QUANTITÉ TOTALE DE VENIN INJECTÉS EN 5 FOIS <EM MGR
1 pour 10.000 1 — 20.000 1 — 40.001 > 1 — 80.000 1 — 160.0C0 1 — 320.000 1 — 640.000 1 — 1.280.000 i — 2.560.000 1 — 5.120.000
Pour reconnaître s'il y avait anaphylaxie, ou a eu recours à 3 groupes d'observations : 1<* on a noté les accidents locaux produits par les injections préparatoires successives; 2" on a injecté daas les veines du venin de Daboïa à dose coagulante pour le lapin neuf; 3<* on a recherché si l'injection intraveineuse de sérum de cheval provoquerait des accidents protéotoxiques chez le lapin préparé.
Voici les ré .su 1 ta t s :
Les réactions locales produites par les injections tardives ont été obtenues chez les lapins qui avaient reçu au moins 1/40 de milligramme par injection (Lapins A, lï, G, D.)
L'effet coagulant de 1/i milligramme de venin, qui se produit toujours chez le lapin neuT, ne se produit plus ici chez les lapins ayant reçu au moins 0,C0^8 milligramme par injection (Lapins Aà I inclus).
La réaction protéotoxiqae engendrée par injection intraveineuse de sérum de cheval se produit très nettement chez les lapins ay^^nt reçu 5 milligrammes de venin par injection; elle se produit de façon appréciable, mais faible chez les lapins D, Ë, F et G ayant reçu 3 milligrammes de venin par injection; elle est douteuse chez les lapins H et I. Elle est absente chez le lapin J.
On voit par là combien minime peut être la doseanaphylactisaiilc.
L'étude du venin de Crotaliis terrificus on Cascavel est rendue très difficile, coinme celle du Daboïa, par sa propriété coagula\ite : il suffît en effet d'injecter dans les veines du lapin 1/2 milligramme de ce venin pour provoquer une thrombose généralisée très rapidement mortelle. Toutefois son pouvoir protéotoxique est tellement grand qu'avec des doses très minimes on peut noter les accidents caractéristiques.
LES ANAPIIYLAXIES TYPE CONGESTINE DU LAPIN
Expérience 233 .
Ua lapin de 1.700 grammes reçoit en injection intraveineuse 1 centimèlre cube d'une solution de venin de Cascavel à 1 p. 10.000, soit 0,1 milligramme.
TEMPS
PRESSION ARTÉRIELLE - (EN un.)
RYTHME RESPIRATOIRE
Au début
1/2 minute après Tinjection.
Peut-on, pour ce venin, comme pour celui de Da-boïa, obtenir une sorte d'immunité anticoagulante, en soumettant les animaux à la préparation anaphylactisante par injections souscutauées préalables de venin? 11 faut rappeler ici que Faction coagulante des deux venins ne relève pas du même mécanisme : le venin de Daboïa est coagulant type macération d'organes ; le venin de Cascavel est coagulant type thrombine.
Un lapin de 2.380 grammes a reçu en injeclions sous-cutanées à 6 reprises, de 8 jours en 8 jours, chaque fois 2 milligrammes de venin de Cascavel en solution à 1 p. 1.000 dans l'eau salée Une semaine après la dernière injection préparatoire, j'injecte dans les veines de l'animal 1 milligramme de ce même venin, dose sûrement coagulante pour un lapin neuf.
Or, il n'y a pas eu de coagulation intravasculaire, car le lapin a survécu, après avoir présenté les phénomènes ordinaires de la réaction protéotoxique, chute dc-prcssion considérable et d'assez longue durée, et accélération temporaire de la respiration.
Expérience 235.
Un lapin de 2 kilogr., préparé, comme le précédent, reçoit, dans la veme auriculaire 15 jours après la dernière injection préparatoire, 5 centimètres cubes d'une solution de venin de Cascavel à 1 p. 1.000, soit 5 milligrammes de venin.
L'animal meurt en 4 minutes sans doute, mais à l'autopsie on ne trouve de caillots sanguins ni 'dans les troncs vasculaires, ni dans les cavités du cœur.
176 DE VASAPIIYLAXIE A UIMMUSIIÈ
Les choses se passent de la môme façon chez les lapins anaphylactisés, qu'il s*agisse d*un venin coagulant type macération d*organe ou d*un venin coagulant type thrombine.
