TRUE

ainsi qu’une sulfamidémie et une sulfamidorachie élevées, on a enregistré des échecs,

On peut dire que dans le traitement des méningites à pneumocoques on touche à la limite difficile des sulfamides. :

On ne peut indéfiniment, avec les produits actuels, augmenter les doses du fait de l’intolérance.

Sans prétendre que tous les sulfamides ont le même pouvoir bactériostatique vis-à-vis d’une germe déterminé, nous pensons que le sulfamide qui est le mieux toléré et qui donne la plus forte concentration dans le liquide céphalo-rachidien sera le meilleur. Nous partageons pleinement l’opinion de MM. BERTIN, C. HURIEZ et BIZERTE, qui écrivent : « en matière de sulfamidothérapie la concentration maxima au foyer microbien paraît bien être la condition essentielle du succès ».

Nous inspirant de cette notion, nous avons eu récemment à soigner une enfant atteinte de méningite à pneumocoques qui, malgré des doses élevées de sulfamide, conservait toujours un liquide purulent avec présence de nombreux pneumocoques; le pronostic, dans ce cas, semblait désespéré. Cette petite malade, en effet, dès qu’on augmentait les sulfamides, quelle que soit la voie d’administration du médicament, présentait des vomissements incoercibles et un état général inquiétant. C’est alors que: nous avons eu recours à un nouveau médicament, le « p. amino-phényl-sulfamido-2-pyrimidine » ou « Adiazine » qui nous a permis de donner des doses énormes et d'obtenir une concentration en sulfamide dans le liquide céphalo-rachidien de 64 mmgr. %, ce chiffre, à notre connäissance, jamais atteint jusqu’à ce jour et qui devait amener rapidement la guérison. L'observation en a été déjà publiée (40).

Monique TH. âgée de 5 ans, pesant 16 kg est amenée le 25

juin au soir à l'Hôpital de l’Institut Pasteur, pour une méningite

à pneumocoques.

et on arrête le Sérum. IL’état reste stationnaire et le 22 juin Ha |

abondamment. Le pneumocoque en cause, examiné par le Docteur #

È 2! ÿ Ve ME ge k à) AE, f # n 25 me 5 1 F \ \ Car Y % ps a , Ù | 6 Ê3 ?: m Û 11 — Fc sé LIVE Fx % : « FR) "

Parmi ses antécédents on note une otite gauche à rechutes dont | la dernière poussée, qui ‘nécessita une paracenthèse, remonte au É: début de février.

Bien portante jusqu'au 10 juin, l'enfant commence alors à présenter de la fièvre (39°6), de la céphalée, de l'abattèment. Le len- ; ; demain ces phénomènes S'acc entuent des vomissements apparaissent avec raideur de la nuque et Kerig. Le 3 juin, le Docteur

DUPAIN DE MOREz pratique une ponction lombaire et retire un li

TR

quide purulent dans lequel on trouve au pneumocoque à Se

direct. Il prescrit 2 gr. de Soludagénan, 1,5 gr. de Thiazomide a, L3

injecte 0,40 de Néococcyl par voie ra achidienne. En outre, il un du sérum SR Les jours. suivants il remplace le Thiazomide par 5 à "3? gr. de doc per os et injecte deux fois dans

Je canal rachidien 20 cc. d' une solution de 1162 F à 0 gr. s5 To... En.

