STOVARSOL ET SES DÉRIVÉS
Stovarsol où 190.— Le stovarsol est l'acide oxyacétylaminophenylarsenique ou 190.
Ce produit insoluble ne peut être utilisé que par voie buccale.
Fourneau, dans ses essais expérimentaux, montre la supériorité de ce produit sur les autres acides du même groupe. Il n’a pas observé d'accidents nerveux chez les animaux, si ce n'est avec des doses dépassant 5 à 6 fois les doses curatives.
Expérimenté plus tard par Navaro-Martin, cet auteur souligne le pouvoir trypanocide énergique de ce produit. Son coefficient thérapeutique est supérieur à celui de tous les arsenicaux connus. De plus, les rechutes sont facilement influençables par une nouvelle injection.
Plus tard, Blanchard et Lefrou, cherchant la valeur exacte de ce produit, notent qu'avec une seule dose moyenne, la stérilisation à la première période est de courte durée. Son action est nulle à la période méningée.
Le stovarsol n'est donc pas un médicament à garder dans la
pratique, mais c'est le premier qui présente une action nette par la voie buccale.
Stovarsol sodique ou 189. — Le stovarsol sodique ou 189 est le sel sodique du 190. Il a une valeur curative en tous points comparable à celle du stovarsol. Il présente néanmoins l'avantage
PORN
de pouvoir être administré à la fois par voie sous-cutanée et par voie buccale.
La stérilisation sanguine, étudiée par Blanchard et Lefrou est atteinte au moyen de doses comprises entre 2 gr. 50 et 3 grammes. Mais cette stérilisation est de courte durée (1 mois en moyenne).
Acétylarsan. — I] est dû à la combinaison de stovarsol avec la diéthylamine.
Ce médicament possède d’après Ledentu et Vaucel une action rapide sur le trypanosome hémolymphatique. C'est ainsi que 7 heures après l'injection les trypanosomes ont disparu de la circulation périphérique. Son action est malheureusement éphémère. Les rechutes sanguines sont nombreuses (17 cas sur 19) et rapides (18 à 20 jours). Sur le anide spores son action est incertaine.
Mesnil, Van den Branden sont d'accord pour affirmer que l'acétylarsan, facile à administrer, rend au même titre que le stovarsol sodique des services dans le traitement des trypanosomiases chroniques. Ils concluent néanmoins qu'il est inférieur au trypoxyl à la première période, inférieur aussi à la tryparsamide et à l’orsanine à la deuxième période de la maladie.
Arsacétine. — L'arsacétine est obtenu en traitant le trypoxyl par le chlorure d'acétyle. Expérimenté dès 1914 par Mouchet et Dubois, ils n’ont obtenu que des résultats incertains. Von Raven, qui a traité 35 trypanosés, a relevé 18 mois seulement après la cessation du traitement, 23 malades en assez bon état apparent.
ORSANINE SODIQUE OU 270 FOURNEAU
L'orsanine sodique est l’hydroxy 2 acétylamino 4 phenylarsinate de Na dont la formule développée correspond à :
/ As O Na H (1) CH H=0H 0) 5 HO NNH CO CH (4)
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Découvert par Fourneau, son coefficient chimiothérapeutique
est de m3 Il a une action remarquable sur les trypanosomiases
animales.
Expérimenté par Laigret et Blanchard, la dose efficace à
employer est de 3 centigrammes par kilogramme pour les infections récentes et de 5 centigrammes par kilogramme pour les infections anciennes.
D'après Ledentu et J. Daude, son action se révèlerait incertaine. Ils obtiennent néanmoins de bons résultats : onze stérilisations trois à six mois durant et une stérilisation maintenue depuis un an dans le liquide céphalo-rachidien.
Vaucel, durant trois ans, a soigné 37 malades à la période sanguine. Sur 23 qui avaient reçu un traitement suffisant, | seul avait rechuté. Sur les 14 autres qui avaient été insuffisamment traités (0,15), 2 avaient rechuté. À une dose convenable, la guérison serait obtenue dans 93,4 % des cas.
Quant à Sicé, il considère, le 270 Fourneau comme un puissant trypanocide supérieur au trypoxyl, dont les rechutes ne se produisent que dans 3,7 % des cas au lieu de 15,9 0/0.
A la période méningée, l'efficacité est moins grande, et il semble plus toxique que la tryparsamide (Van den Branden, Marqueissac et Sicé). |
Sur 85 malades à la période méningée, Vaucel relève 7,9 % d'échecs. Néanmoins, le traitement de cas apparemment désespérés a produit de très bons résultats. De plus, un traitement trypoxylique, antérieurement suivi ne gêne en rien l'emploi de l'orsanine.
