STREPTOMYCINE A DOSE MOYENNE PRÉSENTE-T-IL UN IN

TÉRÊT PARTICULIER VIS-A-VIS DE- LA MYCOTHÉRALIE INTENSIVE ET PROLONGÉE ?

1° Les résultats de la mycothérapie à dose moyenne paraissent tout à fait superposables à ceux obtenus par les cures prolongées et intensives.

Tout au long de cet exposé, nous avons déjà constaté, tant au point de vue de son action générale sur la clinique, la radiologie et la bactériologie, que de son action particulière sur telle ou telle forme anatomo-clinique de tuberculose on encore sur les collapsothérapies inefficaces, compliquées ou non de perforations, que Ia mycothérapie, par cures discontinues à dose moyenne, donne des résultats qui peuvent honorablement soutenixr la comparaison avec ceux enregistrés par la strepfomycino-thérapie intensive et prolongée. Ceci, bien entendu, en dehors des formes miliaires aiguës. Nous avons également cité en regard de nos résultats statistiques ceux des différents auteurs et nous n’y reviendrons pas.

Nous voulons, cependant, signaler que nous-mêmes avons, dans quelques cas, utilisé le traitement continu à des doses, il est vrai, relativement faibles (comprises en 70 et 125 gr.) chez 2% tuberculeux pour lesquels la mycothérapie a été utilisée 18 fois sur des lésions non collabées, 1 fois sur un pneumothorax inefficace avec cavité ballonisée, 4 fois sur des perforations pleuro-pul-

monaires. Nous n'avons obtenu, au total, qu'une seule guérison, 4,3 % : 13 améliorations : 56% dont 17 % de franches, et 9 échecs soit 38.7 %.

Ces résultats, on le voit, sont manifestement infé-

rieurs à ceux obtenus par nos cures discontinues.

2 La mycothérapie par cures brèves et discontinues à dose moyenne ne s'accompagne pratiquement pas d'incidents, et encore moins d'accidents.

La littérature médicale est déjà riche, nous Favons dit plus haut, en accidents graves survenus au cours de la mycothérapie.

Nous avons déjà fait observer que, chez nos malades, le pourcentage des accidents et des incidents à été réduit au minimum : quelques rares cas d'accidents eutanés, de nausées, de vertiges, nullement comparables, par leur fréquence et leur intensité, à ceux observés chez les sujets traités pendant de longs mois par la streptomyceine : et jamais nous n'avons observé d'accidents vrais, tels que : surdité, agranulocitose, avitaminose B, ictère de toute cause, dont on sait aujourd'hui la fréquence. I1 y a là, encore, nous semble-t-il, à l'actif des cures brèves et discontinues à dose moyenne, un avantage qui n’est pas négligeable.

3° Une première cure de streptomyeine à dose moyenne peut être utilisée sans crainte de streptomycino-resistance, comme test permettant de juger de l'opportunité de cures ultérieures.

Mais, il y à plus : en effet si, comme la plupart des phtisiologues, nous avons le sentiment d'après nos propres observations que certaines lésions tuberculeuses (lésions nodulaires, lésions d'infiltrations jeunes), sont

particulièrement sensibles à la streptomycine, alors que, au contraire, son échec est fréquent sur les cavités ou encore sur les lésions d'âge avancé, il n'en est pas moins vrai, cependant, qu'il est difficile, à priori, de fixer toujours une indication précise à la streptomycino-thérapie, car, et c’est là un point sur lequel chacun s'accorde, son action est souvent imprévisible et des tuberculoses fortement excavées ou encore évolutant depuis un très long temps, peuvent se trouver, sinon toujours guéries, du moins très améliorées par la mycothérapie à tel point qu’elles peuvent devenir justiciables d’une collap: sothérapie jusque-là impraticable.

Tout récemment, Marrér n’a-t-il pas déclaré : «11 n’est plus possible de faire de distinction entre les formes curables et incurables de la tuberculose pulmonaire », et LevaprTr : «qu'il n’y a plus de tuberculoses officiellement incurables ».

Dans ces conditions, pourquoi éprouvons-nous quelques réticences à traiter, par la streptomycine, un tuberculeux chronique. non justiciable, bien entendu, de la collapsothérapie, lorsque ses lésions ne présentent, ni du point de vue anatomo-radiologique, ni du point de vue de leur âge, les critères qui semblent nécessaires pour justifier ce traitement ?