Malgré ce traitement, chaque examen montre un liquide toujours

purulent et met en évidence des germes à l'examen direct. A partir : 4 du 20 juin, du fait des vomissements, on remplace le Néococcyl par. la bouche par des injections d'une solution de 1162 F à 0 £ gr. 85 %

teneur en sulfamide dans le liquide céphalo-rachidien. étant très A faible, on porte la dose totalé des sulfamides à 8"2r. pose jour, dont

5 gr. de Soludagénan et 3 gr..de Néocoeeyl. < SA “4 À A entres le 24 juin, 13 jours après le début de la LIEU

l'enfant très fatiguée, somnolente, présente le tableau classique

d'une méningite, la température est à 4024, le pouls aux environs

de 120. La ponction lombaire ramène un liquide purulent conte- : nant 8:000 éléments, composé surtout de polynucléaires. On ne é

trouve pas de germes à l'examen direct, mais la culture pousse |

Coton, est très rapidement soluble dans la bile mais ne peut être agglutiné par aucun des 32 Sérums américains qe Cooper. :

Le Docteur AUBIN, qui examine l'enfant, ne. irogve rien d'anormal du côté des oreilles. Avec 20 ec. de 1LTG2R intr wachidien, dose | Ke qui sera répétée à l’occasion de chaque ponction ne on prescrit 8 gr. de Septoplix par la bouche.

e dt

28 juin, l'état de la petite malade est stationnaire. La ponction ramène un liquide trouble, contenant 2.300 éléments et 20 RUE

mmgr. 2 de sulfamide. L'enfant s'affaiblit de plus en plus, l'anémie est intense, la numération donne les chiffres suivants

14 | Globules rouges .............. 1.400.000 $ . ‘Globules DIAnCS .............. 20.000 2 .

Une transfusion de 200 cc. ‘est faite le soir-même. On donne 10 gr. de 1162 F per os. :

Le 29 juin, malgré une dose journalière portée à 12 gr. de

me LIGUE, là culture pousse toujours abondamment ‘; on doit recourir À # ni

2 à une nouvelle transfusion de 200 ec. Le sulfamide est très mal TR supporté, l'intolérance gastrique est absolue, L'enfant ne peut plus

| conserver aucun comprimé et le médicament doit être administré par voie sous- -cutanée. ; E

Le. 30 juin au: VE malgré les doses énormes de sulfamide

> ‘administrées, doses que l’on ne peut prolonger du fait de l'intoxi- À e . " L 5 . . . E La É . n À . j | cation profonde de l'enfant, le liquide, loin de S'éclaircir, devient A “

+ ARE plus purulent et contient ‘10.000 éléments et toujours du pneumocoque. Le cas semble désespéré. On décide alors de faire prendre Die à lenfantdu p. amino-phényl-sulfumido-pyrimidine ou € Adiazine », dérivé sulfamidé qui expérimentalement est doué d'une à€ tion très efficace contre le pneumocoque et dont la toxicité est minime. éntits h pie Le 30 juin au soir, on prescrit 12 gr. d'Adiäzine per os et 6 gr. de 1162 F en injections sous-cutanées dans les 24 heures. à Le Ver juillet l'état est identique, toutefois les éléments ont. baissé à 6.000 et la concentrotion dans le liquide céphalo-raçhidien

s'ést élevée à 56 mmgr. On injecte dans le canal céphalo-rachidien

LA 20 cc. de sérum anti-pneumococcique I et 40 ec. sous la peau. Le lendemain et les jours Suivants on maintient le même traite- Le ment et à notre grande satisfaction l'amélioration se dessine, les

éléments dans le liquide céphalo-rachidien tombent à 1,700 le 2

a juillet et à 1.600, puis à 750, puis 360. Le liquide s'éclaircit rapidement mais jusqu'au 6 juillet l’'ensemencement pousse toujours aussi rapidement. La glycorachie passe le 2 juillet de 0,32 à 02 A

= concentration du. sulfamide «ans le liquide céphalo-rachidien se stabilise autour de 64 mmgr %. Le T, la culture st moins abondante ; le 8 elle ne pousse qu'en 48 heures; le 9 elle reste stérile.

