CHAPITRE XVII L'HOLOPROTÉOTOXIE

SOMMAIRE. — A la lisière de la théorie. Protéotoxies et variété de symptomatologie, Holoprotéotoxie ou entière intoxication protéique, A quels caractères on reconnaîtra qu'un élément symptomatologiqae est protéotoxique ou ne l'est pas. Une première liste des traits de V holoprotéotoxie. La propriété curarisante du venin de Cobra n'est pas protéotoxique.

Nouveau moyen de reconnaître si un élément symptomatologique est protéotoxique. De la salivation scorpionique. L'hypertension scorpionique est-elle protéotoxique : conflit entre Vhypotension et l'hypertension. U hypertension produite par injection intraveineuse de venin de Cascavel et de sang défihriné de poule; l hypertension dans quelques réactions anaphylactiques. La cardio-modération^ pour les mêmes raisons que V hypertension, est un fait protéotoxique. Une liste supplémentaire des traits d* holoprotéotoxie. Protéotoxies frustes.

Je me suis rigoureusement abstenu d'imaginer et de développer des théories, dont la vanité est l'évidence même; je rae suis borné à présenter des faits, à les décrire, à les mesurer autant que possible, à les grouper. Je ne m'écarterai pas de celte règle et le présent chapitre ne sera théorique qu'en apparence .

Je transcrirai tout d'abord le mémoire sur THoloprotéotoxie, tel que je l'écrivis en 1912 et tel qu'il a paru dans le livre jubilaire de Ch. Richet, me bornant à le compléter très légèrement sur quelques points pour éclairer et préciser plus encore les groupements de faits qu'il m'a paru légitime de réaliser.

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« On a signalé depuis longtemps Texistence de substances protéiques toxiques poar les animaux. On sait, par exemple, que les injections de protéoses (peptone de Witte) pratiquées à dose convenable dans les veines du chien, déterminent des accidents divers, parmi lesquels on a plus particulièrement noté la chute de la pression artérielle, Tincoagulabilité du sang et un état général semi-comateux. On sait, de vieille date également, que les macérations de tissus (thymus, rein, intestin, etc.), et on a reconnu plus récemment que les venins de diverses espèces de serpents produisent des accidents de même nature, quand ils sont, comme les protéoses, injectés dans les veines du chien. On peut grouper ces phénomènes sous le nom ^éuér^l'^ à' intoxications protéiques ou de protéotoxies, parce qu'ils sont engendrés par Tinjection intraveineuse de liqueurs protéiques, et parce qu'ils sont dûs à Faction des substances protéiques de ces liqueurs.

« Des faits équivalents s'observent chez le lapin. Sans doute, rinjection intraveineuse de peptone de Witte ne provoque chez lui aucun accident; mais les macérations d'organes en peuvent déterminer, qui sont, selon l'organe choisi, légers ou graves ; mais les venins de serpents en engendrent, qui sont à peu près toujours très accentués. On note, chez le lapin, plus particulièrement une chute de pression artérielle, une accélération respiratoire, tantôt à peine indiquée, tantôt très ïiette, tantôt colossale, etc.

« Parmi ces manifestations des protéotoxies, i\ en est de constantes : telle est la chute de la pression c^rotidienne ; mais il en est qui ne se présentent que dans certains cas ; telle est Taccélération respiratoire.

« D'une façon générale, on peut dire que Tinjeclion intraveineuse de chaque protéine toxique engendre un ensemble de symptômes qui lui sont propres et qui permettent bien souvent de i^connaître la nature de la protéine injectée. Convient-il donc de décrire autant d'intoxications qu'il existe de protéines toxiques ? Ne vaudrait-il pas mieux, comme le font les cliniciens, pour les maladies qu'ils étudient, décrire une protéotoxie typique, une holoprotéotoxie ou entière intoxication protéiqne,

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intoxication schématique comportant tous les symptômes quon peut observer dans les cas réels, et considérer les diverses protéoloxies comme des manifestations plas ou moins frustes de cette entière intoxication?

« Ce sont les éléments essentiels de l'holoprotéotoxie que je me propose de reconnaître et de noter, en me limitant, d'une façon générale au cas du lapin. Le problème est difficile à résoudre, non pas qu'il soit impossible de reconnaître les divers éléments de la symptomatologie protéotoxique, mais parce qu'il ne semble pas possible de distinguer dans les accidents observés ceux qui relèvent des protéines et^ ceux qui relèvent de substances toxiques d'une autre catégorie, accompagnant les premières dans les liqueurs très complexes soumises à l'analyse.

