CHAPITRE III

Les sulfamides

Leur action avait été entrevue en 1935 par A. Moulonguet, J. Piquet et P. Delobei.

Domagk et ses collaborateurs Mietzsch et Klarer furent les premiers à démontrer, dès 1935, que certains dérivés benzéniques appartenant au groupe des chrisoïdines sulfamidées sont capables de déterminer la guérison des infections streptococciques expérimentales de la souris.

La découverte du Prontosil ou sulfamido-chrysoïdine apparut hors ligne au fur et à mesure que les recherches concernant la chimiothérapie des maladies infectieuses s’amplifièrent.

Ce qui donne immédiatement un gros intérêt à ce remède, c’est qu’il est peu toxique, peut être administré par voie buccale et peut triompher d’une dose plusieurs fois mortelle de streptocoques.

Peu après la communication de Domagk, une publication parut en France à propos d’un produit apparenté, donnant d’aussi bons résultats : le Rubiazol.

Dans sa première publication, Domagk n’a fourni aucune indication quant au mode d’action du prontosil chez l’homme. Cette substance n’aurait aucune sorte de pouvoir bactéricide in vitro, ce qui constitue un fait tout à fait nouveau de la chimiothérapie anti-bactérienne.

La tryaflavine et l’optoquine sont en même temps des antiseptiques, mais le Prontosil qui est beaucoup plus efficace ne semble pas avoir cette propriété.

Dans la suite, des collaborateurs de Fourneau (M. et Mne Tréfouel, Nitti, Bovet, 1935, 1936) ont montré que dans l'organisme les dérivés azoïques agissent après avoir subi un processus de réduction et en libérant un corps incolore, peu toxique, très actif : le para-aminophényl-sulfamide, 1162 F, appelé plus brièvement, à l'exemple des Anglais et des Américains, sulfanilamide.

Un examen plus détaillé montra bientôt que le sulfanilamide, substance très simple et depuis longtemps connue pouvait remplacer les substances précitées, à tel point qu’on peut admettre que celles-ci agissent parce qu’elles libèrent du sulfanilamide.

On a pu montrer que si les dérivés azoïques n’exercent pas in vitro d’action microbicide, par contre le paraamino-phényl-sulfamide en exerce une des plus nettes (Colebrook et Buttle 1936. — F. Nitti et D. Bovet 1936).

De plus le sang des malades traités par les dérivés azoïques acquiert rapidement un pouvoir microbicide in vitro.

Introduit par voie buccale, le 1162 F se retrouve rapidement dans le sang. En outre il franchit aisément la barrière choroïdienne et diffuse rapidement dans le L. C. R. Avec des doses élevées de sulfamides per os on retrouve entre 4 et 10 milligrammes pour 100 de sulfamide dans le L. C. R.

Le 1162 F est rapidement éliminé de l’organisme, presque en totalité par le rein, soit sous forme acétylée, soit sous forme libre. Après l’administration d’une dose

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unique, on trouve déjà au bout de deux heures une quantité importante de sulfamide dans le sang, les urines, le FL. C. R. Le taux augmente jusqu’à la troisième ou quatrième heure, puis diminue rapidement. Le 1162 F est complètement éliminé dans l'organisme au bout de 24 heures. (Marshall, Cutting, Emerson, 1937.)

Ceci justifie en clinique l’emploi dans les méningites de doses élevées de 1162 F par voie buccale et l’association à cette thérapeutique buccale qui doit rester primordiale d’injections intra-rachidiennes de la solution de sulfamide.

Enfin ces données sur l’élimination rapide du médicament font comprendre l'utilité d’administrer celui-ci à doses fractionnées pour pouvoir conserver dans l’organisme un taux constant de sulfamide.

MoDE D'ACTION DU SULFANILAMIDE.

Selon les auteurs le sulfanilamide agit soit sur la bactérie même ou sur ses produits pathogènes, soit sur le mécanisme défensif de l’organisme infecté. Il est possible que ces deux actions interviennent à la fois.

De très nombreux travaux ont été publiés sur ce sujet ; leur lecture ne permet qu’une conclusion, c’est que le caractère particulier de l’action de ce groupe de médicaments n’est pas éclairci. Tout ce qu’on peut dire c'est que ces médicaments doivent posséder des propriétés particulières combinées, car si on considère chacune des actions qu’on a découvertes, elle ne peut jamais à elle seule expliquer les succès obtenus.

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Lévaditi et ses collahorateurs, étudiant le rôle des sulfamides dans les pneumococcies expérimentales, écrivent que « les dérivés benzéniques sulfurés agissent sur le germe pathogène par l'intermédiaire de l’organisme dont le rôle consiste à transformer le médicament, à régler le rythme de son élimination et surtout à entraver la multiplication normale du microbe, à empêcher sa capsulogénèse et à assurer sa destruction temporaire ou définitive au moyen de l’appareil phagocytaire ».

