C. — Acétylcholine

Avant de nous occuper de l'acétylcholine, disons quelques mots de l'insuline, extrait pancréatique dont on connait bien l'origine, l’action physiologique et l'effet thérapeutique, sans qu'il soit nécessaire d'entrer ici dans le détail. Du fait qu'elle a la propriété d'abaisser la pression artérielle, elle a maintes fois été employée dans le traitement du syndrome de Raynaud et ces tentatives ont abouti à autant de succès que d'échecs. Tout récemment, les recherches expérimentales, cliniques aussi bien que biologiques, effectuées par MM. Gley et Kisthinios sur l'insuline, ont permis de constater que la chute de la pression artérielle, indépendante de l’action hypoglycémiante provoquée par l'insuline, est vraisemblablement due à un principe hypotenseur contenu dans l'insuline. Ces auteurs ont réussi à isoler de l'extrait pancréatique une substance hypotensive, indépendante de la substance hypoglycémiante contenue dans l'hormone. Ces expériences ont été confirmées par les essais cliniques dans le traitement d’affections généralement rebelles de l'appareil circulatoire et de nombreuses observations ont été recueillies dans le service du professeur Vaquez. Cette substance seulement hypotensive x été dissociée et se trouve dans le commerce, mais elle est trop récente à l'heure actuelle pour qu'on puisse apprécier exactement son activité.

Historique. — La choline, hydrate de triméthyl-hydroxéthylène-ammonium, est un alcaloïde animal, constituant essentiel des lécithines. Dès la fin du dernier siècle, les physiologistes ont fait de nombreuses recherches sur son action et sur sa présence dans J'organisme. En 1899, [Mott et Halliburton mirent en lumière son action hypotensive sur la pression artérielle et puis de nombreux auteurs ont confirmé ce fait par de nombreuses et très intéressantes expériences.

En 1908, Gautrelet a montré la présence de la choline dans la thyroïde, l'ovaire, le testicule, le rein, l'hypophyse, la moelle osseuse, les muqueuses gastriques et intestinales de

divers animaux et a établi l’antagonisme entre l'appareil adrénalinogène et celui cholinogène dont la mise en jeu aurait un rôle capital dans la régulation de la pression artérielle.

F. Franck et Isaac et H. Meyer montrèrent que la choline est un excitant du parasympathique au même titre que l’adrénaline est celui du grand sympathique.

C’est Baeyer qui prépara le premier l’acétylcholine en mettant en contact à froid le chlorure de choline et l'anhydride acétique. 11 obtint cette substance à l'état de chlorurate; plus tard, Nothnagel fabriqua aussi le chloroplatinate. Depuis, de très nombreux procédés ont été indiqués pour la préparation de l’acétylcholine, et notamment Fourneau et Page ont préparé synthétiquement une série d’homologues supérieurs. Depuis lors, certains auteurs, Hunt et Taveau en particulier, s’'efforcèrent de préciser l’action physiologique de ce dérivé de la choline ét ont bien mis en évidence son rôle hypotenseur par vaso-dilatalion des vaisseaux cutanés surtout.

En mars 1996, c’est par l'étude physiopathologique d’un cas de syndrome de Raynaud que MM. Villaret et Justin Besançon ont été amenés pour la première fois à employer l'acétylcholine chez l’homme et puis l'ont introduit en thérapeutique.

Étude chimique et propriétés physiques. — A l'heure actuelle; l'acétvlcholine est remplacée en thérapeutique par son dérivé chlorhydrate sous le nom d’acécoline qui n'est chimiquement qu'un chlorhydrate d’ammonium quaternaire dont trois des valences sont saturées par des radicaux méthyles et la quatrième par un reste d'acétate éthylique comme la formule suivante :

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Ce médicament est préparé avec certaines difficultés techniques si on veut obtenir un produit absolument pur. L'avidité extrême pour l'eau et le fait qu’elle s'altère facilement dans ses solutions aqueuses expliquent la perte facile d’une partie de son activité et les résultats thérapeutiques inconstants.

Elle $e présente sous la forme de poudre blanche conservée à dose de 10 centigrammes dans des ampoules à l'abri de toute hydrolyse, stabilisée par du glycose anhydre et contrôlée par essai physiologique. Les ampoules ne doivent être ouvertes qu'au moment de l'injection et on dissout dans 5 cc. d’eau stérilisée.

