ETUDE GÉNÉRALE

DÉFINITION. — Le chlorhvdrate de ?, 6. diaimimo, 10 methyl acridinium est une substance colorante synthétique, voisine des sulfonephtaleines, appartenant au groupe de l’acridine.

La trypoflavine neutre renferme une molécule d’acide chlorhydrique en moins.

C'est un antiseptique puissant, découvert en 1912, par L. Benda, lors des recherches faites par Erhlich, sur la chimiothérapie des trypanosomiases, à Francfort-sur-le-Mein. 11 fut, et reste aujourd'hui étudié, en Allemagne, sous le nom de « Trypaflarine », les Anglais et les Américains l'appellent « acriflarine », les Français « gonaerine ». Son pouvoir tinctorial lui vaut, en chimie industrielle, le nom de « jaune d’'acridine » (nous utiliserons indifféremment tous les termes).

vues 10 an

Il se présente sous l’aspect d’une poudre jaunebrun foncé, inodore, facilement soluble dans l’eau, de préférence tiède, et dans la glycérine. L’ébullition et la température de 120° à l’autoclave ne décomposent aucune solution de trypaflavine, qui se conserve bien plusieurs semaines, à la condition d’être protégée de la lumière dans une ampoule de verre brun.

ELIMINATION. — C’est une substance trés diffusible, qui pénètre rapidement dans l'intimité des tissus, mais ne s’y maintient qu'un temps relativement court. Elle s’élimine par les urines, toujours, quelle qu’ait été la voie d'introduction (voie buccale, uretrale, hypodermique, voie intraveineuse). Les urines sont immédiatement modifiées par la matière colorante, et deviennent fluorescentes ; il est permis, grâce à la fluorescence, de suivre aisément la marche de cette élimination. Elle se fait selon un rythme toujours identique à lui-même : le passage dans l'urine de la substance débute ausssitôt sa pénétration dans l'organisme ; l'élimination est d’abord massive, comme le prouve la coloration intense de l’urine (6/10° en effet sont rejetés dans les deux premières heures), puis elle diminue par échelons progressifs, et l’atténuation en est sensible à chaque miction. Elle est complète en 36 heures, pour une quantité de 5 ces à 1150 — en 48 heures pour 10 ces de la même solution. La courbe est strictement superposable si la recherche, au lieu d’ètre pratiquée après une première imjection, l'est au cours, voire à la fin même d’une série, ou bien après un traitement local prolongé. Elle ressemble, en un mot, à la courbe d'élimination du bleu du methylène.

En 36 ou 48 heures, les urines reprennent leur coloration normale. Mais pouvons-nous en conclure à l'élimination totale, absolue, du jaune d’acridine ? Ce serait une erreur. L’organisme, en effet, en retient quelque minime quantité, chaque fois qu'une dose

nouvelle lui est apportée ; #7 s'imprégne petit à petit, dans une faible mesure il est vrai, mais incontestablement. Ne citons ici, pour preuve, que l'apparition tardive possible, sur les téguments, d’une coloration jaunâtre bien spéciale, phénomène d’ailleurs rare et peu accentué, qui parfois apparaît sitôt l’injection terminée ou avant même la fin de l’injection.

L’élimimation du jaune d’acridine ne provoque aucune perturbation du chimisme renal. Mais sa rapidité est en rapport avec la perméabilité du rein : elle est retardée chez les azotémiques, et chez eux, la coloration pseudo-subictérique que nous venons de signaler comme étant exceptionnelle et quasi insensible, se montre plus fréquente, plus intense, et survient plus rapidement. M. le D' Lemierre rapporte même une observation où c’est le retard de cette élimination qui fit soupçonner et dépister une azotemie Jusque là méconnue.

ToxiciTé. — Le chlorhydrate de d. m. acridimium n’est pratiquement ni toxique, m1 douloureux ; à doses thérapeutiques faibles (0,05 à 0,10) il n’est que faiblement irritant ; à doses plus élevées (0,30 gr. de produit actif) aucun accident n’a suivi son introduction dans les cavités de la plèvre et du péritome. Des recherches pharmacologiques détaillées ont été poursuivies à Berne ; et des expériences de toxicité faites à l'institut d'hygiène de Francfort montrent que pour la SOUrIS :

voie hypodermique-tryp 1 : 1750 - dose tolérée

1 : 1500 - dose mortelle voie intraveineuse- « 1 : 4000 - dose tolérée 1 : 3000 - 1 : 2000 - d. tox.

à raison de { ce. par 20 gr. de souris.

Le lapin supporte des doses, de 0,05 à 0,10, mélangées à ses aliments, pendant cinq semaines, sans trouble,

Chez l’homme, la dose moyenne est, pour la désinfection interne de 0,10, 0,20, 0,40 or. de substance active. Elle peut être ent encore, et portée à 0,80 gr. comme dans certames endocardites. Mais il est prudent de ne pousser l’inicction que lentement. Enfin nous verrons que dans certains cas désespérés la trypafiavine n’a pas provoqué d'accident.

