CHAPITRE XI

MANIFESTATIONS PROTÉOTOXIQUES

ET ANAPHYLACTIQUES

SOMMAIRE. — Actions coagulanies des venins in vivo. Actions anticoagulantes : incoagulàbilité et retard de coagulation. Sang de peptone du chien et sang de chien durant la crise de séro-anaphylaxie, antithrombine . Vantithrombine engendrée dans Vintoxicationpar le venin de Crotalus adamanteus n'est pas exclusivement d'origine hépatique. Du retard de coagulation du sang de lapin dans l'intoxication par le venin de Crotalus adamanteus. Action du venin de Dabola chez le lapin neuf et chez le lapin préparé par injections sous-cutanées de ce venin, Vantithronibine produite chez le lapin dans les intoxications venimeuses et dans la crise de séro-anaphylaxie n^est pas exclusivement d'origine hépatique. Etude de l'action anti-coagulante du venin de Cobra ia vivo et in vitro .

Modifications de la pression artérielle dans les intoxications venimeuses. De l'hypertension scorpionique , Elle est la manifestation d'une action exercée par le venin à la périphérie . Hypertension type adrénaline et hypertension type asphyxie. Les hypotensions des intoxications venimeuses et anaphylactiques sont la conséquence d'une action périphérique. Hypotension type cocaïnisation bulbaire et hypotensions protéotoxiques et anaphylactiques. Autres accidents circulatoires.

Cardio-modération de l'intoxication scorpionique : c'est un phénomène essentiel de l'intoxication scorpionique et non un mécanisme compensateur de l'hypertension, U intégrité anatomique et physiologique des nerfs vagues est une condition de la cardio-modéraiiqn scorpionique. Celle-ci est supprimée par la cocaïnisation bulbaire.

Exag'ératîon de la perméabilité va^cnlaire dans les intoxications protéiques et anaphylactiques. Comment ce fait a été observé : les s^enins protéotoxiques injectés avec le venin de Cobra précipitent révolution de la cobralsation ; signification de ce fait. Injections successives de sérumet de venin de Cobra chez les lapins séro» anaphylactisés,'

La poljrpnée ou Vaccélération respiratoire ne se produisent généralement pas chez l'animal dont les vagues ont été sectionnés ; elles cessent instantanément et en général définitivement quand on coupe les vagues. Elles résultent d'une action engendrée dans la sphère d'innervation des vagues et transmise par ces nerfs aux centres nerveux. Cas de la polypnée de Vintoxication par le venin de Crotalus adamanteas.

J'ai étudié ci-devant avec quelque soin les actions coagulantes des extraits d'organes et de çenins coagulants, J ai classé les agents coagulants en deux groupes, capables tous deux de provoquer des coagulations intravasculaires, mais séparables d'après leurs actions sur certaines liqueurs fibrinogênées in vitro. Les uns, venins de Crotalus et de Lachesis, par exemple, se comportent comme la thrombine et transforment le fîbrinogène en fibrine dans toutes les liqueurs qui le renferment. Les autres, venin de Daboïa et extraits d'organes, se comportent autrement et sont inaptes à faire coaguler in vitro, les liqueurs ûbrinogénées non spontanément coagulables; ils accélèrent simplement la coagulation fibrineuse des liqueurs fibrinogénées décalcifiées (plasmas oxalaté ou citrate), quand on les recalcifie.

Si la propriété thrombine des premiers permet de concevoir leur action coagulante m vitro et in vivo, on ne peut comprendre l'action coagulante intravasculaire des seconds qu'en imaginant qu'ils exercent une action particulière sur le sang, conduisant à la production de thrombine dans le sang circulant. Peut-être d'ailleurs les venins-thrombine partagent-ils cette dernière propriété avec le venin de Daboïa (en fait, je n'en sais rien), auquel cas ils seraient coagulants in vivo par deux mécanismes superposés.