Yest, qu’à la vérité, nous sommes actuellement hantés très justement par la notion de streptomyeino-résistance, acquise avec ses effets nocifs, tant individuels que sociaux. D’abord parce que le développement de 1 streptomycino-résistance rend inefficace, voire même dangereuse, la continuation d’une mycothérapie puisque on connaît aujourd’hui des races streptomycinodépendantes de B.K. qui ne se développent que dans des milieux streptomycinés. (Et dans un article tout récent paru dans l’« American Revue of tuberculosis », Lexxerr et HOBBEs, par une expérimentation minu-

ESTAE

tieuse ont mis en valeur l’interdépendance de la streptomycino-résistance et la streptomycino-dépendance.) Ensuite, parce qu’au contact des tuberculeux présentant, dans leur expectoration, des bacilles streptomycino - résistants, ou mieux streptomycino - dépendants. pourront se contracter d'emblée des tuberculoses streptomycino-résistantes où même streptomycino-dépendantes, pour lesquelles 1x mycothérapie n'aurait qu’un effet nul ou aggravant.

Nous nous permettrons d'extraire, d'un récent travail du Professeur DUuFOURT, ces quelques lignes qui exposent lumineusement le problème :

« Si le désordre actuel continu, ce sera le bacille qui aura le dernier mot et cela avant qu'il soit peu de temps. Nous lui aurons purement et simplement facilité la parade que le gonocoque à si bien su trouver pour son compte contre la pénicilline. On aura lancé aussi dans la circulation, un nombre croissant de souches tuberculeuses devenues résistantes à la streptomycine, non pas pour un temps donné relativement court, mais, si On en croit certaines expériences, pour toujours. On aura créé des races de bacilles qui se joueront du remède qu'on aura cru leur apporter et qui, peut-être, auront été rendus plus dangereux pour l'homme.

Le bacille sait si bien s'adapter à la streptomycine que déjà, en Amérique, se cultivent des souches qui ne poussent plus si on leur supprime cet anti-biotique dans là composition de leur milieu. De là à penser que le même drame risque de se passer chez l'homme traité. il n'y a qu'un pas. Dans un premier stade, les lésions s'affaisseront devant le remède, Dans un second stade, il Y aura établissement progressif de la streptomycinorésistance, et ce sera un stade de transition ; le troisième verra le remède favoriser l’épanouissement de la maladie dont la marche deviendra éruptive. »

Tout ceci est bien certain, mais nous nous demandons si la pratique des cures brèves et discontinues de Streptomycine ne permet pas d’obvier, en partie à cet inconvénient et ceci pour les raisons suivantes :

a) Une cure brère de streptomycine à dose moyenne entraîne pas de streptomycino-résistance appréciable.

Il n'est point dans notre intention de citer, ici, tous les travaux qu'a suscités l'étude, tant in vitro qu'in vi vo, de la streptomycino-résistance, Notons, toutefois, que dans ces derniers mois la notion de streptomycinorésistance acquise à subi quelques assauts : en parti culier SAENZ et CANETTI, dans un travail récent dont les conclusions rejoignent celles exposées par PYLE et Youmaxs et par WILLIAMSON, considèrent que la streptomycino-résistance, qui s'accroît progressivement au cours d’un traitement prolongé, est beaucoup moins le fait d’un phénomène acquis que celui de la disparition de souches sensibles à la streptomycine et le pullulement des souches naturellement streptomycino-résistantes qui existent toujours à des degrés divers dans l’expectoration des tuberculeux.

Mais, de toutes façons, quelles que soient les hypothèses pathogéniques, il est un fait sur lequel s’accordent tous les auteurs : c’est que l’apparition et l’intensité de la streptomycino-résistance sont en étroites relations avec la durée du traitement.

C’est ainsi qu’en Amérique, HINSHAW constate, après un traitement de 30 jours, un pourcentage de 11,7% seulement de souches résistantes. WALINSKI, 10,5 %.

En France, Denise BriLLE cite un taux de 10% de souches résistantes après quatre semaines de traitement. GerNeZ-RIEUX note un même pourcentage dans une étude toute récente et BRUN et VIALLIER considèrent que la streptomycino-résistance débute surtout

PR de

après 40 gr. Saëexz et CaNerri, dans une étude portant sur 150 malades, établissent que sur 44 malades ayant reçu de 1 à 39 gr. de streptomycine, il y eut IS2% de streptomycino-résistance.