L'orsanine s’affrmerait donc comme un puissant trypanocide pouvant rendre de très grands services. Supérieur à la phase lymphatico sanguine à la tryparsamide mais inférieur à ce dernier à la phase méningée.
Malheureusement des vomissements alimentaires se produisent parfois. En outre, des troubles visuels commandent la suspension du traitement durant un temps plus ou moins long. Mais ces
derniers, d'après Sicé ne se produiraient pas chez des malades traités au stade lymphatico sanguin.
Cet auteur conseille de partir de la dose initiale de 15 milligrammes par kilogramme de poids corporel en augmentant de 5 milligrammes par semaine pour atteindre 35 milligrammes. Cette dose est maintenue jusqu’au chiffre de 300 milligrammes pour les malades de la première période.
Pour les malades en deuxième période, Sicé recommande d'être d'autant plus prudent que l'examen du liquide céphalorachidien aura montré des lésions plus accentuées. Dès que l'efficacité de l’orsanine sodique sera limitée, il conviendra de lui substituer la tryparsamide.
Tous les médicaments faisant partie de la classification des composés arsenicaux pentavalents s’avéreraient supérieurs aux composés trivalents et parmi les premiers, il en est plusieurs de valeur à peu près égale. Mais ils ne soutiennent pas la comparaison avec les corps que nous allons étudier, exception faite pour l’orsanine. Ce sont : l’atoxyl ou trypoxyl et la tryparsamide. Ils sont considérés actuellement comme les médicaments les plus efficaces dans le traitement de la maladie du sommeil.
TRYPOXYL OU ATOXYL
Découvert par Bechamp en 1863, le trypoxyl est un anilarsinate de sodium dont la formule correspond à :
Cs H* (NH) AsO° Na H, 3 H° OC.
Premières recherches. — La voie sous-cutanée est généralement la plus employée.
Expérimentalement, ce médicament a été étudié par Ayres Kopke dès 1906. Il n'eut pas, au début, de guérison ; mais en faisant des piqûres de | gramme où | gr. 50 tous les huit ou dix jours pendant des mois, de notables améliorations furent
or
enregistrées. Dès ce moment, il a constaté que les parasites persistaient dans le liquide céphalo-rachidien.
Massiou remarque que l’action est rapide. La stérilisation débute au bout de 4 à 5 heures. Elle est compiète au bout de 18 heures.
Chez l’homme, Ayres Kopke, sur 907 malades atteints de trypanosomiase, divisés en deux catégories, les uns à la période sanguine, les autres à la période méningée, montre que les premiers sont très améliorés, les autres sur 180, deux mois après la fin du traitement, semblaient rétablis : les trypanosomes avaient disparu du liquide céphalo-rachidien.
Plus tard, Ulrich, Aubert et Heckenroth publièrent les résultats de leurs recherches. Ils conclurent que les rechutes à la période sanguine apparaissaient d'autant plus rapidement que la maladie était plus ancienne.
Action stérilisante. — Avec 5 injections seulement de 75 centigrammes à | gramme chacune, à intervalle de cinq jours, la stérilisation est obtenue durant douze mois. Van der Hellen note 52 % de malades n'ayant pas rechuté quarante mois après la dernière injection. Von Raven, sur 80 malades, a revu quinze mois après la fin du traitement, 56 d’entre eux en bon état de santé, 7 avaient rechuté, 2 étaient aveugles et 14 étaient morts.
Le trypoxyl réalise ainsi un obstacle efficace à la dissémination de la trypanosomiase en diminuant le virus circulant et en empêchant la contamination des glossines et des moustiques ou autres insectes piqueurs capables de jouer un rôle actif dans les épidémies dites «de case ».
Il arrive souvent que les parasites disparaissent de la circulation générale après une injection de | cgr. 5 par kilogramme. Mais on doit renouveler cette injection dix jours plus tard pour que cette stérilisation se maintienne dans la proportion de 75 % au bout d'un an. Blanchard et Laigret ont montré que par 6 injections consécutives, à dix jours d'intervalle et à ces doses, 9%6 % de stérilisation étaient obtenus.
En outre cette action trypanocide du trypoxyl est beaucoup plus marquée dans les affections à trypanosoma gambiense que dans les affections à trypanosoma rhodessiense.
Doses faibles et doses fortes dans la chimiothérapie de la maladie du sommeil par le trypoxyl. — La méthode des doses faibles consiste à injecter moins de 0,01 de trypoxyl par kilogramme de poids de malade.
