au cours desquelles on a observé des modifications de la formule leucocytaire.

Nous avancçons, à titre d’hypothèse, que, en certains cas, lhypoglycémie pourrait être un élément qui favorise le shock, mais non la cause directe des accidents. Certains faits expérimentaux, mais qui demandent encore confirmation nous font tendre vers cette opinion, et pour ne pas nous éloigner trop de notre sujet, nous indiquerons que de deux séries de rats préparés au sérum de bœuf, l’une a reçu l'injection déchaînante deux heures après une injection préalable d'insuline, l’autre après une injection de sérum glucosé : les phénomènes de sensibilisation ont été nets seulement chez les sujets insulinisés.

Mais, nous limitant à notre sujet, après les critères cliniques, nous exposerons les critères biologiques qui aident à affirmer la nature anaphylactique des accidents observés.

Raynaud et Lacroix, Tuft, ont pratiqué sur leur malade des cuti-réactions qui ont été fortement positives à l’insuline. Nous avons pratiqué cette méthode sur un malade qui présentait des nodosités sous-cutanées douloureuses après chaque injection d'insuline : nos résultats ont été négatifs; mais on sait que souvent, quoique le sujet soit sensibilisé à un antigène, la cuti-réaction avec l’antigène est négative, parce qu’il n’existe pas, dans ces cas, d’hypersensibilité cutanée.

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Le test de l’intradermo-réaction a donné les mêmes résultats que la cuti, chez la malade de Tuft.

Les épreuves de l’anaphylaxie passive, épreuve de la transmission locale de l’anticorps de l'homme à l’homme (méthode de Praussnitz-Küstner), épreuve de la transmission de l’anticorps de l’homme à l’animal, effectuées également par Raynaud et Lacroix et par Tuft ont montré que les sujets étaient bien sensibilisés à l’insuline. L’épreuve de la recherche des précipitines in vitro effectuée avec une rigoureuse méthode, leur ont également donné des résultats positifs.

Ces critères biologiques renforcent et confirment le diagnostic de sensibilisation ou d’anaphylaxie que nous avions déjà fondé sur les critères cliniques.

Nous allons donc à présent aborder létude de l’antigène :

Nature de l’antigène sensibilisant

En général lorsqu'on parle d'accident anaphylactique, on pense que l’agent causal est une substance albuminoïde. I existe bien des cas de sensibilisation par des substances non albuminoïdes (antipyrine, novarsénobenzènes, cyanure de mercure, etc); mais les phénomènes généraux d’anaphylaxie n’ont surtout été bien démontrés que pour des albuminoïdes. Le phénomène d’Arthus a été réalisé chez le lapin par des injections répétées sous-cutanées de sérum de cheval, c’est-à-dire par une substance renfermant des albumines étrangères. Dans les accidents post-sérothérapiques, ce sont les albumines du sérum qui ont été incriminées. Partant de ces considérations, on est presque

tenté, a priori, de penser que les accidents anaphylactiques au cours de l’insulinothérapie sont dus à des impuretés, à des albumines de l’espèce animale d’où provient l’insuline. À peu près tous les auteurs jusqu'ici ont admis cette hypothèse, sans s’efforcer de la vérifier et nous ne connaissons que les travaux de Raynaud et Lacroix et de Tuft qui aboutissent à une opinion différente.

Aborder cette question, c’est d’ailleurs soulever le double problème de la nature chimique de l’insuline d’une part, et d’autre part de la purification des insulines commerciales. Déjà, en 1922, Allen écrivañt : < une question très importante pour l’avenir du traitement par l’insuline, désormais reste à débattre entre les chimistes. Si l’insuline elle-même n’est pas un antigène, il est hors de doute qu’elle peut avant longtemps être débarrassée de ses impuretés d’antigène et son injection durant un temps illimité pourra alors être faite sans dommage. Si d’autre part il peut être démontré que l’hormone est en quelque sorte liée inséparablement à une substance de caractère protéinique, les conséquences possibles de l'injection quelquefois des plus petites doses d’une substance antigène, injection journalière pendant un certain nombre d’années, doivent être regardées avec une certaine crainte. » Schaffer, au congrès des Sociétés de Biochimie de Toronto de décembre 1922, apportaif le témoignage que l'insuline telle qu’elle est préparée b2bituellement par extraction du pancréas des mammifères est toujours en union chimique ou en une certaine association étroite avec une substance de

caractère protéinique.

