RAPPEL HISTORIQUE

Nous n'avons pas l'intention de reprendre ici la question de l’historique des diurétiques mercuriels-

Des travaux très complets ont été publiés sur ce sujet. Celui qui s’y intéresserait pourrait consulter avantageusement entre autres, MIcHELON, Novaxko- ViTcH, Nick, SCHMIDL, BELLITRANDI.

Nous nous contenterons de revoir succinctement les étapes parcourues jusqu’au 440 B, le plus maniable de ces diurétiques.

Les auteurs tont généralement remonter à PARA- CELSE (le chef des médecins chimistes au xvi® siècle) l'emploi du mercure diurétique. Ce fut lui, en effet, le créateur du fameux remède qu'il appela « Praecipolium » (oxyde de mercure) et qui avait la propriété de guérir toutes les hydropisies. C’est pour le même usage que BÉGIN, à peu près à la même époque, puis Van SwiéTENn et KNIEBEL utilisèrent le mercure en frictions. Toutefois, l’étude systématique en est moins lointaine. Nous pouvons la faire remonter à Jenprassik qui, en 1886, publia un travail important sur les propriétés diurétiques du calomel.

La thérapeutique utilisant des composés à formule

Ra

simple, c’est avec ces produits que les auteurs ont fait les premières remarques concernant la valeur diurétique des sels de mercure.

Ainsi, ce fut le calomel qui fut le premier essayé. On nota de bons résultats. GERMAIN SÉE, en particulier. Mais la diurèse s’accompagnait d’incidents, de diarrhée abondante notamment.

Plus près de nous, le cyanure jouit d’un certain crédit, à la suite des publications de Mrcrax, et surtout des travaux de BLum et de Scxwa8. L'usage de ce corps comme diurétique a d’ailleurs été à peu près abandonné, depuis la découverte des produits de la série aromatique. Le cyanure ayant une action très toxique sur le foie, des accidents graves avaient été notés, tout particulièrement par MARTIN qui en rapporte des cas très nets dans sa thèse en 1927.

Pratiquement, avec le mercure, le médecin se trouvait donc en présence d’un produit doué de propriétés diurétiques remarquables, mais que sa toxicité rendait impossible à utiliser. Aussi a-t-on cherché à créer des composés qui, tout en conservant leur pouvoir diurétique, soient assez maniables pour ne pas provoquer chez les oliguriques les accidents qu’amène ordinairement l’emploi du mercure à fortes doses.

Après de nombreuses recherches, ce problème a été résolu. La synthèse de plusieurs composés mercuriels a été réalisée et les résultats SHMUEE ont été très satisfaisants.

Le premier en date est introduit par ZiELER dans la thérapeutique en 1921 sous le nom de Novasurol : c’est une double combinaison d’oxymercuro-chloro-

ARE se

phénylacétate de sodium et de diéthylmalonylurée. Il renferme 33,9 % de mercure.

BLum et Swcxag ne le jugent guère supérieur au cyanure. Sa toxicité est encore notable. Il provoque des gingivites et des coliques.

En l’associant toutefois au chlorure d’ammonium, on obtient d'intéressants résultats diurétiques.

NovaKkovITcH qui, en France, a étudié le: Novasurol (thèse de Nancy 1924), dit ses effets puissants et rapides. Le lieu d’action de ce produit ne serait pas le rein, mais les tissus, au niveau desquels l’eau et le chlorure de sodium sont mobilisés et libérés de leur combinaison colloïdale.

Beaucoup plus intéressant est le Salyrgan, composé . découvert en Allemagne en 1923. Au dire de ses fabricants, sa formule serait l’acéto-mercurate de Salicylallylamidoacétate de soude. Toutefois, ScHMiLp, qui a particulièrement étudié la question, ne la croit pas exacte. D’après lui, cette dénomination n’explique pas la présence d’un groupement méthoxylé, révélé, tant par la formule développée donnée par ses fabricants, que par l'analyse; d’autre part, elle semble indiquer la présence, fort douteuse pour lui, d’un reste acétique.

Objet d’études cliniques très nombreuses, auxquelles sont rattachés les noms de BRuNN, PAL, BERNHEiM, HERSCHKY, ROSENBERG, GRUNKE, ce produit paraît nettement supérieur au Novasurol.

Il provoque, aux doses de 1 à 2 centimètres cubes en injection intra-musculaire une diurèse abondante dans les vingt-quatre heures.

NSP

Chaque centimètre cube injecté a une teneur en mercure égale à celle de 4 centimètres cubes et demi de la solution de cyanure à 1 %.

Sa toxicité est minime, ce qui permet de l’employer chez des malades profondément atteints. Il paraît surtout réussir dans les cardiopathies.

Notons que ce produit a été utilisé en Allemagne sur terrain spécifique avec succès.

