CHAPITRE I — MÉTHODES DIRECTES

— Extraits hypophysaires.

Les premiers essais d'expériences avec des extraits aqueux et glycérinés d’hypophyses sont dus à VassaLe et Sacour (1892-1894). Ces expérimentateurs ayant cherché à faire l’ablation de l’hypophyse, injectèrent aux animaux opérés de l'extrait glandulaire, et constatèrent une légère amélioration dans les troubles morbides. Mais ils ne firent aucune constatation sur la véritable action physiologique de ces extraits aqueux glycérinés. Pour eux, la seule action a été d’atténuer les perturbations morbides des animaux hypophysectomisés; ils ne voyaient dans ces extraits qu’un rôle de suppléance fonctionnelle.

Mais bientôt l’exploi des extraits hypophysaires fut fait d’une façon plus méthodique, et on ne tarda pas à s'apercevoir que des modifications importantes se produisaient, sous leur influence, dans l’organisme et surtout du côté de la circulation.

On varia les expériences, ainsi que la manière de préparer les extraits, que l’on obtenait ou par macération, ou par dessiccation. Tantôt la glande pituitaire était employée en totalité, tantôt on séparait les deux lobes, et l’on expérimentait avec l’un ou l’autre. D'où une série de recherches qui ont donné lieu à des résultats fort intéressants que nous allons passer en revue.

Action de l'extrait hypophysaire sur la circulation. — Les premiers travaux sur

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Paction physiologique des extraits hypophysaires sont ceux d’Ouiver et Scuærer et de SCZYMONOWICZ.

Oriver et À. Scaærer, en 1895, observèrent qu’en injectant du suc d’hypophyse dans la circulation, il se produisait une élévation de pression sanguine comparable à celle que produit, dans les mêmes conditions, l'injection d'extrait de capsules surrénales.

Ils fabriquaient leurs extraits ou leurs sucs, en faisant macérer des hypophyses fraiches dans de l’eau salée.

Ils ne parlent, dans leur travail, que de l’augmentation de pression; ils ne disent rien ni sur les caractères du rythme cardiaque, ni sur l’augmentation d'amplitude des battements du cœur.

SczyMonowicz refaisant, en 1896, la même expérience, trouve que la pression a de la tendance à baisser, et que les battements du cœur augmentent de fréquence.

Dans le courant de la même année 1898, Cu. Livox, Howezz et pe Con reprirent les mêmes expériences, et arrivèrent aux résultats suivants.

CH. Livon employait, pour faire ses expériences sur le chien, les extraits totaux d’hypophyses de mouton et de cheval, qu’il préparait en broyant les organes avec de l’eau salée à 7 p. 1000, glycérinée à 1 p. 10. Après une macération d’une heure environ, la filtration était opérée, avec expression à travers un linge serré. Il note une élévation assez rapide de la tension, avec ralentissement du rythme et grande intensité des pulsations cardiaques. En suivant les tracés, on peut constater que l'hypertension se manifesie presque aussitôt que pénètre le filtratum dans la circulation.

Cette première hypertension est suivie bientôt d’une légère hypotension, qui fait vite place à l'hypertension caractéristique ; mais, dès la première hypertension, le rythme se ralentit, et l'amplitude des pulsations augmente.

HoweLz emploie des extraits glycérinés, et obtient, chez le chien, une élévation de pression et un ralentissement des battements du cœur, dont la puissance est augmentée; même constatation que Cu. Livon. Mais HowELzL remarque que les extraits actifs ne sont fournis que par le lobe postérieur ; les extraits faits avec le lobe antérieur sont inactifs. De même, il observe qu’une première injection confère une sorte d’immunité, puisque une seconde injection ne produit plus d’élévation de pression. Mais CH. Livon n’a pas observé la même accoutumance ; elle peut, en effet, se produire, mais ce n’est qu'après plusieurs injections.

Même après fa section des pneumogastriques, HoweLLz trouve que le rythme est encore un peu ralenti, et que l'amplitude des pulsations est encore augmentée. Pour lui, l'extrait d’hypophyse agit sur le cœur, par son action sur les centres d’inhibition cardiaque, et par son action périphérique directe sur la musculature cardiaque même, ou sur les nerfs intrinsèques du cœur.

… Cn. Livox n’est pas arrivé aux mêmes résultats; pour lui, après la double vagotomie, l'extrait pituitaire ne produit plus le ralentissement des battements cardiaques, ni laugmentation de l'impulsion; l'hypertension seule subsiste, et l’excitation du nerf dépresseur n'empêche nullement l’action de l’extrait hypophys aire.