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Depuis, on a obtenu quelques notions nouvelles. Si on s'adresse à une insuline très pure on constate au’elle ne coagule pas par [a chaleur et qu’elle est dialysable. Ce fait la rapprocherait d’une protéose et elle donne la réaction du biuret. Mais sa synthèse n’est pas encore faite et elle apparaît comme une molécule très complexe, suffisamment en tous cas pour avoir certaines des propriétés physiques des molécules aJbuminoïdes.

Le fait, pour certains malades, d’être sensibles à tel lot d’insuline et non à tel autre semble bien indiquer que les impuretés du produit jouent un rôle certain, sinon exclusif en ces cas. Et Mauriac fait bien ressortir cette façon de voir à propos de sa malade qui ne fit plus d'accidents lorsqu'on substitua l’insuline américaine aux insulines françaises. Ce qui renforce cette opinion, c’est aussi la notion que ces accidents anaphylactiques sont devenus moins fréquents au fur et à mesure qu’on s’est servi d’insulines de plus en plus purifiées.

Mais nous avons vu qu’il n’en existe pas moins encore des cas. Et, à l’opposé du cas de Mauriac, nous citerons ceux où les accidents se reproduisent quelle que soit la marque d’insuline utilisée. Ainsi MM. A. Cade, J. Gaté et Ph. Barral pensent qu’on ne peut toujours mettre en cause la qualité de l'insuline car le malade de lobservation III, du jour où il a présenté la première réaction locale d’anaphylaxie a essayé successivement trois variétés d’insulines françaises et une d’origine étrangère sans avoir l'impression que les réactions soient plus fréquentes ou plus rares.

De même, dans les observations de Bernard, de Debré, de Tuft, plusieurs insulines furent essayées qui toutes donnèrent des accidents.

Mais c’est surtout avec des éléments expérimentaux que l’on pourra se faire une idée sur le degré de spécificité de ces réactions de type anaphylactique.

L'étude de Raynaud et Lacroix fournit déjà quelques bases puisqu'ils ont opéré comparativement avec l'insuline provenant de pancréas de cheval et du sérum antitétanique provenant du sang de cheval: leurs résultats, déjà exposés, permettent de penser que chez leur malade il s’agit de phénomènes de sensibilisation dus à la nature intime de l'insuline et non à des albumines étrangères.

L. Tuft aboutit à la même conclusion. Contrairement à ce qu’il pensait de prime abord, la sensibilisation n’est pas due, pour l’un de ses malades, à de l’aibumine du pancréas introduite comme impureté, mais bien à l’insuline elle-même, et tout à fait indépendamment de sa provenance biologique. Et cette opinion est étayée sur le fait que les cuti-réactions, sur son malade, ont été positives avec des insulines provenant de pancréas de bœuf, de pancréas de porc, avec des insulines spécialement purifiées, tandis que des cuti-réactions effectuées en même temps avec des préparations d’albumine de porc et de bœuf étaient négatives. L'épreuve de Praussnitz-Küstner donnait également les mêmes résultats.

Et nous arrivons, consécutivement à ces faits, à la discussion de nos expériences personnelles. Cette diseussion sera facile et rapide en se reportant aux ta-

bleaux où nous avons groupé et schématisé nos expériences et leurs résultats.

La sensibilisation des cobayes à l’émulsion glycérinée de pancréas et de sérum de bœuf a été très facile, de même avec l'insuline impure. Les phénomènes de shock ont été très nets. Ils ont été au maximum avec l’émulsion de pancréas : sur 7 cobayes, 2 sont morts à la suite de la crise, 2 ont eu un shock moyen, 2 un shock léger et 1 un résultat négatif. Avec le sérum, les phénomènes ont apparu avec une moindre intensité. Peut-être intervient-il une question de quantité ou est-ce une question de qualité, de complexité de l’antigène? Il est difficile de résoudre cette question, car des mesures dans ce domaine ne peuvent guère s'établir. Avec l'insuline purifiée (iloglandol) les résultats de sensibilisation sont minimes si on les compare aux précédents : sur 11 cobayes préparés, nous avons eu 6 résultats négatifs et 5 résultats positifs; sur ces 5 derniers, 1 choc de forte intensité, 2 chocs moyens et 2 chocs légers.