D'autre part, quand on fait agir le venin de Daboïa sur le sang au moment où celui-ci est extrait des vaisseaux, on peut

186 DE VA^APHYLAXIE A VIMMUNIIÉ

admettre une action coagulante double, et par la propriété qu'il possède d'agir sur le sang pour y provoquer les modifications qui conduisent à la production des générateurs de la thrombine, et par la propriété qu'il possède .d'accélérer la genèse de la thrombine quand on la réalise par Taction des sels oalciques du sang sur ces générateurs.

La question des mécanismes coagulants des venins et des extraits d'organes n'est donc pas entièrement élucidée, et les actions diverses qui peuvent intervenir ne sont pas pour aider à mettre la question tout à fait au clair. Je n'insisterai donc pas.

— L'incoagulabilité ou la diminution de la coagulabilité du sang, qu'on a notées soit dans le cours de la réaction de séroanaphylaxie, soit dans toutes les envenimations (tantôt comme seule modification de la coagulabilité du sang, tantôt comme l'une de ces manifestations, quand le venin est à la fois, et selon les doses et conditions d'introduction, coagulant et anticoagulant) se prête mieux aune analyse physiologique précise.

Nous notons tout d'abord une diCTérence selon Vespèce animale : chez le chien, on détermine l'incoagulabilité du sang : ce liquide reste non coagulé durant des jours; — chez le lapin, on ne détermine qu'un retard de la coagulation : le sang ne se prend en caillot qu'après 1 heure ou plus, au lieu de subir la transformation fibrineuse en 10 à 20 minutes, comme c'est le cas pour le sang normal recueilli dans les conditions expérimentales que nous avons coutume de réaliser.

On connaît depuis longtemps, les propriétés du sang depeptone du chien, c'est-à-dire du sang de chien extrait des vaisseaux quelques minutes après l'injection intraveineuse de peptone de \Vîtte(par exemple, 3 décigrammes par kilogramme de chien). Ce sang n'est pas spontanément coagulable, mais on en peut provoquer la coagulation par divers moyens. C'est ainsi qu'on peut le faire coaguler en le diluant au moyeu de 1 à 2 volumes d'eau distillée, ou en le neutralisant par l'acide acétique ou par l'acide chlorhydrique, ou en lui ajoutant quelques millièmes d'un sel soluble de calcium (de chlorure de calcium, par exemple).

Le sangr de chien séro-anaphylactisé, recueilli par ponction d'une artère 20 minutes après l'injection intraveineuse de sérum de cheval, est non spontanément coagulable quand la réaction anaphylactique a été franche, c'est-à-dire quand la chute de pression artérielle a été brusque, considérable et prolongée : 24 heures, 48 heures après la prise, le sang conservé à 15^ est encore parfaitement liquide. Quand la réaction d'anaphylaxie est atténuée, le sang extrait des vaisseaux est encore incoagulable, au moins à peu près : 24 ou 48 heures après la prise, il n'est pas transformé en un caillot compact, mais on y reconnaît souvent la présence de quelques filaments fibrineux (on note du reste des faits équivalents chez le chien auquel on a fait une injection intraveineuse de peptone de Witte, quand la dose de peptone injectée est faible).

Les propriétés du sang de chien séro-anaph/ylactisé^ recueilli après injection intraçeineuse de sérum de cheçal et non spontanément coagulable, sont identiques aux propriétés du sang de peptorte (Arch. internat, de physiologie, vol. 9, fasc. 2, p. 188, 1910),

Expérience 245.

Un chien a reçu, de 7 jours en 7 jours, 4 injections sous-cutanées de 10 centimètres cubes de sérum de cheval. Environ une semaine après la dernière injection préparatoire, je pratique une injection intraveineuse de 10 centimètres cubes de sérum de cheval ; je note la chute dépression artérielle brusque et considérable qui caractérise la réaction séro-anaphylactique. J'extrais du sang carotidien, 20 minutes après l'injection intraveineuse de sérum. Ce sang^ n'est pas coagulé 24 heures après la prise.

A 10 centimètres cubes de ce sang, j'ajoute soit 5, soit 10, soit 20 centimètres cubes d'eau distillée; le sang ne tarde pas à se prendre en un caillot très ferme.

A 10 centimètres cubes de ce sang, j'ajoute soit 1, soit 2, soit 3 centimètres cubes d'acide chlorhydrique à 2 p. 1.000; la coagulation flbrineuse se produit en peu de temps.