Effet pharmaco-dynamique.— Comme le remarquait encore récemment Raymond Hamet, l'acétylcholine est une des substances les plus actives dont dispose le pharmacologue. En solution au milliardième, elle exciterait déjà l'utérus de cobaye (Guggenheim et Lôffler). A la dose extraordinaire de 1 millième de milligramme par kilogramme par voie intraveineuse, elle abaiïsserait nettement la tension artérielle (Dale). C'est Hunt et Taveau qui, en 1910, montrèrent que l'introduction d'un radical acétyle dans la choline augmente cent mille fois l’action dépressive sur la pression artérielle, alors qu’elle n'accroit que trois fois sa toxicité. Cette formidable différence d'action entre la choline et son dérivé fait bien comprendre les écarts d'effets constatés après l'application des deux substances.

Action physiologique et action thérapeutique. — L'acétylcholine, du fait de son excitation parasympathique, agit sur presque tous les organes de la vie végétative. Appliquée dans le syndrome de Raynaud, ce qui nous importe, c'est son action sur l'appareil vasculaire, Le reste élant exclu de notre cadre.

Dale et Richard ont mis en évidence ce fait que, sur la grenouille, l’acétylcholine produit une dilatation des artères et des artérioles, alors qu'elle stimule la contractilité des capillaires. Ces constatations de ces auteurs ont été confirmées récemment par les travaux de Villaret et Justin Besançon sur l’homme à l’aide de la mesure de la pression veineuse et de celle de la pression capillaire. Ils ont observé, en collaboration avec M": Schiff Wertheimer, que, dans la plupart des cas, une dose, même faible, d'acétylcholine administrée par la voie souscutanée détermine une vaso-dilatation de l'artère rétinienne. Dans près de la moitié des cas, cette augmentation de volume

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est telle que le diamètre apparent de l'artère rétinienne se trouve à peu près doublé cinq minutes après l'injection d'acétylcholine. C'est bien sur l'artériole que porte l'action vasodilatatrice de cette substance, car après l'injection sous-cutanée chez l'homme, même d'une dose faible, on n’observe ni congestion de la face ni rougeurs qui suivent généralement l'injection d'histamine, un vaso-dilatateur capillaire.

Basés sur ces résultats de leurs travaux intéressants, Villaret et Justin Besançon ont introduit en thérapeutique l'acétylcholine et ils ont traité 5 cas de maladie de Raynaud avec succès.

Chez un sujet atteint de cette affection, un quart d'heure seulement après la piqûre, on voit apparaître des plaques roses dans les zones violacées des extrémilés et s'étendre à mesure que les dernières disparaissent. La couleur de la-peau devient normale, et cela très progressivement, en une demi-heure environ, sans déterminer aucune sensation parliculière, sauf parfois un léger fourmillement traduit par un rétablissement de circulation. |

L'action vaso-motrice de l'acétylcholine dans le syndrome de Raynaud est persistante, à condition qu'on dépasse la dose de 5 centigrammes. Suivant les sujets, l'effet de l'injection dure douze, vingt-quatre, et même soixante-douze heures. En même temps que les troubles vaso-moteurs, les douleurs, si elles existent, sônt arrêtées immédiatement.

Les troubles trophiques se réparent progressivement, aidés dans leur cicatrisation par l'adjonction d'actinothérapie. Mais si la lésion se réduit à une escarre sèche et superficielle, on la voit s'éliminer en une semaine ou deux, parfois seulement en quelques jours.

C'est ce qui s'est passé chez les malades de Villaret et Justin Besançon. Les crises se sont espacées et ont cessé définitivement un an après le début du traitement et ils n’ont pas vu non plus de récidives après.

Technique d'emploi. — Les ampoules d’acécholine ne doivent

être ouvertes qu'au moment d'en faire usage et on fait une solution dans 5 ce. d’eau stérilisée.

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Gette substance peut être administrée par toutes les voies d'introduction, mais la voie sous-cutanée constitue le procédé de choix. L'injection doit être strictement hypodermique et l’on devra s'assurer, en lirant sur le piston de la seringue, qu'on n'est pas à l'intérieur d'un petit vaisseau. L'injection est absolument indolore et ne s'accompagne d'aucune réaction locale ni générale, aux doses (hérapeutiques, sauf parfois de très légères chutes de la pression artérielle.

Comme dosage, dans les formes graves de syndrome de Raynaud avec troubles trophiques, on peut faire une injection de 5 à 10 centigrammes d’acécoline chaque jour jusqu'à la guérison des lésions. Quand les troubles vaso-moteurs subsistent seuls, on peut espacer les injections à deux par semaine.