Et il s'agit bien ici d*anaphylaxie et non pas d'immunité, car on peut également injecter de fortes doses de venin de Cascavel dans les veines du lapin préparé par injections préalables de venin de Daboïa. Or on sait, et je le démontrerai nettement cidessous, que si Tanaphylaxie n'est pas spéciGque chez le lapin, l'immunité est spécifique chez lui.
De tous les venins' dont j'ai poursuivi l'étude, le venin d' Hoplocephalus curtus ou Serpent-tigre est de beaucoup le plus énergiquement coagulant in çiço,
11 suffira de noter, pour fixer lés idées, le fait suivant : un lapin de 1.700 grammes reçoit en injection intraveineuse 1 centimètre cube. d'une solution à 1 p. 100.000 de ce venin, soit 0,01 milligramme de substance active; il meurt en 3 minutes après avoir présenté les symptômes d'une thrombose généralisée : l'autopsie faite sans retard permet de reconnaître de volumineux caillots dans la veine porte, dans les veines caves et dans le cœur droit.
11 était intéressant de rechercher s'il ne serait pas possible de faire tolérer au lapin des doses plus élevées de ce venin, en le soumettant à la pratique des injections sous-cutanées préalables; de façon à pouvoir manifester ses propriétés protéotoxiques.
Expériences 236 à 239.
J'ai injecté sous la peau de plusieurs lapins à 5 reprises, de 7 joars en 7 jours, chaque fois 2 centimètres cubes d'une solution de venin de Serpent-tigre à i p. 10.000 dans Teau salée, soit 0,2 milLigranimes; la dernière injection ayant été faite au moins 4 jours, mais en général aa moins 8 jours, avant les essais.
Un lapin neuf reçoit en injection intraveineuse 1/4 centimètre cube d'une solution de venin de Serpent-tigre à 1 p. 1.000 dans l'eau salée soit 0,25 milligramme. Environ 20 à 30 secondes après l'injection, le lapin est secoué de convulsions très violentes pendant 1/2 minute, puis les convulsions s'atténuent ; le lapin est profondément dyspnéique pendant 1/2 minute; enûn il reste inerte, mort, 2 minutes environ après l'injection. A Tautopsie, on trouve des caillots dans la veine porte, dans les veines caves, dans les cavités du cœur.
LES ANAPHYLAXIES TYPE COSGESTINE DU LAPIN 17T
Un lapin préparé reçoit en injection intraveineuse, ' comme le précédent, 1/4 centimètre cube de la même solution de venin de Serpent- tigre à 1 p. 1.000. Il ne présente pas d'accidents primitifs de thrombose, et quand il meurt, plus de 1 heure après l'injection, on constate qu'il n'y a pas de caillots dans ses vaisseaux sanguins.
Un lapin préparé reçoit en injection intraveineuse i centimètre cube de la solution de venin de Serpent-tigre :'il se comporte comme le précédent.
Un lapin préparé reçoit dans la veine de Toreille 2 centimètres cubes de la solution d.c venin de Serpent-tigre à i p. 1.000, soit 2 milligrammes, Il meurt en 4 minutes. Environ 20 secondes après Tinjection, je note une chute brusque de la pression, qui passe de 110 millimètres à 46 millimètres en i minute, puis, pendant 2 minutes, des convulsions assez violentes, et enfin la dyspnée, puis la résolution musculaire totale. A Tautopsie, je trouve de gros caillots dans les grosses veines et dans le cœur
Ces expériences établissent donc très nettement que le lapin préparé (donc anaphylactisé) supporte des doses de venin 100 fois supérieures à la dose coagulante pour le lapin neuf (i milligramme au lieu de 0,01 milligramme), sans présenter de thrombose. Cependant, comme le montre le dernier essai, la résistance de ces lapins aux coagulations inlravasculaires par injections de venin de Serpent-tigre n*est pas illimitée. On doit, pour pouvoir injecter au lapin du venin de Serpeat-tigre à dose plus forte, commencer par préparer anaphylactiquement l'animal et injecter le venin par doses fractionnées.
Expérience 240.
Un lapin préparé comme il a été dit ci-dessus reçoit en injections intraveineuses.
D*abord 1/4 cmc. solution à 1 p. 1000 soit 0,25 mgr de venin, puis à la 4* minute 1/2 — — 0,50 —
Il ne s'est pas produit de coagulations intravasculaires.