Mais cette action décapsulante n’existe certainement pas dans tous les cas. On peut constater un effet thérapeutique sans que les capsules soient modifiées. Des infections causées par des bactéries non capsulées (notamment la méningite cérébro-spinale) sont puissamment influencées.

La neutralisation des endotoxines pourrait peut-être constituer une partie importante de l’action exercée par le sulfanilamide ; mais il est difficile à ce sujet d'échapper à l’objection suivante : les endotoxines qui doivent différer beaucoup entre elles, seraient donc toutes rendues inactives par la même substance ? Une telle uniformité est peu compatible avec les variétés symptomatologiques des infections et les particularités des agents infectants.

Le sulfanilamide, à une certaine concentration faible et exactement déterminée, agit favorablement sur la phagocytose (Finkelstein, 1938) ; mais ce dernier point est loin d’être généralement admis.

D'une manière générale on peut conclure que :

1° La substance agirait directement sur les bactéries.

20 Cette action devrait présenter un caractère particulier et ne pourrait pas être mise sur le même plan que celle d’un antiseptique.

3° Elle laisserait en même temps intactes les fonctions des cellules de l’organisme, éventuellement elle les stimulerait.

Beaucoup d'auteurs, dont Meyer (1938), soutiennent qu'il faut stimuler cette action par les sérums qui agiraient une fois combinés avec le sulfanilamide ou ses dérivés.

49 Dans les cas d'infections par des germes virulents, la substance agit mieux que dans des cas d’infections par des germes peu virulents (Nitti et Bovet).

Enfin il est intéressant de relire les conclusions que Domagk vient de formuler récemment sur cette question (1938).

« Je suis arrivé à la conception suivante au sujet du mécanisme d'action du prontosil. Il ne s’agit pas d’une excitation non spécifique du système réticulo-endothélial, mais d’une attaque spécifique dirigée contre l’agent pathogène. Les streptocoques ne sont pas toujours tués mais ils sont cependant modifiés suffisamment pour que leur destruction définitive devienne possible du fait que les leucocytes du sang et les cellules inflammatoires tissulaires phagocytent et digèrent les germes altérés. Ainsi l’organisme reste toujours un facteur important dans la destruction définitive des microbes, la guérison apparaissant en dernière analyse, comme un processus de guérison naturelle ».

UTILISATION PRATIQUE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE SULFAMIDÉE.

I) Quel médicament employer ?

Après les recherches effectuées par M. et Mme Tréfouel, Nitti et Bovet, qui isolèrent à partir du corps étudié par Domagk un produit non colorant très efficace expérimentalement et cliniquement : le paraamino-phényl-sulfamide, la plupart des auteurs considèrent ce noyau sulfamidé (1162 F) comme un des vecteurs essentiels de l’activité anti-bactérienne.

Effectivement ce médicament, spécialisé par des marques diverses (Septoplix, Néo-Coccyl), donne d’excellents résultats, soit en comprimés dosés à 0,50 centigrammes, soit en ampoules de solution à 0,85 °, pour les injections intra-rachidiennes.

En partant du novau 1162 F, on a cherché à obtenir des molécules complexes douées d’un meilleur coeficient thérapeutique et d’une plus grande polyvalence.

C’est ainsi que Ewans et Phillips obtinrent des amides de l’acide p. amino-benzène sulfamique dérivant non de l’ammoniaque, mais d’amines organiques (amino-pyridine en particulier). C’est à ce groupe qu’appartient le 693 ou Dagénan (sulpapyridine) qui est l’a. (p. aminobenzène-sulfamido-pyridine).

Après ingestion de Dagénan, le produit que l’on trouve dans l’organisme n’est pas du p. amino-benzène-sulfamide, mais bien la molécule sulfamido-pyridine ellemême (Ewins).

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Il nous a semblé que le 693 était d’une efficacité plus marquée pour le méningocoque et qu’il était mieux supporté par les malades; c’est donc à lui que nous nous sommes adressés pour le traitement de nos méningites, soit aux comprimés de 0,50 pour l’administration par la bouche, soit aux ampoules renfermant 3 cm. d’une solution aqueuse de dérivé sodé de 693 et correspondant à 1 gr. de Dagénan pour les injections intra-musculaires.

IT) Modalités de la thérapeulique.

a) Voie buccale.

Celle-ci est employée toutes les fois que les nausées ou les vomissements ne la rendent pas impossible. Les comprimés de sulfamide de 0,50 sont administrés toutes les 4 ou 6 heures en raison de l'élimination rapide du médicament. On associe un peu de bicarbonate de soude à chaque dose en vue d’éviter l’acidose.