Il nous paraît donc bien établi aujourd'hui, qu’une brève cure de streptomycine à dose moyenne n'entraine, qu'une streptomycino-résistance très modérée. Ainsi une première cure brève de 45 gr. peut toujours être entreprise sans inconvénient.

b) Une première cure permet souvent de juger de l'opportunité de cures ultérieures.

Mais si une première cure brève est inoffensive, elle n’est certes pas toujours suffisante. Comment alors discriminer parmi les malades traités, ceux pour lesquels la répétition des cures sera nécessaire ? Nous pensons que le premier traitement constitue, à cet égard, un vrai traitement d'épreuve et qu’il peut fournir des indications précieuses.

Il nous paraît, en effet, possible de tirer des déductions intéressantes sur l’opportunité de cures ultérieures des résultats obtenus après premier traitement ou mieux encore de la persistance de ces résultats après un mois ou un mois et demi.

Nous avons, dans cet esprit, minutieusement étudié nos 100 observations. Nous avons mis, en regard, les résultats obtenus après une première cure avec les résultats définitifs constatés à la fin de la deuxième ou de la troisième cure, selon les cas.

Nous avons alors recherché si l’on pouvait trouver. après une première cure, un critère nous permettant d'induire des résultats définitifs.

De l'analyse de nos documents, il semble ressortir que c’est surtout la négativation précoce et maintenue de la bacilloscopie qui présenterait le plus grand inté-

rêt pour juger des résultats d'éventuelles cures ultérieures.

Nous avons, en effet, été frappés par ce fait, que tous les malades guéris par la streptomycine, avaient négativé leur bacilloscopie après le premier traitement et que cette négativation s'était maintenue au moins un mois et demi à deux mois après cessation Gun traite ment. Sans doute l'inverse n'est-il pas vrai, et ne suffit-il pas de constater au premier traitement une négativation de la bacilloscopie, même maintenue pendant l'inter-cure, pour en inférer de la certitude d’une guérison. Cependant, cette catégorie de malades guérit on s'améliore dans une proportion très importante.

Les quelques statistiques que nous fävons effectuées nons montrent bien l’importanez &e cette négativation précoce et maintenue pour le pronostic définitif.

C'est ainsi que sur 33 tuberculeux de toutes formes, ayant négativé leur bacilloscopie dès le premier traitement et l'ayant maintenue négative après un temps d'au moins un mois et demi, les résultats définitifs 0btenus après deux ou trois cures sont les suivants :

— guérisons 40 % —— améliorations franches 45 % — améliorations légères 9 Z — échecs 6%

Par contre, dans 23 cas où cette négativation obtenue dès la fin de la première cure ne s’est pas maintenue pendant un délai de un mois et demi, nous n'àvons noté :

—— aucune guérison

— améliorations franches 13% — améliorations légères 48 %

— échecs 39

Ne

Enfin, lorsque chez 44 de nos tuberculeux la négativation ne s’est pas faite au premier traitement, on à

pu observer : ;

—— aucune guérison

— améliorations franches 13,5 % — améliorations légères A1 — échecs 55 %

On serait amené à penser que chez les tuberculeux. qui ne négativent pas leur bacilloscopie après une première cure, le traitement par la streptomycine est voué à l’échec dans près de la moitié des cas, en dépit des cures ultérieures qui ne peuvent amener que des améliorations, le plus souvent légères, sans aucune guérison compète. Au total, il est permis de se demander, pour ce groupe de malades, Putilité de la continuation du traitement.

Par contre, lorsque la négativation de la bacilloscopie survient dès le premier traitement, il faut, avant de formuler une indication ultérieure, refaire la bacilloscopie après un délai d'environ 45 jours. Si la négativation ne s’est pas maintenue, l’échec définitif malgré plusieurs traitements, est encore fréquent (39 %) et, là encore, on peut espérer, en principe, que des améliorations, sans guérison définitive.

Mais, lorsque la négativation précocement obtenue s’est spontanément maintenue, même si l'amélioration clinique ou radiologique est faible ou nulle, le traitement doit être repris par une ou deux autres cures, car: il peut amener, en définitive, quatre malades sur 10 à la guérison et en améliorer 4 ou 5 autres dans une telle proportion qu’ils pourront être acheminés, eux aussi, à la guérison par une collapsothérapie associée. ;

C’est ce critère bactériologique qui nous paraît l’élément le plus sûr dans le résultat du traitement d'é-

preuve pour juger de l’opportunité de la répétition des cures.