« Quand on injecte dans les veines du lapin une solution faiblement alcaline d'une nucléoprotéide, purifiée autant que possible, on provoque une chute de pression artérielle, une très faible accélération respiratoire et une diminution de eoagulabilité du sang (ou une coagulation intravasculaire quand la dose injectée est grande) et on peut légitimement attribuer ces divers phénomènes à l'intoxication protéique, puisque la protéine injectée a été purifiée au moins partiellement.

(( Quand on injecte dans les veines du lapin 2 à 3 milligrammes de venin de Crotalus adamanteus dissous dans 2 à 3 centimètres cubes d'eau salée à i p. iOO, on provoque une chute de pression artérielle et une diminution de eoagulabilité du sang, comme ci-dessus; mais on provoque aussi une polypnée intense (le rythme respiratoire passant de 60 à 240 par exemple), et on peut se demander si cette polypnée n'est que l'exagération de l'accélération respiratoire précédemment notée, ou bien si elle est un phénomène très spécial : la polypnée relève-t-elle de l'intoxication protéique ou d'une intoxication concomitante ?

« Quand on injecte du venin de Vipera Russellii (Daboïa) sous la peau du lapin, on y engendre, selon la concentration de sa solution, une infiltration œdémateuse assez stable, ou des

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nécroses plas oa moins graves : ces infiltrations et ces nécroses sont-elles des faits d'intoxication protéique, ou des faits d'intoxication concomitante?

«Quand on injecte dans les veines du lapin 2 milligrammes de venin de Cobra, on provoque une très faible chute de pression, une très légère accélération respiratoire, une diminution très nette de la coagulabilité du sang, tous faits d'intoxication protéique; mais on provoque ensuite la paralysie type curare : cette paralysie est-elle, elle aussi, yn fait d'intoxication protéique?

« Ces quelques faits suffisent à établir que la question n'a pas été pttsée avec assez de précision. Je vais Taborder indirectement par une autre voie.

« Quand on injecte sous la peau, dans les muscles, dans le péritoine, dans la masse cérébrale, ou dans les veines d'un lapin neuf du sérum de cheval, ou ne produit aucun accident immédiat ou tardif, local ou général. Quand on injecte du sérum de cheval chez un lapin qui a reçu une ou plusieurs fois (la préparation ayant débuté au moins 8 jours auparavant) des injections de ce même sérum, on note des accidents divers et de gravité différente selon la voie de pénétration du sérum : le lapin anaphylactisé par le sérum de cheval est devenu sensible à l'action toxique de ce sérum, qui était inoffensif pour le lapin neuf. Injecté dans les veines du lapin anaphylactisé, le sérum de cheval provoque une chute de la pression carotidieune, une accélération respiratoire pouvant aller jusqu'à la polypnée, une exagération colossale du péristaltisme intestinal, une diminution de la coagulabilité du sang, etc. Injecté sous la peau, il provoque des lésions locales plus ou moins graves, selon le degré de préparation de l'animal.

« Or, on peut démontrer, en isolant les diverses protéines du sérum de cheval, et en les injectant dissoutes dans l'eau salée aux lapins anaphylactisés, que ce sont elles qui confèrent au sérum sa toxicité : il s'agit donc là d'une protéotoxie, et on retrouve en effet, à côté de phénomènes nouveaux, divers symptômes, qu'on a déjà reconnus comme appartenant aux protéotoxies les plus diverses, chute de pression, diminution de la coagulabilité du sang, par exemple.

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« Toutes ces réactions protéotoxiques ne se manifestent pas d'emblée chez le lapin préparé : sa sensibilité à Taction protco* toxique du sérum de cheval croit progressivement avec- I,a durée de la préparation, et avec la répétition des injections. C'est ainsi que, 8 jours après une injection unique de sérum de cheval sous la peau d'un lapin, on ne détermine, par une injectioïi intraveineuse de sérum, qu'une chute modérée et de courte durée de la pression carotidienne, pas d'accélération respiratoire, pas d'exagération du péristaltisme intestinal, etc. Ces phénomènes complémentaires ne succèdent à l'injection intraveineuse du sérum que plus tard et ne sont nets que si l'injection préparatoire a été renouvelée entre temps.