Parallèlement, l'état général s'améliore grandement, les vomis-

sements et les nausées se raréfient, la cyanose disparaît et l'ané-

mie diminue, la formule sanguine, le 12 juillet, est des plus satisfaisante (2.800.000 globules rouges et 10.600 éléments dont 82 % de polynucléaires). Eu LÉ \ :

Cependant, les 5, 6 et 7 juillet, ne pouvant renouveler notre provision d'Adiazine, l'enfant n'en reçoit que Sigr pars jour, 1e

reste est remplacé d’abord par la ‘Thiazomide, puis par le 1162 F';

le 8 juillet on constate une légère rechute, les éléments passent de 110 à 275. Tout s'amende dès que l'on peut remettre à 12 gr.

d'Adiazine par jour. Les 13, 14 et 15 juillet, on remplace sans in-

Le

cident l’Adiazine par les mêmes quantités de méthyldiazine. #1 L'amélioration se poursuit rapidement et le + juillet le liquide

céphalo-rachidien est clair, eau de roche et, ne contient plus que 30 éléments, l'enfant est gaie et commence à jouer dans son lit.

On pratique une nouvelle ponction lombaire 1& 16 juillet ; liquide

limpide contenant 11 éléments; l'enfant commence à s'asseoir et

elle à un excellent appétit. Le 1162 F est alors complètement Sup-

primé et la petite malade ne prend plus que 12 gr. d'Adiazine per.

0$. À partir de ce moment les vomissements cessent complètement, Le 20 juillet, l’état, général est de plus en plus satisfaisant mais la température remonte à 38°: aussi pratique-t-on une nou-

velle ponction lombaire, liquide clair contenant 33 éléments, la dose cs

d’Adiazine est portée à 15 grammes.

Les jours suivants, devant l'amélioration continuelle, on dimi-

nue la dose de Sulfamide de 1 gr. par jour, L'enfant quitte le service le 14 août. N 3

En résumé : Il s’agit d’une fillette de 5 ans qui, attein-

te d’une méningite à pneumocoques, est soignée d'emblée par les sulfamides : du 13 au 22 juin, elle reçoiten moyen- !

ne 2 gr. de 693 M.B. et 3 gr. de 1162 F par jour sans

amélioration bien nette. Le 22 juin, cette dose est portée.

À 8 gr. puis à 10 gr., puis à 12 gr. La maladie continuant à évoluer et les phénomènes d’intolérance grave apparais- ‘sant, on décide d'essayer un 6 |’ « Adiazine ».

nouveau médicament :

à Aussitô les signes d'intoxication disparaiSsent, bien qu’on ait prescrit des doses énormes (12 er: d’Adiazine et 6 gr. de 1162 F)etl

es signes s’améliorent.

Le liquide ‘céphalo-rachidien s’éclaircit rapidement sous l'effet de cette thérapeutique qui permet d’obtenir dans le liquide céphalo-rachidien une coneuntration en sulfamides de 64 mmgr. 6

Après 9 jours de ce traitement, le liquide devient limpide et les pneumocoques disparaissent.:

An total, pour obtenir la guérison de ce cas qui semblait désespéré, la petite malade a reçu pendant 19 jours, quotidiennement, outre 20 ce. d’une solution de 1162 F à O0 gr. 85 % par voie rachidienne, 12 gr. d’Adiazine et de Méthyldiazine et 6 gr. de 1162 F, soit chez cette enfant pesant 15 kg, 1,15 par kg. de poids et par jour de sulfamides. Malgré ces doses énormes, le médicament fut bien toléré.