Ces résultats ont permis de résoudre aisément la question de l'activité curarisante (ou cobraïsante) du venin de Serpent- ^^gï*e, puisqu'ils nous indiquent la technique à suivre. pour pouvoir injecter le venin dans les veines à doses suflisantes, chez des lapins anaphylactisés, pour produire- la paralysie curarique.
Expériences 2^i et 2Ï2.
Un lapin anaphylactisé reçoit- en injections intraveineuses :
Arthus. — Anaphylaxie, 12
DE VASAPHYLAXIE A VIMMUNIJÉ
D'abord 1. 4 cmc.^olution 1 p. 1000 soit 0,25 mgr. venin.
puis à la 4» minute 12 — — 0,50 —
Au total 3 mgr. 75 de venin.
Les courbes de circulation et de respiration recueillies ont les plus grandes analogies avec les courbes de cobraïsation : même ralentissement du rythme de la respiration, même dyspnée progressive, même arrêt respiratoire, mêmes convulsions généralisées peu étendues.
Dans le tableau suivant, j*ai juxtaposé les résultats obtenus dans celte expérience avec ce lapin A, et ceux obtenus dans une expérience faite sur un lapin B, auquel j'avais injecté dans les veines 2 mgr. 1/4 de venin de Cobra. LUdentité des résultats est tout à fait remarquable.
TEMPS
10 minutes après l'inject.
PRES9. ARTER.
(BN MM.)
CO
oscil. de press, (en mm.)
rythme respiratoire
Aussitôt la pression tombée à zéro chez le lapin A, je prépare le nerf sciatique, et je constate que si ce nerf manifeste encore son activité motrice en provoquant quelques très faibles mouvements des orleils, la même excitation portée directement sur les muscles détermine des réactions beaucoup plus étendues ; et ce résultat est identique à celui qu*on obtient dans les mêmes conditions, et au même moment, chez le lapin cobraîsé, ou chez le lapin curarisé.
Dans la cobraïsation, il est possible, comme nous Tafvons établi, de soutenir le cœur par la respiration artificielle, aussi longtemps qu'on le veut, au moins quand la dose de venin injectée est voisine de 2 milligrammes ; etpendant un certain temps tout au moins, quand la dose dépasse 2 milligrammes.
J*ai recherché s'il en est de même dans Tintoxication par le venin de Serpent-tigre. A cet effet, j'ai laissé évoluer Tintoxi-
LES ANAPHYLAXIES TYPE CONGESTINE DXJ LAPIN
cation, et, au moment où^ le cœur fléchissant, la pression s'abaissait vers zéro, j'ai pratiqué la respiration artificielle»
Expérience 243.
Un lapin anaphylactisé reçoit en injections Intraveineuses :
Au début 1/2 cmc. de la solution à 1 pour 1.000 soit 0,5 mgr. venin à la 3* minute 1 — — — 1 —
à la 6* minute 2 — . — — 2 —
Les phénomènes évoluent comme il a été dit ci-dessus; la respiration cesse 14 minutes après la première injection; j'attends encore 3 minutes et je pratique la respiration artificielle amplement et au rythme de 8Q par minute. La pression remonte vers sa valeur normale.
TEMPS
press. artér.
(en mm.)
TEMPS (suite).
press. artér.
(en mm.)
Minute 17
Minute 25
Expérience 244.
Un. lapin anaphylactisé reçoit en injections intraveineases :
Au début 1/4 cmc. solution II 1 pour 1.000 soit 0,25 mgr. venin, à la 4« minute 1/2 — — — 0,50 —
— 10' — 2 — Au total 3 milligr. 75 de venin.
La respiration spontanée cesse 17 1/2 minutes après la première injec-. lion ; la pression artérielle tombe rapidement. A la minute 19, elle est égale à 59 millimètres. Je pratique la respiration artificielle, au rythme de 80 par minute, à partir de ce moment. La pression remonte vite : de 59 millimètres, valeur qu'elle a à la biîtiutc 19, elle passe à 71 à la minute 20; à 90 à la minute 21, à 101 à la minute 22, et conserve celte valeur jusqu'à la minute 84, à laquelle, je procède à de nouvelles injections de venin.
A la minute 84, j'injecte dans les veines 4 milligrammes de venin : la pression s'abaisse jusqu'à 60 millimètres et présente encore celte valeur • à la minute 111.
A ce moment, la respiration artificielle étant suspendue, la courbe de pression présente les caractères bien connus de la courbe d'asphyxie.