De Cvon procède différemment pour préparer les extraits qu’il injecte. D'abord, il emploie des extraits fabriqués avec des hypophyses préalablement séchées el pulvérisées, ou bien il injecte à des lapins un extrait ayant subi une ébullition prolongée sous pression (2 atmosphères). Aussi dit-il dans ane note (Arch. de Phys., 1898, p. 631): « Les extraits se comportent différemment dans leur action, suivant la température à laquelle ils ont été préparés, et aussi suivant la manière dont sont traités leurs éléments albuminoïdes ».

Avec cet extrait obtenu par ébullition, il provoque sur le lapin une élévation de pression artérielle, en même temps qu’un ralentissement du pouls.

Pour pe Gvon, l’hypophyse produit plusieurs substances actives, l’une probablement combinaison organique de phosphore, qu’il appelle hypophysine, agit spécialement sur la force et le nombre des battements du cœur ; l’autre impressionne, de préférence, les vaso-constricteurs.

A partir de cette époque, les travaux publiés sur cette question sont très nombreux, et d’ailleurs ils ne concordent pas toujours.

OsBorne et Sw. Vincenr trouvent dans le suc hypophysaire de veau deux substances :

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l’une, hypertensive, excitante pour le système nerveux, produite par le lobe antérieur; l’autre, hypotensive, déprimante, produite par le lobe postérieur ; l’action de cette dernière serait analogue à une injection d’extrait de substance cérébrale.

ScHærer et VINCENT confirment les observations de HoweLz, et trouvent dans les extraits hypophysaires du lobe nerveux deux substances : l’une, insoluble dans l’alcoo!l et l’éther, soluble dans les solutions alcalines, augmente la pression sanguine ; l’autre, soluble dans l’alcool absolu et l’éther, produit de la diminution de pression. Ces deux substances sont dialysables, et ne sont pas détruites par la coction.

Pour ces auteurs, l'hypertension serait due à une action sur les artérioles.

SILVESTRINI injecte à à des lapins des extraits d’ hypophyse de bœuf ; comme Cx. Livon, il constate d’abord une élévation légère de la pression, suivie d’un abaissement ; puis une nouvelle élévation, pendant laquelle les pulsations cardiaques deviennent de plus en plus amples. Avec l’hypophyse humaine, il obtint le même résultat.

Comme HoweELz, il ne reconnaît aucune activité au lobe antérieur, mais il n’en trouve pas non plus au lobe postérieur. Ce n’est que le feuillet épithélial paranerveux qui donnerait un extrait actif sur la circulation.

ScaærEr et HERRING (1906), injectant de l’extrait aqueux du lobe nerveux, ont constaté une vaso-constriction généralisée, une diminution de volume du rein, et une suppression de la sécrétion rénale. Mais cette phase est très courte; quelquefois même elle peut faire défaut, et alors survient une vaso-dilalation rénale, avec diurèse abondante. Pour eux, dans l'extrait hypophysaire, il y aurait un principe ayant une action spécifique, stimulante, sur l’épithélium des reins. L’utilité de la sécrétion interne de l’hypophyse serait au service de la sécrétion rénale.

Dans leurs expériences, ces derniers ont montré beaucoup plus de minutie et de soin pour préparer leurs extraits. Ils ont soin de séparer les lobes antérieurs et les lobes postérieurs, ils les font sécher, et obtiennent ainsi des poudres qui conservent longtemps leur activité, et dont ils peuvent doser la quantité. Ils dissolvent une partie de poudre dans cent parties de solution physiologique, et c’est en employant 2 à 4 centimètres cubes de cette solution qu’ils ont étudié l’action de l’extrait; même avec 1 centimètre cube ils ont obtenu des effets très marqués.

La poudre du lobe antérieur s’est montrée inactive; celle du lobe postérieur, au contraire, très active, et non pas Rob la partie en contact avec la couche paranerveuse, mais tout le lobe.

Ca et THaon ont expérimenté avec des hypophyses de bovidés dont ils séparaïent les deux lobes, qu’ils faisaient macérer dans la solution physiologique de chlorure de sodium. Après 16 à 20 heures de macération, le liquide était filtré sur papier et injecté au lapin. Quelquefois la filtration était faite par expression à travers un linge. Une*fois l'extrait a été préparé extemporanément en broyant la glande avec du sable et le sérum, sans différence dans le résultat.

Ils n’ont rien observé sur la respiration : le tracé n’a pas été modifié.

Comme HowezL et SiLvesrrin, ils n’ont rien observé avec l’extrait du lobe antérieur.

Ils n’ont rien obtenu avec la matière colloïde recueillie à part, comme l'avait fait SILVESTRINI. |

Mais, avec l’extrait provenant du lobe postérieur, ils ont obtenu des modifications importantes de la circulation. Au moment de l'injection, élévation rapide de la pression, ralentissement des battements, augmentation d'amplitude, puis chute brusque en hypotension pendant peu de temps et relèvément de la pression en hypertension; à mesure que le tracé monte, les battements deviennent plus rares, et les pulsalions plus amples.