Ce cas est des plus démonstratifs ayant réellement la valeur d’une expérience, puisque l’administration de fortes doses d’Adiazine a amené une nette amélioration; la diminution de ce médicament, bien qu’on at augmenté le 1162 F, détermine une rechute. La reprise du traitement par l’Adiazine puis par le Méthyldiazine amène la guérison définitive. #

Un fait intéressant est à signaler dans cette observation : la persistance des pneumocoques dans le liquide céphalo-rachidien. Le 6 juillet, le liquide céphalo-rachidien ne contient plus que 130 éléments au mm’ et pourtant les germes continuent à pousser et forcent à réserver le pronostic. Ce n’est que le 9 juillet, bien que la concentration dans le liquide céphalo-rachidien soit déjà depuis plusieurs jours aux environs de 60 mmgr., que le liquide est définitivement stérile et que l’enfant peut être considérée comme sauvée. Ce pneumocoque était donc particulièrement sulfamido-résistant. Un pneumocoque normal de collection, pneumocoque type I, isolé d’une . affection pulmonaire et tuant la souris à 10-9, ensemencé au 1/5.000 (deux gouttes d’une culture au 1/1.000 pour 5 cc. de milieu) avec une culture de 15 heures sur bouillon T ne pousse pas dans des bouillons T contenant plus

d 17 MINE. je Sulfapyrimidine 1 pour 100. Notre germe, au contraire, poussait jusqu > une concentration de 70

milligrammes pour 100.

Le 1162 F ne pouvait donner chez cette petite malade

intolérante une concentration dans le liquide céphalo-ra-

à chidien supérieure à 32 inmgr. ‘et le succès ne fut obtenu

que lorsque la concentration en sullamide dépassa 60

mmgr. dans le liquide céphalo- -rachidien. Tous les pneu- ré

mocoques, “heureusement, ne présentent pas cette résis-

tance aux sulfamides et nombreux sont les cas de gué-

! risons obtenus avec des doses plus faibles de sulfamide

et des concentrations moins élevées dans le liquide céphalo-rachidien. .

Le germe de cette fillette stat il d’ emblée sulfamidorésistant ou n’a-t-il acquis que secondairement ce caractère à la suite du traitement peut-être insuffisant durant les premiers jours ? C’est là tout le problème de la sul-

famido-résistance secondaire qui mérite encore à Rene __. actuelle de nombreuses recherches. PLUS REIREDSES

Quoiqu'il en soit, la Sulfapyrimidine, dans le cas présent, a permis d'obtenir une guérison alors que le 1162 F, la sulfamidopyridine et le sulfathiazol ne pouvaient y … parvenir. |

La Sulfapyrimidine est donc un corps fort intére$sant. C’est un dérivé sulfamidé synthétisé par RoBLIN en 1940.

C’est, du point de vue chimique, un corps voisin du. 693 M.B. le para-amino-phényl- sulfamido-2- pyrimidine. Le radial R dans ce composé sulfamidé est un noyau PYrimidine : cette particularité rend sa f abrication très délicate. Ra : à

La Méthyldiazine que nous avons employée, faute du DISTICE produit, et qui nous a donné les mêmes résultats | . diffère du Sulfapyrimidine par l’adjonction d’un Seal

méthyle sur le noyau pyrimidique. Le Sulfapyrimidine a

déjà été FRÉNMERCS en Allemagne et en Amérique.

L’Adiazine a été bien étudiée, surtout par l'Ecole an.

, riCaine qui a mis en évidence son absorption rapide et son élimination lente (FINDLAND, STRAUSS et PETERSON, PLUMER et ENSWORTH) (41). PLUMER et ENSwWORTH, puis SADUSK et TRADwAY nous apprennent que pour une dose donnée la sulfamidémie est plutôt plus élevée qu'avec les autres organo-soufrés.

LonG et BLiss et Orr ont vu que, chez la souris, pour maintenir la sulfamidémie à un taux de 5 à 7 mmgr %, il fallait mélanger à la nourriture de ce rongeur 0,1 & de sulfadiazine, 0,5 % de sulfapyridine et 1 % de sulfathiazol, que le taux sanguin baisse plus lentement qu’avec le sulfathiazol et ne présente pas les mêmes irrégularités qu'avec la sulfapyridine et surtout que l’acétylation est extrêmement faible.