De ces faits nous pouvons tirer cette importante conclusion : le même venin injecté à la même dose chez le lapin neuf et
180 DE VANAPHYLAXIE A L'IMMUNITE
chez le lapin préparé détermine la mort de façon bien différente. Chez le lapin neuf, mort foudroyante par thrombose avec les accidents qui la dénoncent. Chez le lapin préparé, mort plus tardive avec des accidents curariques. Ce retard de la mort chez le lapin préparé pourrait être iaterprété par ceux qui n'examinent pas les symptômes, mais notent seulement la mort et le moment de sa venue, comme un fait d'immunité partielle. Il s'agit en réalité d'anaphylaxie, qui, en mettant obstacle à l'action coagulante du venin, a permis à raclion curarisante de se manifester.
Deux animaux, en apparence semblables, soumis à une même intoxication, présentent un tableau clinique absolument différent : chez Tun, c'est l'action coagulante qui donne au tableau ses caractéristiques, chez l'autre, c'est Taclion curarisante. En médecine humaine, on connaît bien des exemples de causes pathologiques identiques produisant des phénomènes cliniques très dissemblables, sans quen général on puisse donner des dissemblances d'autres explications que celle-ci^ qui ne satisfait guère : les différences cliniques sont en rapport avec les différences de résistance des divers organes ou des diverses fonctions à Faction toxique. Dans le cas expérimental que je viens d'analyser au contraire, j'ai donné les raisons des dissemblances observées : il serait désirable que les cliniciens^ ne se contentant pas de vagues formules explicatives, soumissent les cas dissemblables à une analyse méthodique, afin d'éclairer la question.
— Le venin de Serpent-noir d'Australie ou Pseiidechis porphyriacus présente les plus grandes analogies avec le venin de- Serpent-tigre. Avec ce venin, j'ai constaté que par 2 injectionssous-cutanées préalables d'une dose non mortelle, faites » 8 jours d'intervalle, on modifie l'animal de façon à pouvoir lui injecter dans les veines des doses de ce venin coagulantes pour, le lapin neuf, grâce -à quoi leis propriétés protéotoxiques du. venin sont facilement mises en évidence, grâce à quoi aussi, sa propriété curarisante apparaît nettement.
— En résume, j'ai pu déterminer, chez le lapin, un état d'ana-
LES ANAPHYLAXfES TYPE COSGESTINE DU LAPIN m
phylaxie très net pour les venins, en utilisant divers venins pris dans les catégories les plus différentes.
' En étudiant ]a séro-anaphylaxie du lapin, j'ai noté d^une part les accidents locaux, qui se produisent au point d*injeclion du sérum de cheval, et, d'autre part, les remarquables phénomènes de cachexie, qui se produisent chez les animaux forteitient anaphylactisés^ à la suite de Tinjection intraveineuse de sérum de cheval. Avec les venins, on constate des faits équivalents.
Des lapins ont reçu en injections sous-cutanées de 4 jours «n 4 jours, chaque fois 1/4 de milligramme de venin de Cobra («n solution à 1 p. 8.000]. A la suite des 3 premières injections, U liquide injecté s'est résorbe assez rapidement sans donner lieu à des accidents locaux (tout au plus peut-on reconnaître une légère infiltration œdémateuse, qui ne persiste pas 48 heures après rinjection). Mais^ à la suite de la 4<^, delà 5* et de la 6® injections, sont apparus des accidents locaux très graves, qui sont nécessairement, et par définition, des faits d'anaphylaxie. Ge sont des infiltrations caséeuses, des abcès aseptiques, des gangrènes cutanées, présentant, au moins macroscopiquement, les plus frappantes analogies avec les lésions locales de séro-anaphylaxie.
Il convient de rappeler ici que, dans le cours de la préparation des chevaux pour la fourniture du sérum anticobraîque, on a signalé des lésions locales très étendues et très graves, se manifestant chez les animaux dont le sérum est déjà franche-, ment antitoxique.