« Dès lors, on peut faire apparaître par injections souscutanées répétées de sérum de cheval, chez le lapin, un état d'anaphylaxie, manifestable par un ensemble de réactions, qui représentent des réactions protéotoxiques, puisqu'on doit les attribuer aux protéines du sérum injecte. Et c'est ainsi qu'il est possible d'établir une relation remarquable entre les réactions anaphylactiques et les réactions protéotoxiques.

« On considérera donc comme réactions protéotoxiques chez le lapin, parce que ce sont les réactions anaphylactiques :

1° La chute de pression artérielle^ qui suit l'injection intraveineuse de sérum de cheval. Cette chute de pression se produit souvent moins d'une minute après l'injection; elle est brusque ; elle est en général nettement marquée ; elle persiste plus ou moins longtemps (de 5 minutes à 1/2 heure et plus) ; elle disparait lentement et progressivement.

2*^ L'accélération respiratoire. — Cette accélération se manifeste le plus souvent 1 ou 2 minutes après l'injection ; elle persiste quelques minutes, tantôt nette, mais peu marquée, tantôt énorme, le lapin présentant alors une très belle polypnéu (rythme de 250 à 300 respirations par minute).

3° L'exagération du péristaltisme intestinal, — Les mouvements des anses intestinales sont parfois assez forts pour soulever la paroi abdominale et se révéler ainsi directement. Dans tous les cas, ils provoquent une expulsion précipitée de nombreux bols fécaux .

Arthus. — Anaphylaxie. 22

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4o La diminution de la coagalabilité du sang. — Cette dimination est révélée à l'expériinentateur par la facilité avec laquelle il peut prendre des graphiques de pression carotidienne très prolongés, sans avoir à latter contre les coagulations dans la canule à pression. Elle peut se manifester par Texamen du sang retiré de la carotide par ponction et abandonné dans un vase : ce sang coagule seulement en 30 minutes et plus, alors que le sang normal coagule, dans les mêmes condition^, en 8 à 10 minutes.

5* La ^cachexie protéotoxique. — A la suite de l'injection intraveineuse de sérum de cheval dans les veines du lapin anaphylactisé, on voit, après quelques jours, se produire un amaigrissement considérable et se développer un état d'affaiblissement progressif, qui conduit peu à peu Tanimal à la mort, sans accidents aigus.

6» Les lésions locales, — L'injection sous-cutanée de sérum de cheval chez le lapin fortetnent anaphylactisé détermine des infiltrations, des dégénérescences caséeuses, des nécroses, dont la guérison est lente et pénible, dont la gravité augmente avec le' degré de préparation du lapin.

« On pourrait sans peine allonger la liste, mais il faut savoir se borner. Voilà donc un ensemble plus complet que celui qui s'était révélé dans les éludes d'intoxications par les nucléoprotéides et par les venins de serpents. Pour ne parler que de ces dernières, la chute de pression, très nette quand le venin est du venin de Vipera aspis, de Crotalus adamauteus, etc., est à peine visible quand il est du venin de Naja tripudians ou de Naja bungarus. L'accélération respiratoire, très manifeste quand on injecte du venin de Crotalus adaniantcus est très faible avec le venin de N.nja tripudians, et le plus souvent nulle avec le venin de Lachesis lanceolalus. L'exagération du périslaltisme intestinal ne s'observe qu'exceptionnellement dans les intoxications par venins de serpents. La diminution de la coagulabilité du sang est manifeste avec les venins de Naja tripudians et de Crotalus adamanteus; elle est masquée par les coagulations intravasculaires avec les venins de Lachesis lanceolatus, de Vipera Russellii, etc. On a

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signalé la cachexie à la suite de Tinjection de venins, et plus particulièrement à la suite de Tinjection du venin de Bùngarus cœruleus à dose non mortelle, mais c'est à titre exceptionnel. Eafin on connaît les lésions locales produites par les morsures des serpents venimeux.

« On retrouve ainsi les divers faits d'intoxication protéique dans les envenima tions ; mais on ne les retrouve pas groupes en un faisceau, comme dans le cas de la réaction protéotoxiquc d'anaphylaxie, et on n'en saurait saisir la signiOcation qu'à la lumière de ces études d'anaphyla xie : chacune des envenimalions spéciales est une protéotoxie fruste .