Les autres recherches statistiques auxquelles nous nous sommes livré, en prenant pour base d'observation les résultats cliniques et même radiologiques après traitement, nous ont paru beaucoup moins intéressantes et pen susceptibles de nous donner des indications intéressantes sur la conduite générale du traitement.

Influence du résultat de la bacilloscopie après une cure sur les résultats définitifs

eee

, Amélio- Amélio- Echecs | Guérisons | rations ‘rations ou aggra-

franches | partielles vations

| Négativation de la bacilloscopie 40 45 % 9 % 6% maintenue pendant l’inter-cure

Négativation de la bacil| | loscopie non 0 13 % 48 Jo 39% | maintenue pendant l’inter-cure

Bacilloscopie restée positi.

ve après pre- 0 13,5 41 % 45,5 % mier traitement

On pourrait, cependant, tout naturellement nous objecter qu’un certain nombre de malades, dont la bacilloscopie est restée positive après un traitement de 45

MA SDEES

jours, auraient pu négativer leur bacilloseopie, si cette cure initiale avait été davantage prolongée, et par là même entrer dans le cadre des malades guéris ou susceptibles de s'améliorer. À

Nous ne le pensons pas. Car, en effet, chez les malades auxquels nous avons fait allusion plus haut et à qui une dose totale de 70 à 125 gr. a été injectée en une seule cure continue, nous n'avons que très rarement constaté la négativation d’une bacilloscopie demeurée positive après les premiers 45 jours.

Au total, il nous a bien semblé que lorsque la streptomycine n’agissait pas rapidement sur le développement du bacille de Koch, il n’y avait que peu de chances pour que la prolongation du traitement fut susceptible d’amener la disparition des bacilles dans l’expectoration, ainsi que l’amélioration des lésions tubercu-

leuses.

En résumé, dans ce premier traitement d’épreuve, nous pensons que le test bactériologique doit être considéré, comme de beaucoup, le plus intéressant.

Aïnsi, un premier traitement pourra, surtout dans les cas litigieux, nous permettre de juger de l’opportunité ou de l’inopportunité de cures ultérieures, le

plus souvent nécessaires à permettre la guérison définitive ou une amélioration plus grande,

c) La répétition des cures brèves et discontinues à dose moyenne de streptomycine peut être susceptible d'entraîner une moindre streptomycino-résistance que la mycothérapie continue et prolongée.

Mais, si le premier traitement test est toujours inoflensif et sans effet appréciable sur la streptomycino résistance, on peut se demander quel sera le devenir de cette streptomycino-résistance au cours des cures successives et si, lorsqu'elles sont nécessaires, à cet égard les cures brèves et discontinues à dose moyenne de

EM et Pr SR

streptomyeine ont un avantage sur les cures d’une seule tenue et prolongées : autrement dit, si une même dose de 90 à 135 gr. injectée en deux ou trois fois à des intervalles de un mois et demi à deux mois, provoque la même streptomycino-résistance qu'injectée de façon continue pendant 3 ou 4 mois et demi.

Sans doute, des recherches biologiques précises et di-

rigées dans ce sens sont-elles nécessaires pour trancher le débat.

Cependant, si l’on admet l’opinion courante, que les effets de la streptomycino-résistance bactériologique s’'accompagnent généralement de signes cliniques de streptomycino-résistance, ainsi que l’ont montré en particulier WaLLace et FiscHER en Amérique, Brux et ViaLLIiER en France, nous avons été frappé de constater que peu d’aggravations chez tous nos malades pour lesquels la bacilloscopie fut négativée précocement : bien plus, la répétition d’une deuxième ou même d’une troisième cure, a souvent amené une amélioration notable.

C’est ainsi que 65 de nos malades déjà améliorés par une première cure, ont vu leur amélioraticn s’amplifier au cours du deuxième traitement dans près de la moitié des cas (43 %) ; et lorsque ces malades, déjà améliorés par 2 cures successives, c’est-à-dire 90 gr. injectés en deux fois, ont subi une troisième cure, ils continuèrent à s'améliorer dans la proportion de 40 %. Cet- ‘te amélioration ne fut pas seulement radiologique et clinique, mais aussi bactériologique.

Chez 23 sujets qui, après avoir négativé leur bacilloscopie à la première cure, l'avaient positivée dans le premier ou le deuxième inter-cure, la répétition du traitement amena, dans la moitié des cas, la négativation définitive de la bacilloscopie.

Aînsi, du point de vue clinique tout au moins, la mycothérapie par cures brèves et discontinues à dose