A 10 centimètres cubes de ce sang, j'ajoute soit 1, soit 2, soit 4 centimètres cubes d'une solution aqueuse saturée de sulfate de chaux; le caillot se constitue en moins d'un quart d'heure.

On obtient des résultats rigoureusement semblables quand on injecte dans les veines du chien une quantité convenable de venin, de çenin de Vipère d'Europe par exemple ou de çenin de Daboïa (pourvu que la dose soit modérée dans ce dernier

188 DE VANAPHYLAXIE A VIMMUNITE

cas, afin de ne pas provoquer la coagalation généralisée instantanément mortelle), tant au point de vue de Tincoagulabilité du sang que des propriétés du sang non spontanément coagulable obtenu après ces injections de venin.

On admet que les propriétés du sang de peptone sont la conséquence de la présence d'une substance, que certains auteurs ont appelée, antithromhine (bien que le mot ne soit pas nécessairement exact : il veut dire que cette substance s'oppose à Taction de la thrombine, alors qu'il s'agit peut-être d'un tout autre processus). Cette substance n'est pas la peptone injectée, car le. sang d*un chien normal reçu dans une solution de peptone in çitro coagule normalement. Elle est engendrée par l'organisme du chien sous rinfluence de l'injection de peptone.

Des travaux aujourd'hui classiques ont établi que cette substance est engendrée au niveau du foie.> Parmi les raisons qu'on donne pour justifier cette proposition, nous retiendrons les suivantes : 1^ l'injection de peptone pratiquée dans les veines d'un chiendent le foie a été enlevé, ou dont la circulation iiépatique a été supprimée, ou dont la circulation sanguine ne se fait plus que dans les régions sus-diaphragmatiques, ne rend pas le sang incoagulable ; — 2<> si, le foie d'un chien ayant été extrait de l'organisme, on injecte par la veine porte vers le foie une solutipn de peptone, et si, après l'y avoir laissée séjourner quelque temps, on la recueille par la veine sushépatique, on obtient un liquide capable de rendre in vitro incoagulable du sang extrait des vaisseaux d'un animal neuf.

Je n'ai pas répété ces essais de localisation de Torgane producteur de la substance anticoagulante dans le cas d'incoagulabililé par réaction séro-anaphylactique chez le chien ; mais je m'y suis appliqué, au moins partiellement, dans le cas d'incoagulabilité par injection intraveineuse de venin de Croialus adamanteus, (Arch, internat, de physiologie vol. 15, fasc. 2, p. 210, 1919).

Expérience 246.

Un chien de 8 kilogr. est anesthésic par injection sous-culanée d'atropo-morphine et inhalations de chloroforme. La cavité abdominale

est ouverte et 3 pinces sont posées respectivement sur Taorte au niveau du diâphrag'ine, sur la veine porte au niveau du hile du foie, et sur la veine sus-hépatique à sa sortie du foie. Le foie est ainsi isolé du reste de l'organisme au point de vue circulatoire, et la circulation ne se fait plus que dans les régions sus-diaphragmatiques du corps. La carotide est mise à nu; une canule munie d'un tube de caoutcnôuc est introduite dans sa cavité; le sang qui s'écoule parlée tube est recueilli dans une capsule de porcelaine et abandonné au repos. 11 coagule en 6 minutes

Expérience 247.

V2n chien de 12 kilogr. est anesthésié comme le précédent ; les 3 pinces sont posées sur les mêmes vaisseaux; mais comme la respiration spontanée se fait mal, en raison sans doute de ce que la pince sus-hépatique a été placée sur le diaphragme, la respiration artificielle est pratiquée. J'injecte dans la veine jugulaire externe 8 centimètres cubes d une solution de venin de Crotalus adamanteus à 1 p. 1.000, soit 3 milligrammes. Environ 8 minutes après cette injection, je fais une prise de sang carotidien. Ce sang est non spontanément coagulable, et présente toutes les propriétés du sang de peptone également incoagulable. L'antithrombine qu'il renferme ne saurait avoir été fabriquée par le foie.

Expérience 248.