« Assurément, rien ne prouve que la réaction d'anaphylaxic comprend tous les symptômes de Tintoxication protéique, et qu'elle n'est pas elle-même une protéotoxie fruste : mais son élude a permis, comme il vient d'être établi, de compléter dans une certaine mesure la description de Tentière intoxication protéique, de Tholoprotéotoxie.

« Le rapprochement qui a été fait entre les protéotoxies et les envenimations pourra peut-être aider à découvrir de nouveaux symptômes ; peut-être certaines envenimations comportentelles des manifestations nouvelles, protéotoxiques comme les précédentes ? Voici, par exemple, les venins de Naja tripudians, de Naja bùngarus, de Bùngarus cœruleus, etc., qui possèdent des propriétés curarisantes très caractéristiques, si caractéristiques qu'en dehors de conditions expérimentales exceptionnelles, ce sont les seules qui se manifestent à l'observateur superficiel.

« Ces propriétés curarisantes ne rentrent-elles pas dans le cadre de Tholoprotéotoxie, auquel cas, ou bien il serait possible de les retrouver au moins indiquées dans la réaction de séroanaphylaxie, si celle-ci représente vraiment l'entière intoxication protéique, ou bien on ne les y reconnaîtrait pas, et la réactiqn de séro-anaphylaxie serait, elle aussi, une réaction fi'uste de protéotoxie.

« C'est un caractère général des réactions protéotoxiques de s'exagérer par la répétition des injections. Le sérum de cheval injecté dans les veines du lapin neuf ne produit pas d'accidents ;

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injecté dans les veines du. lapin qui a reçu 8 jours auparavant sous. la peau une injection du même sérum, il provoque un fléchissement faible et peu durable de la pression artérielle; injecté dans les veines du lapin qui a reçu 15 et 8 jours auparavant une injection sous- cutanée de sérum, il provoque une chute importante de la pression carotidienne ; injecté dans les veines du lapin qui a reçu 5 à 6 fois, à 8 jours d'intervalle, des injections de sérum de cheval, il provoque la mort presque foudroyante par chute brusque de la pression au voisinage de zéro. On peut de même reconnaître l'exagération des phénomènes respiratoires, à mesure qu'avance la préparation anaphylactique : simple accélération à peine reconnaissable quinze jours après une injection unique, accélération visible sans le secours d'aucun appareil après deux injections préparatoires, polypnée intense après trois ou quatre injections espacées de 8 jours. EnCn, pour s'en tenir à ces quelques exemples, la première injection sous-cutanée de sérum de cheval se résorbe très rapidement et sans laisser de traces ; la seconde, faite 8 jours après la première, se comporte de même ; la troisfème engendre de l'œdème pour quelques jours, mais disparaît sans laisser de traces; la quatrième détermine des infiltrations caséeuses, suivies d'éliminations lentes de tissus ; les suivantes, toujours espacées de 8 jours, produisent des nécroses et des gangrènes graves et étendues.

« Ces observations, qu'il serait facile d'étendre et de multiplier, permettent de dissocier ce qui, dans une envenimation, relève de la protéotoxie et ce qui relève d'une intoxication spécifique.

a Si on injecte sous la peau du lapin 2 centimètres cubes d'une solution à i p. iOOO de venin de Cobra dans l'eau salée à 1 p. 100, soit 1/5 de milligramme de substance active, on ne tue généralement pas le lapin : l'injection est parfaitement résorbée au bout de 24 heures, de 48 heures au maximum. Si on renouvelle cette injection, de 4 jours en 4 jours, on constate, après la quatrième ou la cinquième injection, que, très manifestement, la résorption ne se fait qu'avec une assez grande lenteur, et, après les injections suivantes, que des lésions locales

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graves, ayant les plus grandes analogies macroscopiques avec les lésions locales d'anaphyiaxie, se développent au point d'injection. Si, chez des lapins ainsi préparés par un nombre quelconque d'injections de venin de Cobra, on injecte 2 milligrammes de ce venin dans les veines, on note une accentuation très manifeste des phénomènes protéotoxiques de la cobraîsation : chute primitive delà pression, accélération respiratoire, etc. Bref, tant au point de vue de accidents locaux qu'au point de vue des accidents généraux, les lapins sont franchement sensibilisés par la préparation à laquelle on les a soumis.