INCONVÉNIENTS. — Est-ce à dire qu'elle ne présente aucun inconvénient ? Non, mais aucun n’est sérieux. Quelques-uns tiennent à sa qualité de colorant : taches jaunes, foncées, persistantes, sur la peau, parfois indiserètes (1) — Coloration simulant un subictére picrique que nous avons vue résulter de limbibition lente de l’économie. Cette coloration qui, répétons-le, s’accentue chez les azotemiques, du fait de la déficience de l'élimination renale, est allée chez deux de ces malades, atteints l’un de fièvre typhoïde, l’autre de septicémie à streptocoques, jusqu’à une pigmentation brun noirâtre de la face et de la paume des mains, si tenace qu'elle a mis près de trois mois à disparaitre.

Une goutte de hquide bavant dans les issus provoque, avec une douleur aiguë, une petite réaction inflammatoire à allure subaigüe, qui se résorbe dans l'immense majorité des cas, en 8, 10, 12 jours mais peut provoquer une escharre. Nous sienalerons un cas où une injection intraveineuse de trypañlavine a provoqué, chez une femme dans la torpeur, un gonflement de tout le membre, avec rougeur diffuse s’étendant au côté correspondant dela face et du cou, avec phlyctènes et escharre du diamètre d’une pièce de deux francs, dont la chute fut suivie d’un ulccre qui demanda plusieurs s semaines à guérir. Une technique irréprochable suffit à éviter ces mcidents.

(1) Ces taches, si elles résistent au savonnage, disparaissent par lavage à l'alcool methylique, légèrement acidulé,

Dans d'autres circonstances, aussi rares que les précédentes, surviennent aussitôt l’injection quelques troubles légers, auxquels il nous paraît excessif de donner le nom de « choc » : léger état syncopal, dans les cas extrêmes ; plus souvent sensation d’amertume et de brûlure, congestion de la face, constriction de la gorge, chaleur périnéale ne durant que quelques secontles ; si la dose est plus forte, palpitations avec angoisse, nausées avec vomissements, vertige, légère accélération du pouls, extrémement passagers. Une fois, apparut au bout de quelques heures une légère élévation de température à 385. Dans un autre cas, isolé aussi, le bras injecté pour la trentième fois, présenta des phénomémes d’urticarisme local qui disparurent en une heure.

PHOTOSENSIBILISATION. — Enfin la fluorescence de la trypaflavine (fluorescence surtout accentuée en solution éthérée, et comme telle, caractéristique des bases de ce groupe), peut provoquer une série d’accidents tardifs, bénins mais curieux, sur lesquels nous eroyons devoir nous étendre : il s’agit d’une sensibilisation particulière à la lumière de limdividu injecté. se traduisant objectivement par un véritable coup de soleil. Ces faits bien étudiés dans la thèse récente du D' Marceron, ont été signalés par M. le D' Jausion, du Val-de-Grâce, qui a attiré l’attention sur une « épidémie de coups de soleil » provoquée par des injections intraveineuses de jaune d'acridme chez des soldats atteints de blennorragie.

Ces militaires avaient tous vu leur coup de lunuere apparaître dans les 48 heures qui suivaient une injection d'au moins 3 ces d’une solution à 1150, la 7°, 8°, 15° injection de préférence. Aucun n’était habituel lement sensible, et on ne constata les premiers 6rythèmes qu'après le début de mai, — seules les résions découvertes furent atteintes. D’autres obser-

— id —

vations ultérieures confirmérent le point de vue initial : pour obtenir l’erythème, il fallait et il suffisait :

1° Que les malades fussent sensibilisés par l'acricine :

2° Que les téguments fussent exposés à la lumière solaire.

— Comment agit le jaune d'acridime dans ce role de sensibilisation ?. — Les expériences de Marceron l'ont amené aux conclusions suivantes : « l’action nocive de la lumière sur le tissu imprégné de jaune d’acridine, n’est pas dûe à la transformation par la lumière de ce deruier, en au produit plus toxique. » « Elle n’est pas dûe à la lumière fluorescente ellemême ». « Mais le corps fluorescent fixela lumière sur la cellule, en produisant des dégâts en tous points analogues à ceux produits sur un organisme non sensibilisé par une dose bien supérieure de lumière ». I la fixe par sa seule présence : c’est un photocatalvseur.

Quel est le mécanisme intime de cette nocivité particulière ? S’agit-1 d’une libération d'ions négatifs ? d’un bombardement du protoplasme par ces électrons? d'une émission secondaire, sous l'influence des rayons solaires excitateurs, de radiations de grande longueur d'onde ? Nous en sommes réduits à des hypothèses.

D’autres expériences ont été faites chez des malades atteints de blennorragie, et soumis, après leur piqure d'acridme, à l'effet des rayons ultra-violets. Nous n'en rapporterons que les conclusions : à doses de lumière et durée d'exposition égales, l’erythème, puis la vesication, puis la pigmentation (qui sont les réactions de l'organisme normal à la lumière) apparaissent et se succèdent plus rapidement qu'avant toute injection. Autrement dit, l'injection intravei-

neuse d'acridine abaisse le seuil d'érvthème, le seuil de vésication. le seuil de pigmentation.