Ils arrivent à cette conclusion que, dans le lobe postérieur de l° hypophyse des bovidés, il y a une substauce que l’on peut extraire par l’eau salée et qui a pour effet de faire varier la pression sanguine, et surtout de ralentir les battements cardiaques et d'en augmenter la force.

Si la dose injectée correspond à un cinquième de lobe, pour un lapin, la mort peut survenir, non immédiatement, mais au milieu de l'hypertension. Il y a alors chute, diminution d'amplitude et mort dans une crise convulsive.

Cette substance existe sur Le taureau comme sur l’animal châtré.

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Parfois, pendant l'hypertension, les battements se groupent en séries de 3 à 4, séparées par un battement plus faible ou par un crochet dù à un abaissement brusque de la pression. De Cxon a décrit chez le chien un phénomène semblable, qu'il appelle les contractions renforcées.

Pour Garnier et THAON une seule injection ne produit pas d’accoutumance; car, en les répétant au début, on obtient les mêmes effets.

SALVIOLI et CARRARO en 190%, ont repris l’étude de l’action de l'hypophyse, en employant des extraits obtenus en triturant avec soin des glandes pituitaires fraîches de bœuf, mouton, chien, chat, porc, avec de la solution physiologique égale à cinq fois le poids de la glande employée. Leurs expériences ont porté sur des chiens, des lapins et des chats, et les résultats qu'ils ont obtenus sont à peu près semblables à ceux des auteurs précédents.

Pour eux, la partie postérieure seule est active, même séparée de la petite couche épithéliale paranerveuse fortement appliquée sur elle. La pression est ainsi modifiée : d'abord légère hypotension, suivie d’une hypertension, plus ou moins notable, avec raréfaction et renforcement des battements cardiaques.

Ces auteurs ont remarqué qu'avec des doses faibles ils obtenaient plutôt l’hypertension avec légères modifications du rythme; tandis qu'avec de fortes doses c'était la raréfaction et l'amplitude des battements qui prédominaient, avec une légère hypertension.

Pour arriver à une accoutumance il faut des injections répétées. Alors la respiration n’est pas modifiée et la toxicité des extraits est faible, même avec des doses élevées. Ils n’ont observé comme symptômes que de la somnolence et de la faiblesse musculaire.

Pour eux l’hypertension est d’origine périphérique ; le ralentissement est dû à l’excitation du vague, et, comme ils l'ont obtenu sur des animaux à vagues sectionnés, ils admettent qu’il y aurait une action sur les ganglions ou sur les fibres musculaires du cœur. Même après avoir administré de l’atropine, ils ont vu le ralentissement et le renforcement des pulsations. Ils ont trouvé que les vagues restaient excitables par l’électricité, même sous l’action de l'extrait.

Ils admettent que la section des dépresseurs ne change rien, et que leur excitation, pendant l’aclion de l'extrait, produit une vaso-dilatalion variable, qui démontre que, malgré la vaso-constriction due à l'extrait, une vaso-dilatation peut encore se produire pour modérer ou même annuler l’action de l'extrait. Nous avons vu que tous les auteurs n’ont pas obtenu des résultats semblables,

Hazcion et CarRioN ont employé pour leurs expériences des extraits secs, qui ont l'avantage d'être plus commodes à l'usage et qui se conservent très longtemps. Ils préparent leurs extraits en recueillant un grand nombre d’hypophyses de bœufs qui viennent d’être abattus. Ils les réduisent rapidement en pulpe, et y ajoutent un volume égal d'alcool à 90°. Ils dessèchent ensuite en couche mince, à la température de 38° à 40°, et réduisent en poudre. Préparé ainsi, un gramme de cet extrait sec pulvérisé correspondrait à 48r,50 de tissu glandulaire frais. Le poids moyen de l’hypophyse de bœuf fraîche étant de 38",50.

Ces auteurs ont constaté que les injections d'extraits hypophysaires, non seulement produisaient une hypertension générale, avec augmentation d'amplitude et ralentisse-

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. ment des pulsations, mais donnaient naissance à une vaso-constriction, courte dans la

muqueuse nasale, un peu plus longue dans le rein, et très intense et très persistante dans la thyroïde. Ce dernier fait est confirmé par la clinique et par la disparition des battements du goitre, chez certains basedowniens soumis à la médication hypophysaire.

La vaso-constriction du rein est suivie d’une vaso-dilatation qui dure assez longtemps, et qui est accompagnée de diurèse.