Un chien de 6 kilogr., anesthésié et préparé comme le précédent,, soumis comme lui à la respiration artiiiclelle, fournit un sang carotidien coagulant en 15 minutes. J'injecte dans la veine jugulaire externe 4 milligrammes de venin de Crotalus adamanteus dissous dans 4 centime- 1res cubes d'eau salée. Je fais deux prises carotidiennes 5 et 10 minutes après Tinjection du venin : le sang de ces deux prises n'est pas coagulé après 18 heures. Le foie isolé par les deux pinces posées respectivement sur la veine porte et sur la veine sus-hépatique ne saurait être Torgane qui a fourni ici l'antithrombine.

Donc, dans le cas d'^injection intraveineuse de venin de Crotalus adamanleus chez le chien, Vantithrombine engendrée ne dérwe pas nécessairement et exclaswement du foie ; le foie peut en fournir, certes, et rien dans mes expériences ne prouve le contraire, mais il n'est pas seul à en fournir. Ces résultats ne prouvent d'ailleurs pas que l'injeclion inlraveineuse de peptone puisse engendrer de l'antithrombine chez les animaux à Ibie isolé ou séparé. Le venin de Crotalus adamanteus et la peptone de Witte ne se comportent pas rigoureusement de même (C. R. Soc. biologie, 3 mai 1919.)

— Les expériences suivantes, qui ont été faites chez le lapin,, méritent de retenir l'attention {Arch, internat, de physiologie^ vol. 15, fasc. 2., p. 210,1919).

Quand* on injecte dans les veines d'un lapin du venin de Crotalus adamanteus à la dose de quelques milligrammes, le sang:

190 DE VASAPHYLAXIE A VIMMUNITÉ

recueilli par ponction carotidienne quelques minutes après Tinjection présente un retard considérable de coagolation (1 heure i/2 environ). Ce sang faiblement coagulable devient plus rapidement coagulable (i heure environ) quand il est additionné de son volume d*eau distillée ; il reste au contraire faiblement coagulable (1 heure i/2 à 2 heures), quand il est additionné de son volume d'eau salée.

On peut démontrer que le sang lentement coagulable qu'on retire de la carotide du lapin séro-anaphylactisé quelques minutes après Tinjection intraveineuse de sérum de cheval, se

comporte de semblable façon, quand il est additionné de son volume d'eau distillée (la coagulation est un peu accélérée) ou de son volume d'eau salée (la coagulation demeure tardive).

L'injection intraveineuse de venin de Daboïa faite à dose peu considérable, ne provoquant pas la coagulation intravasculaire, comme le font des doses plus fortes, augmente la coagulabilité du sang chez le lapin neuf : si on retire du sang de la carotide quelques minutes après l'injection du venin, on constate une coagulation rapide .

Expériences 249 et 250.

Deux lapins neafs .ont reçu en injection intraveineuse 1/4 de milligramme de venin d» Daboïa : il ne se produit pas de coagulation intravasculaire. Le sang extrait de la carotide 10 minutes plus tard coagule en 2 1/2 minules pour un lapin, en 4 minutes pour Tautre lapin, donc avec une incontestable précipitation (la coagulation du sang de lapin neuf se produisant dans les conditions que j'ai réalisées en 15 minutes environ). On peut raisonnablement rapporter cette rapidité de coagulation à la présence dans le sang circulant de cette substance contenue dans le venin de Daboïa, qui favorise la transformation de la prothrombine en thrombine (p. 133).

Mais si on injecte ce même venin de Daboïa dans les veines de lapins qui ont reçu antérieurement des injections sous-cutanées de ce venin à dose non mortelle, on constate que le sang, extrait quelques minutes après l'injection, coagule avec un retard considérable.

Expériences 251 et 252.

Deux lapins ont été préparés par 4 injections sous-cutanées de 2 milli2:rammes de venin de Daboïa chacune, faites à 7 jours d'intervalle. J'injecte dans la veine auriculaire 5 centimètres- cubes 'd'aune solution du même venin à 1 p. 10.000, soit 1/2 milligramme. Le sang extrait

de la carotide 10 minutes après l'injection coagule en 70 minutes pour un lapin, en 00 minutes pour l'autre, donc beaucoup plus lentement que le sang normal.