Mais TREwETT, NELSON et LONG (42), qui étudient le comportement de l’Adiazine dans l’organisme, constatent que après l’ingestion d’une dose unique le sang n’atteint sa concentration maxima qu’au bout de 20 heures. Il y a donc intérêt au début à associer au Sulfapyrimidine un sulfamide du type 1162 F qui passe rapidement dans les tissus, ce qui permet de ne pas perdre de temps. Par contre, le sulfapyrimidine s’élimine lentement et 24 heures après l’ingestion d’une dose unique, la moitié seulement de cette dose est éliminée, l’élimination totale ne se faisant qu’en trois jours. Cette particularité que possède également le 693 M.B. est précieuse au cours de la lutte contre des germes du type pneumocoque, qui ne subissent que lentement l’action des sulfamides.

Si la diffusion dans les cavités séreuses est semblable à celle des autres sulfamides, sa pénétration dans le canal rachidien semble plus lente; aussi les auteurs américains conseillent-ils de faire au début du traitement d’une méningite des injections intraveineuses du sel sodique de ce produit. Comme avec les autres sulfamides, il peut y avoir des différences dans le coefficient d'absorption suivant. les individus.

FEISTONE, WiLLiAMS, WOLFF, HUNTINGHTON et GROSS-

LEY (43) ont montré que la ce du Sulfapyrimidine est minime. La dose toxique pour la souris varie de 1 gr. 50 à 1 gr. 75 par kilogramme de poids en injection sous- ‘cutanée; elle est supérieure à 10 grammes par kilogram- - me de poids per os. Re RO

Pendant 4 mois, un malade traité pour endotardite maligne prit sans effet nocif une dose de Sulfadiazine, maintenant sa sulfadémie à 20 mmgr. %, sans aucun phénomène toxique. Les auteurs américains ont étudié Faction de l’Adiazine vis-à-vis des différents germes. Is ont remarqué son pouvoir par ticulièrement actif vis-à- vis du

streptocoque hémolytique. LonG, Bziss et OTT (44) GUN

pneumocoque; BILLINGS et Woop, DOWLING, HARTMANN, Sucar et FELDMAN (45) du Friedlander; FINDLAND et ses collaborateurs. Maïs aucun à notre connaissance n'avait appliqué ces données au traitement des PIÉRRENÉE à pneumocoques jusqu ’en 1941. :

Cependant tout récemment, en Allemagne, Bruno

SCHMIDT (48) fait mention de méningites à pneumoco- +

ques traitées par la sulfamidopyrimidine (Pyrimal).

On ne peut évidemment conclure sur une seule ne vation, mais élle semble suffisamment expressive pour dire que le Sulfapyrimidine est un médicament d’avenir. Il serait souhaitable, malgré les difficultés techniques actuelles, que soit organisée la production en grande quantité de ce produit actuellement limité à l'expérimen-

tation.

Nous avons envisagé l’action des sulfamides dans le

traitement des méningites à pneumocoques.

On peut se demander, sans déborder le cadre de la question, quel rôle peut jouer la sérothérapie spécifique associée ? Dans l'observation n° 5, les trois premiers jours furent injectés par voie rachidienne 20 cc. de la solution à 6 gr. 85 % de 1162 F et les dix jours consécutifs 20 cc. dans le canal rachidien du sérum VI jusqu’ au

dernier jour de l’issue fatale. Le sérum s’est outre inactif.

Dans l'observation n° 9, devant la tenacité du syndrôme méningé, nous avons fait intra-rachidien du sérum anti- -pneumococcique I, sérum non spécifique puisque le type du pneumocoque n’a pu être identifié. Il est donc difficile de déterminer le rôle exact de ce sérum.

Cependant nous devons reconnaître que le choc déterminé par la première injection intra-rachidienne de sérum (choc que nous avons dû atténuer les jours suivants par une ampoule de sédol + solucamphre vingt minutes avant l'injection) semble avoir été à la base de l’amélioration notée les jours suivants.