La méthode des doses fortes consiste à injecter de 0,015 à 0,02 de trypoxyl par kilogramme de poids de malade.
Broden et Rodhain concluent à l'insuffisance du traitement aux doses de 0,50 tous les cinq jours et à la supériorité des doses hebdomadaires de | gramme.
Vaucel, se basant sur une expérimentation de douze ans, relève 37,1 % de décès et des rechutes chez la plupart des malades soignés par la méthode des doses faibles.
Ouzilleau et Lefrou n'obtiennent qu'un seul cas de guérison certains avec ces doses faibles.
De ces expérimentations, il semble donc résulter que les doses faibles sont à peu près condamnées.
Quant à la méthode des doses fortes, de l'avis de ces auteurs, elle s'avère de beaucoup supérieure.
Par cette méthode en effet, Vaucel obtient 60 % de guérisons. Les rechutes sanguines, un an après, ne sont que de 11,1 %.
Blanchard et Laigret remarquent l'insuffisance de trypoxylisation à minima (2 injections) pour obtenir la stérilisation des porteurs de germes. [l recommande d'employer le trypoxyl à la dose de 1 cer. 5 à 2 centigrammes par kilogramme de malade. Après une cure prolongée de 6 injections, espacées de six jours les unes des autres, les rechutes, au douzième mois, ne sont que de 6 % environ.
Brau, sur 1.054 malades, montre que la stérilisation des trypanosés est obtenue dans 88 % des cas en employant tous les cinq jours pendant six mois les fortes doses alors qu'il n'obtient que 68 % des stérilisations complètes avec les doses daibles. Il
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conclut que les doses de 0,50 pour les adultes sont insuffisantes si on ne les renouvelle pas durant plusieurs mois à intervalles inférieurs à cinq Jours.
Letonturier, Marquessac et Jamot sont encore plus affrmatifs :
Plus la dose est forte, et plus la stérilisation est durable.
Si on donne plusieurs doses on a d'autant moins de chances de voir réapparaître les parasites, entre 2 injections, que celles-ci auront été plus fortes.
D'autre part, si on interrompt un traitement, suivi régulièrement, ayant amené la disparition des flagellés, leur réapparition sera d'autant plus tardive que le traitement aura été continué plus longtemps.
Cette méthode, malgré sa supériorité sur celle des doses faibles, n'empêcherait pas l'évolution des lésions nerveuses. Certains même, Van Hoof par exemple prétendent que les fortes doses favorisent leur apparition.
D'après Huot, le meilleur système de trypoxylisation consisterait semble-t-il à donner des doses massives répétées hebdomadairemenit, tous les quinze jours, tous les mois ou tous les deux mois selon l’évolution et l'intensité de l'affection.
Blanchard et Laigret conseillent d'employer des séries de 6 injections sous-cutanées à raison de Î cgr. 5 à 2 centigrammes par kilogramme de poids corporel. Les injections sont faites à dix jours d'intervalle sans dépasser | gr. 50 en cas de dose unique et | gr. 25 si les doses doivent être répétées.
Afin d'éviter la production d’une arséno-résistance, il est indiqué de donner, dès le début, des doses élevées de trypoxyl, quelque soit le poids du malade.
Le trypoxyl aux différentes périodes de la maladie du sommeil, — À la première période, Blanchard et Laigret obtiennent jusqu'à 94 % de stérilisation incontestables. Un an après l'application du traitement. Ce sont des cas où l'affection a été prise au début, alors que les parasites sont peu nombreux et mal adaptés. Au bout de trois ans, 40 % de ces malades n'avaient pas rechuté.
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Huot nous montre dans un intéressant tableau que la mortalité est d'autant plus élevée que les malades appartiennent à une période plus avancée de la maladie.
Lefrou insiste sur l'intérêt qu'il y aurait à ne pas traiter par des doses fortes de trypoxyl les malades appartenant à la période méningée. Bien qu'une amélioration clinique simultanée à une amélioration du liquide céphalo-rachidien puisse s’ensuivre, cette amélioration n'est que transitoire, et le trypoxyl est considéré comme un poison à la fois pour les trypanosomes et pour le système nerveux.
Vaucel n'obtient à la période méningée que des améliorations fugaces et note 78 % de décès. Quant aux autres malades (22 %) la plupart, par la suite, deviennent incurables.
Le trypoxyl, d’après Ledentu, inefficace et souvent nuisible, ne devrait pas être employé à cette période.
