INTRODUCTION

Lorsqu'on se propose d'expliquer l’action d'un remède, on est naturellement conduit à envisager un « mécanisme d'action ». Comme dans toute tentative d'explication scientifique, l'esprit cherche un schéma mécanique s’adaptant à un certain nombre de phénomènes et permettant de les prévoir le plus simplement possible. Néanmoins, dans le problème thérapeutique qui nous occupe, parler de « mécanisme d'action » c’est faire l'hypothèse qu’un organisme vivant peut être assimilé à un système mécanique dans lequel chaque phénomène serait défini par un ensemble de déplacements des parties initialement données.

En réalité, nous sommes loin d’une pareille approximation.

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Lorsqu'il s’agit d'un remède chimique, on peut, tout au plus, dans les cas favorables, dire que ce remède introduit dans l'organisme est modifié de telle et telle façon, qu'il se concentre dans tel ou tel organe, ete... La première pensée a été d'établir une relation entre la formule chimique et l’action thérapeutique.

Jusqu'ici, aucun résultat satisfaisant : les corps les plus divers ont des actions analogues, témoins les anesthésiques et les hypnotiques, les arsénoïques et les acides arsenicaux, la multitude des antiseptiques. En partieulier, dès qu'on cherche à prévoir l'action d'un corps, on s'aperçoit de suite que la classification usuelle, par formules fonctionnelles et schémas géométriques, n'est pas parallèle à celle qui résulterait de l'étude des propriétés thérapeutiques ou physiologiques.

Voici, par exemple, la question des médicaments arsenicaux, si abondamment développée, depuis que les recherches d'ER&LICH ont remis en honneur l'antique « élément » magique des alchimisies.

Dans la revue très compléte de la question des relations, entre la constitution chimique et l'action thérapeutique, par E. FourNEau (Conférence internationale de Chimie, Bucarest, 22-25 juin 1925), nous voyons, au sujet des arsenicaux utilisés contre les trypanosomiases et les spirilloses, que :

Le 606 (dioxy-amino-arséno benzol) s'est trouvé, somme toute, être par hasard le plus actif des corps arsénoïques étudiés ; Fr

Que, dans la série aryl-arsinique, la fonction aminée soi-disant désintoxicante et parisiticide, existe cependant dans l'acide ortho-amino phényl arsinique, corps’ très toxique et sans action;

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Qu'une deuxième fonction aminée semble favoriser l'élimination du médicament et, par suite, aurait une fonction désintoxicante, que cependant l'acide 3-5 diamino 4 oxyphényl arsinique est plus toxique que l'acide 3 amino 4 oxyphényl arsinique et que son action est très faible;

Que la position du groupe aminé introduit des variations importantes dans l’action et la toxicité;

Que la fonction OH joue un rôle au moins aussi important que la fonction aminée dans l’action trypanocide ;

Que l’acétylation de la fonction aminée, augmente l’activité trypanocide lorsque NEP est en para et la diminue lorsque NH est en méta, etc. |

Bref, il résulte des études comparatives exposées dans ce rapport et effectuées principalement par E. FOURNEAU, M. et M"° TRÉFOUEL, NovaARrRO-MARTIN (Annales de l'Institut Pasteur), qu'on a pu saisir seulement quelques coïncidences fugitives entre la constitution et l’action.

On constate bien des variations, souvent importantes et inattendues, produites par des modifications de la constitution, mais on a nettement l'impression que ces coïncidences et fantômes de règles, lorsqu'on les aperçoit, ne seraient que des cas particuliers d’une règle générale, inconnue, basée sur des propriétés absolument distinctes de celles étudiées.

Somme toute, le classement par formules géométriques et fonctionnelles, établi pour répondre à un ensemble de propriétés chimiques, ne s'applique nullement aux nouvelles propriétés plus fines, accordées à ces corps par la

physiologie.

Nous n'avons examiné que des arsenicaux. Des travaux considérables, résumés également dans le rapport de E. FourNEAU, ont été faits pour déterminer, dans la série

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des matières colorantes antiseptiques, des relations analogues entre constitution et action physiologique.

Ici encore, les règles que l’on peut énoncer n'en sont pas; elles comptent des coïncidences ou reproduisent des lambeaux d’une règle plus générale inconnue, basée sur des caractères très différents de ceux examinés, mais nullement traduits par les schémas représentant actuellement nos corps chimiques.

Notre travail s’est porté au début, sur l'étude du cas qui est en général, le plus favorable à la découverte de ces demi-règles, c’est-à-dire sur l'influence dans un corps donné, d’une chaine linéaire croissante.

Un exemple remarquable de ceite influence est celui des résorcines substituées (LÉONARD, J. Am. Med. Assoc. 1924, 33, 2007), montrant que parmi les homologues de la résorcine, l'hexyl-résorcine possède les propriétés optima comme antiseptique urinaire.

On peut citer dans le même ordre de recherches, conduisant à des succès relatifs, le travail de Charles Edward CoucrHARD, Joseph MARSHALL and Frank Leed Pymanx (J. Chem. Soc., 1930, 280-291) sur les alkylphénols à chaînes latérales croissantes.

La propriété physiologique étudiée (ici action antiseptique) varie régulièrement avec le nombre de carbones.

Dans une même série d'anesthésiques locaux, l'action physiologique varie régulièrement avec le coefficient de partage el même avec la longueur de la chaîne. (Apas, RiDEAL, BURNETT, JONKINS, DIEGER, Chemical constitution physiological and physical properties in & series of alkyl paraaminobenzoate; Jour. Am. Soc., 1926, 48, 1358).

Le résultat le plus intéressant dans la recherche de tels parallélismes a été obtenu en étudiant, d'une part,

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les propriétés physico-chimiques; d’autre part, les propriétés anesthésiques.

Comme l'a montré dernièrement Gabriel FLORENCE (Thèse Paris 1928) à propos des uréides bromés, les lois de MEYER (Über die Theorie der Alkhol-narcose. Arch. für exp. Path. u Phys (1899) et Overron (Studien über die Narcose). de partage de l’anesthésique, entre les lipoides et l’eau, sont vérifiées d’une façon satisfaisante, mais. seulement pour une même série chimique (TIFFENEAU, C. R. Soc. Biol., Mars 1923, 540.)

Nos premiers essais se proposaient de préparer des acides résorcine-arsinique substitués avec des chaînes linéaires croissantes. En effet, l'existence d’un moyen très simple pour faire l'acide résorcine-arsinique (BAUER, Ber., 1915, 48, 6509), laissait supposer que les homologues se formeraient facilement par action directe de l'acide arsénique sur les résorcines substituées. Malheureusement il n’en est rien, les essais pour obtenir un tel résultat furent négatifs ; ils sont rapportés plus loin. (1"° partie).

Nous avons donc cherché (2° partie) une méthode détournée pour obtenir ces résorcines.

Voici la suite des opérations qui permettent d'arriver au résultat.