« Mais, par contre, à aucun moment, il n'est possible de reconnaître la plus petite sensibilisation à l'action curarisante du venin : chez les lapins qui ont reçu une, deux ou même trois injections sous-cutanées, aux doses et dans, les conditions indiquées, la mort se produit rigoureusement au même moment que chez les lapins neufs à la suite de Tinjection intraveineuse de i milligrammes de venin de Cobra ; chez les lapins qui ont reçu cinq injections ou plus, la mort se produit plus tardivement que chez les lapins neufs. — Donc on peut constater ici -— c'est-à-dire au point de vue des acèidents curariques — des phénomènes d'immunisation et non pas des phénomènes d'anaphylaxie.

« Voici donc qui va séparer nettement deux groupes d'accidents : les uns s'accentuent, les autres s'atténuent dans le cours d'une même préparation; les premiers sont les accidents protéotoxiques, les seconds sont les accidents spécifiques de Tenvenimation.

« Assurément il ne faut pas faire dire trop aux mots employés. On ne saurait prétendre que les accidents de curarisation spécifique de la cobraîsation ne sont pas dûs à une protéine comme les accidents protéotoxiques ; on ne saurait même prétendre qu'il ne s'agit pas d'une seule et même protéine à fonctions multiples. Mais on entend par ces expressions, accidents protéotoxiques et accidents spécifiques, différencier deux modes d'évolution ' de la sensibilité des animaux sous l'influence de la préparation d'anaphylaxie-immunité : acci-

dents protéo toxiques, c'est-à-dire accidents qui s'agg^ravent — au moins pendant un certain temps — dans le cours de la préparation, comme s'aggravent dans le cours de la préparation les accidents dûs aux protéines des liqueurs et des tissus de l'organisme ; — accidents spécifiques, c'est-à-dire accidents qui s'atténuent dans le cours de la préparation, i»

Après cet exposé théorique» qui nous a amené à faire un groupement en deux catégories des accidents observés dans les envenimations, peut-être sera-t-il bon de revenir à l'examen de faits précis.

Nous avons ci-devant étudié les euveniniations simples et les envenimations mixtes : toutes nous sont apparues comme des intoxications protéiques, quelques-unes ont révélé des actions supplémentaires .

Nous avons reconnu, en étudiant le venin de Crotalus adamanteus, la production d'une dépression progressive, se manifestant tardivement et conduisant à la mort — quand la dose de venin injectée dans les veines égale ou dépasse 4 milligrammes pour un lapin de 2 kilogr. Nous avons considéré cette dépression comme une manifestation protéotoxique, nous appuyant sur ce fait qu'on la peut produire avec ses caractères chez le lapin séro-anaphylactisé, quand on injecte le sérum dans les veines en quantité assez considérable et en fractionnant l'injection. Nous arriverons à la même conclusion en tenant compte du fait exposé ci-dessous, qui établit l'exagération de la sensibilité des lapins anaj^hylactiscs à Tactiou dépressive tardive du venin de Crotalus adamanteus.

Nous avons indiqué tout à l'heure (p. 341), pourquoi, dans rintoxication cobraïque, nous considérons la curansation qu'elle comporte comme ne faisant pas partie de la symptomatologie protéotoxique(la puissance curarisante du venin n'étant pas plus grande chez les lapins anaphylactisés que chez les lapins neufs)

A la raison que nous avons ainsi fournie, nous en pouvons ajouter une autre, et c'est que cette propriété curarisante est

VHOLOPRO TÉO TOXiE 343

strictement limitée à certains venins, foamis par des serpents d'espèces zoologiques voisines, tandis que les propriétés protéotoxiqaes se péavent observer dans des intoxications diverses provoquées par des substances d'origines très différentes, telles que les solutions de nucléoprotéides, les macérations d'organes, les venins les plus divers.

Or, dans certaines circonstances, il est difficile de mettre en • évidence le caractère protéotoxique d'une manifestation toxique — nous allons en donner quelques exemples. — Il peut donc être utile, parfois tout au moins, de rechercher si telle manifestation qu'on étudie se rencontre ou ne se rencontre pas dans des intoxications diverses : protéotoxies, anaphylaxies sérique ou venimeuse, envenimations diverses.