Là encore, sont-ce les doses préparantes insuffisantes ou bien est-ce que l’antigène est véritablement peu sensibilisant? Dix de ces cobayes ont reçu trois doses préparantes en six jours de 4 unités d'insuline, soit 12 unités en tout. IT n’est pas possible de dire si cela correspond à une forte dose sensibilisante. En comparant avec les résultats par le sérum et par le pancréas, on pourrait penser que ces différences d’intensité de sensibilisation sont dépendantes de la complexité de l’antigène. Il est à penser que notre émulsion glycérinée est un produit plus complexe que le

sérum et le sérum est probablement plus complexe que l'insuline purifiée. Il n’en résulte pas moins que des cobayes ont présenté des phénomènes de sensibilisation indiscutable avec cette insuline.

D'autre part 3 cobayes préparés au sérum n’ont donné aucun phénomène d’anaphylaxie quand on leur a injecté dans les mêmes conditions d'expérience une injection dite déchaînante d’insuline. Deux autres cobayes, préparés de même façon, qui n’ont pas réagi à l’insuline, ont fortement réagi quand on leur a fait 30 minutes après une injection déchaïînante de sérum : il semble résulter de là qu’il ne se trouve dans l'insuline purifiée aucun antigène analogue à ceux contenus dans le sérum.

Cinq cobayes préparés à l’émulsion pancréatique n’ont présenté aucune réaction anaphylactique lors d’une injection seconde d’insuline purifiée; mais trois de ces cobayes ayant reçu, 30 minutes après une injection d’émulsion de pancréas, ont tous trois été fortement anaphylactisés. Là encore il semble qu’on puisse dire : l’insuline purifiée ne renferme aucun antigène ressemblant à ceux contenus dans l’émulsion pancréatique.

Ces deux sortes d’expériences ont été effectuées à partir des idées suivantes : si l’insuline renferme comme impuretés des protéines du sérum ou du pancréas, elle n’en renferme, malgré tout, qu’une faible proportion et on doit pouvoir la mettre en évidence, en s’en servant pour une injection seconde, qui exige {oujours des quantités minimes d’antigène, par rapport aux doses préparantes. Mais nous avons essayé

aussi les expériences en sens inverse, en utilisant l’insuline comme agent préparant et le sérum ou lémulsion pancréatique comme agents déchaînants. Aïnsi un cobaye préparé à l'insuline purifiée n’a donné lieu à aucune réaction après une injection seconde de sérum. Un cobaye préparé à l’insuline n’a donné lieu a aucune réaction après une injection « seconde » d’émulsion pancréatique; par contre il a fortement séagi à une injection d'insuline pratiquée trente minutes après la précédente.

Pouvons-nous déduire de là que aucun des antigènes du sérum de bœuf et de l’émulsion glycérinée de pancréas ne paraissent se retrouver dans la préparation d'insuline type purifié ?

En résumé, on peut obtenir expérimentalement des phénomènes de sensibilisation avec une préparation dinsuline. Ces phénomènes ont une moindre fréquence et une moindre intensité que ceux créés avec une émulsion glycérinée de pancréas, ou avec du sérum ou avec une insuline incomplètement purifiée de propos délibéré. Nous n’avons jamais obtenu de phénomènes anaphylactiques par les couples sérum-insuline, pancréas-insuline, ou insuline-sérum et insuline-pancréas; c’est-à-dire que l'insuline paraît être en elle-même un antigène différent des antigènes des albumines sériques ou des albumines pancréatiques.

Réunissant alors les différents arguments cliniques et expérimentaux nous dirons : Les divers accidents de sensibilisation survenant au cours de linsulinothérapie peuvent être dus, en certaines circonstances, à des impurctés (albumines étrangères) des prépara-

tions commerciales d'insuline; mais il est des cas où, certainement, la sensibilisation est créée par l’insuline elle-même.

Pouvons-nous néanmoins placer ces derniers cas dans le cadre de l’anaphylaxie? Si l’on admet que celle-ci est liée à une protéine on doit répondre négativement. Et d'autre part la sensibilisation se produit en général peu à peu, et se trouve très différente de celle réalisée dans les expériences cruciales de Ch. Richet et Portier. Devrions-nous donc parler simplement d’intolérance? En fait, à l’heure actuelle, on a élargi considérablement le cadre de l'anaphylaxie, et jusqu’à nouvel ordre il paraît plausible d’y faire rentrer même les derniers faits que nous venons de signaler. Néanmoins nous avons préféré donner à notre thèse un titre inattaquable : Accidents de sensibilisation à l’insuline.