Dans les très intéressantes expériences de Nolf, dont il sera parlé plus tard, on trouve signalées dés lésions locales, dans le cours de la préparation anaphylactique par le venin de Cobra, chez le chien. Mais, dans ces deux cas, le caractère anaphylactique de ces accidents locaux n'a pas été compris par les expérimentateurs. Il était d'ailleurs beaucoup moins évident qu'ici, parce qu'on augmentait d'une injection à la suivante la concentration de la solution de venin, ou tout au moins sa quantité,
182 DE VANAPHYLAXIE A VIMMUNITÉ
tandis que dans mes expériences, j^ai toujours injecté la même quanlité de la même solution très étendue de venin de Cobra (2 centimètres cubes de la solution à 1 p. 8.000 par injection). Des faits équivalents ont été observés dans des expériences faites avec du venin de Daboïa (Vipera Russelii). J*ai injecté sous la peau de la paroi abdominale ou dans Tépaisseûr des muscles de la cuisse dé lapins 2 centimètres cubes d'une solution de venin de Daboïa à 1 p. 10.000 et j'ai renouvelé cette injection de 4 jours en 4 jonrs sans interruption. Le liquide injecte sous la peau lors delà première injection a été assez rapidement résorbé, moins rapidement pourtant que ne l'eussent été de Teau salée ou du sérum de cheval : 24 heures après l'injection, en effet, il existait encore une légère infiltration œdémateuse, au niveau de Tinjectioi^; cette infiltration a d'ailleurs totalement disparu 24 heures plus tard. Après la 4*' ou la 5* injections, tous les lapins en cours de préparation ont présenté des lésions locales extrêmement graves, rappelant à s'y méprendre, au moins macroscopiquement, les lésions locales de séro-anaphylaxie . Sous la peau, et entre les lames musculaires de la paroi abdominale, c'étaient de larges nappes purulentes, fermes, sans odeur, ou des collections de pus épais et crémeux également inodore. Dans les muscles de la cuisse, Vêtaient des infiltrations de même apparence, se reconnaissant manifestement autour des muscles et dans les interifetices conjonctifs qui les séparent et sous la peau qui les recouvre.
— Quant aux faits de cachexie, je les ai notés très nettement chez des lapins auxquels j'ai injecté sous la peau, à plusieurs reprises, à 4 ou 5 jours d'intervalle, des solutions diluées (Je venins de Cobra, d'Hamadryas et de Daboïa. Les premières injections pratiquées ne provoquent pas d'accidents notables, mais la 4«, la 5" et les suivantes peuvent déterminer Fapparilion d'une cachexie à évolution assez rapide, puisqu'elle conduit l'animal à la mort en 8 à 12 jours.
Parmi les lapins auxquels j'injectais sous la peau i/4 de milligramme de venin de Cobra (2 centimètres cubes d'une solution à 1 p. 8.000), plusieurs commencèrent à maigrir après
LES ASAPHYLAXIES TYPE CONGESTINE DU LAPIN 183
la 5« injection, d'autres après la 6', et cette cachexie devenait si générale, à mesure que je pratiquais de nouvelles injections, que je dus m'arrêter tantôt après la5«, tantôt après la 6% exceptionnellement après la 8*, pour pouvoir faire les essais que j'ai notés en ce chapitre.
J'ai obtenu des résultats tout à fait semblables chez des liapins traités de la même façon par injection de venin d'Hamadryas ou de Serpent-tigre.
Les lapins soumis à des injections répétées de venin de Daboïa (2 centimètres cubes de la solution à i p. 10.000, soit 4/5 de milligramme), se sont cachectisés plus tôt encore que les précédents : plusieurs lapins ont commencé à maigrir après la 4® injection, donc après avoir reçu 4/5 de milligramme de venin. Il s agît bien là du reste de faits d'anaphylaxie et nullement de faits d'accumulation de venin dans l'organisme, car l'injection sous-cutanée de 1 milligramme çt même de 2 milligrammes de venin de Daboïa chez le lapin neuf ne provoque pas d'amaigrissement de l'animal.
Il convient de noter que ces cachexies se développent à la suite de l'injection de venins sous la peau et non dans les veines, et c'est une différence avec les cachexies séro-anaphylactiques, qui ne se développent qu'exceptionnellement quand l'injection du sérum est faite sous la peau, mais presque exclusivement quand l'injection déterminante de sérum est faite dans les veines du lapin séro-anaphylactisé, — au moins chez les lapins ayant reçu 6 et même 8 injections à 8 jours d'intervalle.
U convient de noter encore que la cachexie séro-anaphy lactique évolue — dans les conditions où je l'ai provoquée — beaucoup plus lentement que celle qu'on engendre par les venins : la durée de la première étant de 4 à 6 semaines, la durée de la seconde étant de 4 à 6 jours.
Quoi qu'il en soit de ces différences de détail,, nous sommes en présence de faits d'anaphylaxie venimeuse.