Dans la présentation, la maison BAYER qui le prépare écrit : « Le Salyrgan est un anti-syphilitique hautement actif. »

… De même que les sels de mercure inorganiques ionisés il exerce une action rapide et nette sur les manifestations spécifiques. De par la douceur de son action, le Salyrgan est plus que d’autres préparations mercurielles, indiqué chez les sujets débiles ou sensibles au point de vue des reins, de l'intestin...

… L'action diurétique énergique du Salyrgan, qui s'exerce sur les sujets sains, peut être mise à profit avec succès dans toutes les formes d’œdèmes cardiaques, dans les cardiopathies hydropigènes, la dégénérescence du myocarde, l’anasarque, etc... Il va de soi qu’une étiologie spécifique ne fait qu’indiquer plus expressément encore l'emploi des diurétiques mercuriels.

Cette manière de voir est confirmée par les auteurs.

SÉVIAN, dans un article récent, rapporte des succès obtenus avec l’aide du Salyrgan en terrain spécifique.

SCHLÉSINGER utilise ce produit dans les cardioaortites arrivées à la période de décompensation,

ne

lorsqu'il n’est plus possible d'employer le bismuth ni les composés usuels du mercure, et que d’autre part les tonicardiaques n’agissent plus. Dans ces cas graves, le Salyrgan, par son action à la fois diurétique et spécifique, a rendu d’éminents services à l’auteur qui le recommande.

D'ailleurs, cette action anti-syphilitique a été vérifiée par le laboratoire.

Expérimentalement, le Salyrgan exerce une action très prononcée sur les spirochètes de la syphilis. Chez le lapin, après une injection de 0 ce. 2 de la solution à 10 %, par kilo de poids, et une seconde injection de 0 cc. 15 par kilo de la même solution, deux jours après, on peut voir disparaître les manifestations macroscopiques et microscopiques de la maladie chez l’animal en expérience.

Nous pouvons donc admettre la valeur antispécifique du Salyrgan, puisque les résultats de la clinique et du laboratoire sont également concluants.

Ceci présente un très grand intérêt du fait de l’analogie qui existe entre le produit allemand et le 440 B français. On ne peut guère douter qu’une action manifeste chez l’un ne se rencontre chez l’autre. Aussi ferons-nous grand cas de laction antisyphilitique du Salyrgan dans notre recherche de la même propriété chez le Neptal.

LE NEPTAL

Ce diurétique mercuriel a été préparé par GIRARD, assistant de M. FourNEeAu au Laboratoire de Thérapeutique de l’Institut Pasteur, à Paris. On le nomma 440 B.

Il fut spécialisé et répandu dans le commerce par les Établissements Poulene, sous le nom de « Neptal ».

Au cours de notre travail, nous désignerons indifféremment ce produit sous le nom de « Neptal » ou de 440 B.

Il est présenté en ampoules de 1 cc. et demi s’injectant par la voie intra-musculaire.

Un centimètre cube de Neptal représente une solution contenant :

Hydroxy-mercuri-propanolamide de l’acide

ortho-carboxy-phénoxyacétique . . . . . 0,092 Benzoate d’ammonium pur . . . . . . . 0,15 SO VOIRE, ES PEN RURE EA toa SE Tee 0,005

Chimiquement, c’est donc un complexe mercurique hydroxylé de l’acide ortho-carboxy-phénoxyacétique en solution dans le benzoate d’ammonium. Il doit à cette particularité d’être parfaitement stable à l'air, à l'inverse du Salyrgan.

EP Gr

Nous avons vu de plus, précédemment, en parlant du Novasurol, que la présence de sel d’ammonium exerçait une influence notable sur la diurèse.

Cest une solution diluée de ce produit que nous proposerons comme médicament spécifique dans les cardio-aortites arrivées au stade de décompensation. Toutefois, avant d’aborder ce chapitre, nous tenons à nous étendre un peu sur le 440 B. Nous rappellerons les recherches faites sur sa toxicité, les théories émises concernant l’action diurétiquemercurielle. Les résultats cliniques en nous en tenant aux cardiaques, puisque c’est cette catégorie de malades quinousintéresse, enfin, l’opinion des auteurs concernant son.action spécifique.

Ce rappel rendra plus facile à saisir les raisons qui nous poussent à utiliser le Neptal contre le tréponème, et nous aidera à tirer nos conclusions.

Toxicité. — La toxicité était le grand obstacle à l’utilisation des composés mercuriels; aussi, des études très complètes ont été faites dans ce sens sur le Neptal. Elles sont dues à GrrAR», et elles sont rapportées dans la thèse de Scxmip. Nous en reproduirons l’essentiel.

Ces expériences ont été faites sur le lapin, et voici, d’après M. FourNEAU, leurs conclusions :

« Ce qui complique singulièrement les essais de chimiothérapie dans le domaine du mercure, c’est la forme de l’intoxication. En général, ces dérivés ne provoquent pas d'effets généraux sur la respiration, le système nerveux central, la circulation, etc. sauf à des doses très élevées; ils agissent principale-