La valeur de l’administration par voie buccale est très grande. Ce serait le procédé de choix, comme l'ont montré les recherches expérimentales et les faits cliniques.

M. et Mme Tréfouel, Nitti et Bovet, ont indiqué à propos de la thérapeutique des infections expérimentales que les médicaments sont souvent dans ces cas donnés par voie buccale et que « l’activité du prontosil soluble et même du sulfamide est plus forte lorsque le médicament est donné ainsi, que lorsqu'il est injecté par voie sous-cutanée ».

Cliniquement on a constaté le remarquable pouvoir

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de pénétration du sulfamide dans tous les tissus ; deux heures après son administration il peut être retrouvé dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien.

On trouve généralement dans 100 cm. de sang, environ 1,5 pour 1.000 de la dose administrée la veille, par exemple 4 mmgr. si on a administré 3 gr. La concentration sanguine la plus forte est observée dans la deuxième ou troisième heure après le début de l’administration.

Il n’existe le plus souvent pas de barrière méningée, les taux trouvés dans le L. C. R. sont presque aussi élevés que dans le sang et sont atteints sans retard appréciable. |

b) Voie d'administration intra-rachidienne.

Pour celle-ci nous employons la solution à 0,85 de 1162 F; les solutions de 693 nous paraissant trop concentrées et d’une utilisation assez dangereuse par voie intra-rachidienne.

D'ailleurs Mme Bertrand-Fontaine et J. Schneider à la Société médicale des Hôpitaux de Paris le 19 juin 1939, à propos du traitement d’une méningite à pneumocoques par le 693, signalent l'effet indéniablement nocif de l'injection intra-rachidienne du médicament. Les auteurs avaient injecté 1 gr. de 693 en utilisant la solution sodée ramenée à 10 % dans du sérum physiologique ; leur malade présenta par la suite des phénomènes paralytiques, de la rétention d'urine, une escarre sacrée. Pour eux le solvant sodé serait responsable de ces accidents.

Nous n’avons utilisé les injections intra-rachidiennes

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que dans les cas qui nous paraissaient très graves ; en effet, nous ne sommes pas persuadés, même avec la solution à 0,85 % de 1162 F, de l’inocuité totale de ce mode d'administration. On peut d’ailleurs remarquer qu’une de nos petites malades a présenté après une série de 3 injections pourtant fort prudentes et diluées dans du sérum, une hémorragie méningée (Observation VIT).

D'ailleurs, la valeur de ce mode d'administration des sulfamides n’est pas reconnu par tous les auteurs.

C’est ainsi que Cawthorne écrit : «Il est douteux qu'il y ait quelque avantage à gagner en administrant le médicament par voie intra-rachidienne puisqu'il passe très vite dans le L. C. R. quand il est donné par la bouche ou par voie parentérale ».

La plupart des auteurs invoquent des raisons expérimentales et s’appuient sur les expériences de E. K. Marshall, Emerson Jr. et W. C. Cutting, concernant la concentration élevée du sulfamide dans le L. C. R. après son administration par voie buccale.

Cependant R. Martin, dans deux articles de la Presse Médicale, en juin 1938 et le 3 février 1940, se montre résolument partisan de ce mode de thérapeutique, au moins dans les premiers jours du traitement et cela pour plusieurs raisons :

1° Parce qu’il y a intérêt à obtenir le plus rapidement possible un taux de concentration élevée de sulfamide dans le L. C. R. Or en donnant du sulfamide per os, la concentration reste modérée les deux premiers jours et n’atteint son maximum que le troisième jour. D'où intérêt des injections intra-rachidiennes surtout les trois premiers jours.

20 En raison de la possibilité d’une altération des méninges qui rendrait celles-ci non perméables aux sulfamides.

30 Ce mode d’administration entraîne l’obligation de la ponction lombaire répétée avec son triple intérêt : diagnostique, thérapeutique et pronostique, alors que cette dernière pourrait être négligée si l’on se contentait d’un traitement exclusif par voie buccale.

Après une nouvelle série d’expériences, R. Martin ayant constaté que l’introduction de sulfamide par voie rachidienne augmentait nettement pendant plus de six heures le taux de concentration de L. C. R., conclut que, tout en laissant la première place à l’administration des sulfamides per os, les injections intra-rachidiennes représentent néanmoins une voie adjuvante qui n’est pas dépourvue d'intérêt.

c) Autres voies d'administration.

Ce sont des voies d’appoint qui peuvent être adjointes aux voies buccales et rachidiennes en cas de difficultés d'application de celles-ci.

La voie rectale serait une voie de suppléance de choix d’après les recherches exposées dans la thèse de Gordinski (Paris, 1938).

Les voies intra-veineuses et intra-musculaires sont également d’un emploi assez fréquent et facilitent l’administration des sulfamides chez les malades qui présentent des phénomènes d’intolérance gastrique.