On est autorisé, semble -t-il, à admettre qu'il renferme quelque élément nouveau que le venin n*a pas apporté, mais que Torganisme a formé sous rinfluence du venin. Cette substance neutralise Taelion coagulante du venin in vwo el in QÎtro. Ellela neutralise in çii>o, puisqu'on peut, chez les lapins préparés, injecter dans les veines, sans provoquer de thromboses, des doses de venins, qui détermineraient des coagulations intravasculaires chez les lapins neufs; — elle laneutralise in vilro^ puisque le sang, retiré de la carotide quelques minutes après Tinjeclion du venin, ne coagule qu'avec un grand retard.

La substance anticoagulante dont il s'agit intervient en neutralisant partiellement la thrombine qui se produit hors des vaisseaux et retarde la coagulation en diminuant la quantité de cette thrombine. On peut en effet démontrer que si Ton reçoit dans une solution de citrate de soude ou dans une solution de iluorure de sodium le sang des lapins préparés par injections sous-cutanées de venin de Daboïa, et qui ont reçu dans les veines une certaine quantité de ce venin, on obtient des liqueurs ûbrinogénées, qui, sous l'influence d'un venin coagulant type thrombine (venin de Cascavel, par exemple), coagulent moins vite que le font dans les mêmes conditions les liqueurs fibrinogénées équivalentes, préparées en partant du sang d'un lapin neuf. Il est légitime, s.emble-t-il, d'interpréter ces faits eu admettant que le sang lentement coagulable contient une substance antagoniste de la thrombine.

Expériences 253 à 258.

Deux lapins neufs reçoivent dans la veine de l'oreille 1/2 milligramme de venin de Daboïa dissous dans 5 centimètres cubes d'eau salée. Quatre lapins préparés par plusieurs injections sous-cutanées de ce venin sont traités de semblable façon. On retire, chez ces divers lapins, le sang carotidien qu'on fait arriver dans des tubes contenant soit du citrate de soude, soit du fluorure de sodium en solulion aqueuse, les proportions tle la liqueur citratée ou fluorée et du sang étant partout les mêmes et telles que les mélanges renferment soit 5 p. 1.000 de citrate, soit 3 p. 1.000 de fluorure.

De ces sangs citrates ou fluorés on prend des échantillons de 1 centimètre cube, auxquels onajoute 1, 2, 4 ou 8 gouttes d'une solulion de venin de Cascavel à 1 p. 1.000. On note les durées de coagulation.

DE VÀSAPllYLAXIE A VIMMUNITÉ

QUANTITE DE VENI?f DE CASCAVBL

DUREES DE COAGULATION (EN MI:9UTBS)

Lapins neufs

Lapins préparés

1 goutte . .

Sangs citrates :

1 goiitle

- Sangs i

FLUORÉS :

On sait que, chez le chien peptoné, le sang renferme aussi une antithronkbine, qui neutralise Tefl'et de thrombine ajoutée à ce sang; et c'est là une ressemblance remarquable entre les faits d'intoxication peptouique du chien et les faits d'intoxication venimeuse du lapin.

Dès- lors, on est conduit à se demander si la substance anticoagulante des lapins est fabriquée dans le foie et exclusivement dans le foie, comme c'est le cas dans l'intoxication pep- Ionique chez le chien, ou si elle [peut être engendrée ailleurs que dans le foie, comme c'est le cas dans l'intoxication du chien par le venin de Crotalus adamanteus.

C'est pour répondre à cette question qu'ont été faites les expériences suivantes :

Expériences 259 à 266.

Sur deux lapins neufs, je prépare la carolide et, à Taide d'une canule introduite dans Tartère, je fais arriver dans une capsule de porcelaine par un tube de caoutchouc quelques centimètres cubes de sang. Ce sang coagule en bloc en 20 minutes.