Cette sensibilisation, très peu intense, si le patient n'a subi qu'une injection, est, de plus, éphémére. Elle diminue au fur et à mesure de l'élimination du médicament par les urines et cesse lorsque cette élimination est terminée.

Au contraire, si nous examinons cette sensibilisation au cours l’un traitement prolongé, nous la trouvons plus nette et plus durable, et d'autant plus nette et pius durable que le nombre des injections préalablement pratiquées à été plus grand. Elle persiste après qu’a cessé la fluorescence des urines. Nous savions déjà que chez les militaires du Val-de-Grâce, l’érythème n’était apparu qu'après la 7°, la &, la 10°, voire même la 17€ injection. Ces données expérimentales, confirmant nos données cliniques, sont donc un argument nouveau en faveur de la réalité de Pimprégnation de l’organisme par le photocatalyseur (1).

Si nous avons si longuement insisté sur les inconvénients qui peuvent résulter de emploi de l'acridine, c’est afin de pouvoir tirer une conclusion plus solide : sur la parfaite innocuité de ce produit, tous les auteurs sont unanimes. On peut l’employer sans risque — longtemps — à hautes doses, même chez des moribonds. Beaucoup de médicaments ne possèdent pas ce précieux avantage, qui sont des armes à double tranchant.

PoUvoIR BACTÉRICIDE. — Or, ce produit, si facile à manier, est un antiseptique dont le pouvoir bactéricide est grand. Il a été utilisé avec succès, lors de la dernière guerre, par Stowell et d’autres chirurgiens anglais, dans les plaies du péritoine et les plaies de

(1) Ajoutons qu'une seule dose de 0.25 gr. de resorcine (en cachet par exemple, antiphotocatalyseur classique, suffit à prévenir le retour de semblables accidents,

Na A

toute nature : Browning, Gulbrausen, Kennawaw,. Thomtsen, le jugèrent favorablement.

En 1918, deux auteurs américains, Davis et Harrel, publièrent les résultats d'expériences fondamentales et décisives, portant sur 200 composés chimiques, presque tous colorants (triphenylmethanes ou sulfonephtaleines). Ges auteurs désignaient, de façon ferme, le jaune d’acridine comme le plus actif de ces antiseptiques, en solution diluée. Mis en présence du staphylocoque doré, il se montre « im vitro », 800 fois plus puissant que l'acide phénique, 20 fois plus fort que le sublimé. La phagocytose n’est pas entravée même avec des concentrations beaucoup plus fortes que celles employées en thérapeutique.

A l'égard du gonocoque, le pouvoir microbieide est encore plus prononcé : une concentration de 1 : 300.000 suffit à empêcher le développement du microbe de Neisser, alors que le protargol, à une concentration 900 fois plus forte, à 1,500, ne parvient pas au même résultat.

Fraenkel a constaté que la trvpaflavine tuait les cultures de gangréne gazeuse à la dilution de 1 : 90.000

Les auteurs Allemands aussi, considèrent que de toutes les substances de ce groupe, la trypaflavine est la plus active. L’argoflavine la suit de près.

De plus, Browning constata que son énergie, loin de s’atténuer en présence des humeurs et du sérum, était au contraire accrue à leur contact.

APPLICATIONS. — Parallélement à ces recherches théoriques, d’autres tentatives — d'application pra-

tique celles-li — furent dirigées dans des sens différents.

D'abord furent poursuivis les travaux sur le gonocoque déjà si nombreux dans les deux dernières années

de la guerre — et qui sont encore à l’ordre dn jour.— crohn et Rosenberg, Bassler, en France, Durand et Sovignac l’expérimentèrent dans la colite ulcéreuse, si rebelle. Werner d'Hambourg l’introduisit en dermatologie. Enfin, après qu’on se fut rendu compte, à la suite des travaux de Bohland de 1918-19, de la tolérance parfaite du rein aux injections intraveineuses, la trypaflavine fut employée d’abord à l'étranger, ‘dans le traitement des maladies infectieuses, grippe, pneumonie, septicemie puerperale, méningite, endocardite, encephalite léthargique, avec des résultats ‘ariables, e& parfois, il faut bien l'avouer, fort décevants.

Nous sienalerons également l applic ation de l’action bactéricide de Ja trypailavine à la stérilisation de la lymphe variolique (1921). Illert a constaté que les lymphes préparées avec la trvpaflavine neutre perdaient leurs germes en beaucoup moins de temps que les lymphes glycérinées correspondantes.

Enfin rappelons que le séro vaccin antituberculeux du P' Shiga est préparé avec l’émulsion de la race de bacilles résistante à la trypaflavine, et le filtrat du bouillon de culture des bacilles résistants à l’iodéosime ou à l’erythrosine.

Nous allons reprendre de plus près l'étude des indications principales de notre médicament, et nous préciserons pour chacune d'elles, son ou ses modes d'emploi, son mode d'action, sa posologie et ses effets. Nous les grouperons sous quatre chapitres différents.

1° La trypaflavine dans la blennorragie.

20 nes dans les infec t10nS STAVES.

3° LR dans la colite ulcéreuse.

4° — dans les plaies-escharres. Lésions

dermatologiques, et quelques autres applications.