D'après Boyé, en plus de son action stérilisante, le trypoxyl exercerait une influence heureuse sur l’état général des malades. La plupart des trypanosés, régulièrement traités, jouissant d'une santé satisfaisante pourvu qu'ils soient encore exempts de manifestations cérébrospinales. Pour les autres, la survie n’est guère modifiée.
Inconvénients du trypoxyl. — I] est recommandé de surveiller d'une façon toute spéciale les malades au sujet de la tolérance au médicament : des troubles digestifs ou surtout des troubles visuels dûs à une névrite optique peuvent se manifester. Aussi, dès que des accidents de cette nature se produisent (notamment un rétrécissement du champ visuel), y a-t-il lieu d'interrompre le traitement par le trypoxyl et les arsenicaux en général et de s'adresser au moranyl associé ou non à l’anthiomaline. Il est à remarquer que ces accidents oculaires se produisent presque toujours dans les cas où le trypoxyl est administré au cours de la deuxième période de la maladie.
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PRET ASE
En résumé, le trypoxyl se révèle donc comme l’un des meilleurs agents thérapeutiques de la maladie du sommeil.
1° On doit l’injecter en employant des doses fortes et d'une façon continue, les rechutes étant fréquentes avant l'apparition des symptômes nerveux.
2° On doit le proscrire chez les malades appartenant à la période méningée.
TRYPARSAMIDE
La tryparsamide, introduite dans la lutte dans la maladie du sommeil en 1920 par Miss Pearce est un phényl glycinamide arsinate de soude.
CH NH—CH—CONH?
NAs O NaH
Le coefficient chimiothérapeutique est de 1/8 pour Brow et Miss Pearce.
Pour Mesnil et Léger, il serait de 1/3.
Action stérilisante. — Son action stérilisante est très rapide sur les trypanosomes dans la circulation périphérique (Blanchard et Laigret). De plus, son pouvoir pénétrant est remarquable et il a une action générale indépendante de sa valeur parasiticide. Notons toutefois avec Lombard que l'action in-vivo est supérieure à l'action in vitro.
Expérimenté par Fourneau, Navaro-Martin, M. et Mme Trefouel, la tryparsamide s'est révélé beaucoup moins toxique que le trypoxyl chez l'animal et très active bien que d’après Adler, l'action sur le trypanosoma rhodesiense soit nulle.
Voies d'introduction. — Ouzilleau et Lefrou concluent que la voie sous-cutanée et intra-musculaire sont plus favorables que la voie intra-vemneuse (0,04 par kilogramme), 2 grammes étant la dose limite.
Van Hoof fit connaître qu'avec des doses intraveineuses de 1 à 4 grammes, répétées en une. ou plusieurs séries, en allant
De LeÈM
jusqu'à 20 ou 50 grammes, les effets de la tryparsamide sont comparables à ceux du trypoxyl à la première période, mais elle lui est supérieure employée à une période plus avancée. Ultérieurement, une voie nouvelle a été essayée : c'est la voie. carotidienne.
Nous en parlerons d’une façon plus détaillée ultérieurement.
Le tryparsamide à la période sanguine. — Employée à la période sanguine de la maladie du sommeil par Letonturier, Marqueissac et Jamot, la disparition des parasites du sang s'effectue en moins de vingt-quatre heures et pour une période de trois à six semaines, et à la deuxième injection si on l’emploie à la dose de 0,30 par kilogramme à chaque injection.
Pour Vaucel, les rechutes sanguines offrent une proportion de 7,7 % alors que le trypoxyl offre un pourcentage de rechutes plus élevé.
Mais, cette supériorité, pour Blanca et Laigret n'est pas telle qu'on doive l'employer à la première période à la place du trypoxyl.
Le tryparsamide à la période méningée. — Nombreux sont les témoignages relatant la supériorité de la tryparsamide à la période méningée.
Vaucel pense qu'avec ce médicament, on peut escompter la guérison des trypanosomés, qui autrefois seraient certainement morts. Le pourcentage de décès est tombé à 7,6 % au lieu de 99,21 % à la période nerveuse.
L'amélioration serait plus nette qu'avec le trypoxyl et se manifesterait par une baisse plus accentuée des modifications rachidiennes pathologiques et une action plus rapide sur les symptômes de la trypanosomiase humaine. Maniée avec prudence afin d'éviter les accidents, elle remplacerait avantageusement le trypoxyl (Blanchard et Laigret).
Employée à un stade avancé de la période nerveuse, lorsque se manifestent de profondes modifications du liquide céphalorachidien, concurremment à de graves symptômes cliniques,
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