Nous avons considéré la propriété que possède le venin de Daboïa de déterminer des coagulations intravasculaires, comme protéotoxique^ parce que nous la retrouvons avec tous ses caractères (y compris la propriété d'accélérer in çitro la coagulation des plasmas oxalaté ou citrate, traités par les sels solubles de chaux) quand on expérimente avec les nucléoprotéides de diverses origines, ou avec les extraits d'organes. — Nous avons considéré, au contraire, la propriété que possèdent les venins de Lachesis lanceolatus et de Grotalus terrificus de ' faire cpaguler le sang dans les vaisseaux comme spécifique et non comme protéotoxique, parce que nous ne la retrouvons avec ses caractères thrombine que dans ces venins américains, parce que nous ne l'observons jamais dans les autres venins fournis par des espèces zoologiquement éloignées, non plus que dans les protéines toxiques, qu'il s'agisse d'essais faits sur l'animal neuf ou sur Fanimal anaphylactisé .

Nous n'aurions pas pu mettre en évidence ces caractères soit protéotoxiques, soit non-protéotoxiques de la propriété coagulante de ces divers venins, en pratiquant chez les lapins la préparation d'anapliylaxie, car l'injection d'une protéine toxique chez l'anaphylactisé (et tous les venins sont protéines toxiques) fait apparaître dans le sang une antithrombine qui s'opposerait. à la manifestation d'une exagération de sensibilité à l'action coagulante du venin, quand il est injecté dans les vaisseaux.

344 J>E VANAPHYLAXIE A LIMMVNITÉ

Poar bien préciser ces notions et ces méthodes, noas allons examiner la signification de denx faits que nous avons signalés dans rintoxication scorpionique, la production de salive en surabondance et Fhypertension artérielle.

Quand on injecle dans les veines du lapin un extrait de queues de Scorpions, il se produit une salivation extrêmement abondante : Tanimal déglutit fréquemment et Texcès de salive coule entre ses lèvres. La sécrétion salivaire de rintoxication scorpionique est-elle augmentée chez les lapins anaphylactisés? Cest très difficile à reconnaître en raison des conditions dans lesquelles on opère et qui ne permettent pas de recueillir la salive pour en connaître la quantité sécrétée et la durée de rhypersécrétion. La méthode basée sur l'aggravation des troubles protéotoxiques chez les animaux anaphylactisés n'est pas applicable dans ce cas.

Mais si Ton veut bien noter que Thypersécrétion salivaire ne s observe que dans l'intoxication scorpionique, et qu'elle ne s -est jamais manifestée dans les intoxications protéotoxiques, ni dans les réactions anaphylactiques, ni dans les envenimations les plus diverses, on aura quelques raisons d'admettre que cette action remarquable du venin de Scorpion doit être considérée comme spécifique et non pas comme protéotoxique.

Quand on injecte dans les veines du lapin un extrait de queues de Scorpions, il se produit une hypertension assez considérable et assez durable : nous en avons donné des exemples ci-dessus (p. 199). Cette hypertension est-elle d'origine protéotoxique ou d origine spécifique, en donnant aux mots protéotoxique et spécifique le sens qui a été proposé ci-dessus? Essayons d'anaphylactiser des lapins, en leur injectant sous la peau des extraits de queues de Scorpions à dose non mortelle; puis injectons comparativement chez de tels lapins et chez des lapins neufs, dans les veines, la même quantité d'un même extrait de queues de Scorpions. La pression artérielle est-elle augmentée plus et plus longtemps chez Tanaphylactisé qu'elle ne l'est chez le nonanaphylactisé?

J'ai anaphyiactisé des lapins par 4 injections sous-cutanées de venin

VHOLOPRO TÉO TOXIE

de Scorpion (extrait correspondant à 1/2 poche à venin par injection), faites de 5 jours en 5 jours. Une semaine au moins après la dernière injection préparatoire, les lapins sont soumis à l'essai d'intoxication scorpionique.

Le tableau suivant renferme les résultats de ces recherches, faites sur lapins anaphylactisés et sur lapins neufs. On ne comparera que les deux expériences d'une série, parce que l'extrait injecté a varié d'une série à l'autre.

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