Dès le lendemein de la première injection, le liquide devient plus clair avec une diminution considérable du nombre des éléments, de 2.500 à 1.000 puis à 270 le surlendemain; arrêtait-t-on le Sérum, pour les mêmes doses de sulfamides, le liquide céphalo-rachidien devenait moins clair et le chiffre des éléments s’élevait. A la reprise des injections de sérum, on peut noter une nouvelle amélioration qui persiste.

Chez l’enfant Monique TH... nous avons eu recours aussi, empiriquement, au sérum | puisque chez cette ma-

lade Ile pneumocoque n’a pu être identifié.

“ Le 1°’ juillet, en même temps que nous diminuions le

1162 F et faisions absorber par la bouche 12 gr. de sulfapyrimidine, nous avons injecté par voie rachidienne 20 CC. et par voie sous-cutanée 40 cc. de sérum anti-pneumococcique. Pendant 5 jours nous avons poursuivi aux mémes doses ce traitement sérothérapique, puis le 6 et 7 juillet nous nous sommes contentés d’injecter 20 cc. de sérum par voie rachidienne. Le sérum a été bien toléré et c’est à peine si nous avons pu constater une légère accélération du pouls, une ébauche de frisson et un peu de pâleur. vs

Rares sont les observations françaises où la sérothérapie anti-pneumococcique fut utilisée depuis 1938.

HAUTANT et MORHANGE (21) signalent une observation

de méningite à pneumocoques guérie par l'association du sérum et de la Suifapyridine. 4 BRUNET, DELAUNAY et GENÉVRIER ont utilisé le sérum polyvalent sans succès dans un cas de sulfamido- résistance.

DEREUX Buert 1 un enfant de 4 ans rue méningite à pneumocoques par le 1162 F et le sérum les premiers | jours, * SE =

li se montre très sceptique sur l’action du sérum. Aux Etats-Unis, la sérothérapie spécifique n’a pas donné non plus des résultats concluants pour les mémngltes à pneumocoques. :

Dans le cas de HôS malades, nous sommes convaincus que la sérothérapie anti- -pneumococcique n’a eu qu'un rôle secondaire, et que la guérison est sous la dépendance directe de la concentration très élevée en sulfamide dans le liquide céphalo-rachidien par l'administration de 1162 F et d’Adiazine. re

Il ne fauit cependant pas jeter le discrédit absolu sur la sérothérapie anti- -pneumococcique, que l’on emploie un

peu en dernière ressource dans les cas de sulfamido- résistance.

La sérothérapie associée aux sulfamides dans les méningites purulentes est parfois un adjuvant précieux et, comme on l’a déjà signalé, elle à permis dans les ménin-

gites cérébro-spinales à méningocoques d'obtenir des gué-

risons, alors que les sulfamides seuls s’avéraient impuis- -sants à maîtriser l'infection. Pour ce qui est des méningites à pneumocoques, la sérothérapie n’est pas encore au point actuellement. Il faudrait être sûr d’avoir un sérum actif, monovalent dirigé contre le pneumocoque en cause et administré précocement. Le sérum employé à l'heure actuelle est un sérum d’ origine équine. Il semble

que le sérum de lapin, surtout FAPIOYe aux Etats-Unis,

soit préférable, \

Les sulfamides ont une action bactériostatique. MIS

aceraient dans édifice le. aq e d’un enzyme l'acide para-amino-benzoïque, facteur de crois- | sance pour les bactéries, donnant ainsi naissance à un pa nouveau SAFRS iactif et inutilisable par les bactéries (46).

Mais il faut encore que l’organisme avec ses armes dé- | fensives (anti-corps, phagôcytose) entre en jeu pour as- + surer la guérison et un sérum actif l’y aiderait efficace-

ae a EL 0 k x }, HMeNntATe TON na) . L A ra \ C 1 y : è Rat | | > d ire ; NÉ é ue ° y t À € à f j k —# L LA Pie :

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