Sur deax autres lapins, j'onvre la cavité al^dominale, je pose des ligatures sur Taorte au niveau du diaphragme, sur la veine porte au niveau du hile du foie et sur la veine sus-hépatique, afin d'isoler le foie de la circulation, qui ne se fait plus qu'au-dessus du diaphragme. Je retire alors du sang carolidien suivant la technique adoptée. Ce sang coagule eu bloc en 20 minutes. La préparation de Tisolement du foie et de la réduclion de la circulation n'a pas influé sur la coagulabilité du sang.

Sur quatre lapins, je pratique les mêmes opérations ayant pour conséquence désoler le foie (dans deux cas, le foie a été totalement enlevé de l'organisme), et de réduire la circulation à la région sus-diaphragmatique du corps; puis jlnjrcte dans la veine de l'oreille du venin de Crotalus adamanteus en solution à 1 pour i.OOO, soit i, soit 2 milligrammes. Dans tous les cas, il y a eu un important retard de coagulation, le sang extrait de l'artère 10 minules après l'injection du venin ne coagulant que 1 h. 1/2 à 2 heures au moins après la prise.

Il résulte très nettement de ces faits que Vantithrombine engendrée par Vorganisme du lapin ayant reçu une injection de çenin de Crotalus adamanteus n'est pas fabriquée parle foie, ou tout au moins n'est pas fabriquée exclusivement par Le

foie.

Expérience 267.

Si, dans la veine auriculaire de lapins, chez lesquels la circulation ne se fait plus que dans la moitié sus-diaphragmatique du corps^ on injecte du venin de Daboîa en solution à 1 p. 1000, on provoque une coagulation intravasculaire massive pour des doses de venin égales ou supérieures à 1/4 de milligramme.

Si on expérimente sur des lapins ayant été préparés par 4 injections sous-cutanées. de 2 milligrammes de venin de Daboîa faites à 7 jours d'intervalle, et chez lesquels on a pratiqué les ligatures vasculaires des. tinées à réduire la circulation du sang à la moitié sus-diaphragmatique du corps, on constate que l'injection intraveineuse de 1 milligramme de venin de Daboîa en solution à 1 p. 1.000 ne provoque pas de coagulation intravasculaire, mais tout au contraire diminue la coagulabilité du sang : celui-ci, extrait suivant la technique habituelle, ne coagule pas avant plusieurs heures.

Expérience 268.

Les résultats sont tout-à-fait semblables quand on opère avec le venin de Cascavel. Chez les lapins neufs à circulation réduite à la partie susdiaphragmatique du corps, 1/4 de milligramme de ce venin injecté dans 1^ veine auriculaire suflit à provoquer la coagulation intravasculaire. Chez des lapins à circulation également réduite, auxquels on a injecté sous la peau 4 fois à 7 jours d'intervalle 2 milligrammes de ce venin, on peut injecter dans les veines 1/4 de milligramme, ou 1/2 de milligramme, ou ^ème 1 milligramme de venin sans provoquer de thrombose ; bien plus, le sang extrait de la carotide 10 minutes après l'injection du venin, ne coagule qu'après plusieurs heures. Ces résultats sont obtenus aussi bien chez les animaux auxquels on a enlevé le foie que là où l'on s'est borné •à lier ses vaisseaux afférents et efférents.

Arthus. — Anaphylaxie. 13

DE VANAPHYLAXIE A VIMMUSITÈ

Nous pouvons donc répéter notre conclusion : Tantithrombine engendrée dans l'organisme du lapin sous Tinfluence des venins injectés dans les veines n'est pas (au moins exclusivement), d'origine hépatique.

La même conclusion peut être tirée des expériences faites sur les lapins séro-anaphylactisés, auxquels on a injecté dans la veine de l'oreille du sérum de cheval, après avoir réduit la t;irculation à la partie sus-diaphragmatique du corps. Le sang extrait de la carotide 5 minutes après l'injection du sérum de cheval est plus tardivement coagulé quand la lapin était anaphylactisé que dans le cas où le lapin était un lapin neuf [Arch. internat, de physiologie^ vol. 15, fasc. % p. 210, 1919).

Le tableau suivant renferme les résultats de 7 séries de 2 expériences rigoureusement comparatives. Tune faite sur un lapin neuf, Tautre sur un lapin séro-anaphylactisc.