Hazzion et CaRRION ont constaté que les injections d’extraits hypophysaires non seulement produisaient une hypertension générale, mais donnaient naissance à une vasoconstriction très intense des vaisseaux de la thyroïde. Fait confirmé par la clinique et par la disparition des battements du goitre chez certains basedowniens soumis à la médication hypophysaire.

D'un autre côté J. PAL a observé, comme la plupart des expérimentateurs, que l’extrait hypophysaire déterminait une hypotension passagère, suivie d’une hypertension.

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Il a fait agir alors de l'extrait sur des artères excisées (coronaire, carotide, mésentérique, He rameaux périphériques de l'artère rénale), maintenues vivantes d’ après le procédé de Oscar W. Meyer, et il a constaté la production d’une dilatation. Il est à noter que la pilocarpine agit comme l'extrait hypophysaire sur les vaisseaux, avec cette différence qu’elle dilate l’artère rénale tout entière, tandis que l'extrait hypophysaire ne dilate que les rameaux périphériques de cette artère, les autres parties restant contractées.

Sur des lapins soumis à des injections répétées d'extrait hypophysaire, G. ÉTIENNE et J. PArisor ont constaté une hypertension permanente, pouvant durer quinze jours après la dernière injection intra-veineuse, et J. Parisor a remarqué que, dans les mêmes conditions, la vaso-constriction du corps thyroïde persislait aussi.

LocxHarT, Muuuery et W, Lecce ont observé, comme beaucoup d’expérimentateurs, la chute de pression du début suivie de l'hypertension persistante.

De tous ces travaux peut-on tirer une conclusion? La seule qui paraisse évidente est la suivante : Les extraits hypophysaires, provenant surtout du lobe postérieur, ont une action très marquée sur la circulation. Ils augmentent la pression sanguine et diminuent le rythme des battements cardiaques, dont ils augmentent l'amplitude.

Avant d’aller plus loin, il est permis de se demander par quel mécanisme l’extrait hypophysaire agit sur la circulation.

Est-ce par excitation du pneumogastrique, ou bien par un effet direct sur les ganglions périphériques (cœur, vaisseaux) ?

Le problème, qui paraît facile à résoudre, se trouve compliqué par le fait des résultats expérimentaux qui varient d’un auteur à l’autre, et qui sont plutôt de nature à jeter de la confusion sur la question qu’a apporter de la lumière.

Il faut reconnaître avec Cnoay que le mode de préparation des extraits peut avoir une grande influence sur leur activité.

Nous avons vu, en effet, que certains auteurs préparent leurs extraits par macération simple dans l’eau salée : d’autres ajoutent à cette solution NaCI, ou de la glycérine, en proportion plus ou moins grande, et la filtration se fait avec ou sans expression.

Pour la préparation des extraits secs, même variété. Les uns se contentent de broyer les hypophyses et d'opérer la dessiccation rapide dans la chambre à acide sulfurique dans le vide ou à froid, d’autres y ajoutent de l'alcool à 90°: d’autres enfin obtiennent les extraits secs par l’évaporation des macérations dans l’eau salée, que l’on additionne d’éther acétique pour la conservation pendant l’évaporation dans le vide; et ainsi de suite les techniques varient. |

Sans compter les différences dues aux préparations, suivant qu’elles sont faites avec la glande totale, ou avec les lobes antérieurs ou postérieurs séparés. Et, même dans ce dernier cas, la facon dont les lobes sont séparés par les opérateurs peut être cause de modifications dans les résultats.

La section des pneumogastriques, qui est la première expérience qui vient à l'esprit pour élucider le problème du mode d’action, est loin de donner les mêmes résultats entre les mains des expérimentateurs.

Ainsi, pour DE Cyonw, à cause de l'énergie de l’excitation des vagues produite par l’hypophysine, la section des pneumogastriques chez le chien n’empêche pas la production des pulsations renforcées par séries; l’atropine même n’interrompt pas toujours une série. HowELL, malgré la section des vagues, sur les chiens ou sur des animaux atropinisés, a observé, avec des extraits glycérinés d’hypophyse, l'élévation de la pression, le ralentissement et le renforcement des battements cardiaques.

Pour SiLvesTrini, les effets de l’extrait hypophysaire ne sont modifiés ni par la section des vagues, ni par celle du nerf dépresseur.

Cu. Livon, GARNIER et THaoN ont observé, au contraire, que la double vagotomie, chez le chien, empêche le ralentissement et l'augmentation d'amplitude des battements cardiaques; l’injection intra-veineuse d'extrait pituitaire ne donnant lieu dans ces conditions qu'à de l'hypertension. Mais la section d’un seul vague ne more en rien l'action de l'extrait.

Cx. Livon à aussi observé que, lorsque l'hypertension est produite, l'excitation chez le chien des vagues et surtout du vague gauche, ne produit généralement ni l'arrêt ni la chute