XVIL. Se — EEE GS 01375 2 Mort en
La toxicité par injection sous-cutanée est bien inférieure à la toxicité par injection intra-veineuse. La dose mortelle minimum est en effet environ 15 fois plus forte en injection sous-cutanée qu’en injection intra-veineuse. Les premiers accidents toxiques ne se manifestent qu’à partir de la dose de 4 gramme par kilogramme ; les symptômes les plus caractéristiques sont une excitation vive, la production de mouvements brusques et impulsifs, l’apparition d'hallucimations, d’attitudes de terreur et de secousses qui rappellent celles qui s'observent au cours de l’intoxication absinthique. Outre les accidents convulsifs cloniques et toniques se produisent encore des troubles respiratoires et de la paralysie motrice. La mort, qui se produit après l'injection d’une dose de ? grammes par kilogramme, est due à l’arrêt de la respiration : elle arrive assez rapidement, en moyenne entre 13 et 25 minutes. Tous les accidents passagers disparaissent à peu près complètement en l’espace d’une heure, et l’animal revient ensuite très vite à son état normal. Si dans quelques cas on a pu noter des troubles digestifs consécutifs aux injections, le plus souvent le poids de l’animal ne s’est pas modifié ou seulement d’une façon très minime.
Toxicité pour le rat. — C’est par voie sous-cutanée que la substance a été donnée à cet animal.
Tableau de toxicité, pour le rat, de l’hordénine en injection sous-cutanée.
Quantité ‘ Espèce, sexe et poids de l'animal. -de sulfate. =. : Suite A injecté e par k gr. de l'injection.
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Le faible poids de ces animaux et leur jeune âge n’ont pas permis de fixer les chiffres de la toxicité pour le rat d’une façon aussi précise que pour les animaux précédents; nous voyons en effet un rat succomber avec une dose de 1 gramme par kilogramme, alors que trois autres survivent à l'injection de la même dose. Un survit à la dose de:
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HORDÉNINE. 647
1 gr. 25, alors que deux autres succombent après avoir reçu une dose égale et enfin un à survécu à la dose de 4-gr. 50 par kilogramme. Quoi qu’il en soit, si le rat blanc est un peu plus sensible que le cobaye à l’injection sous-cutanée de cet alcaloïde, la différence est minime, et bien inférieure à celle que l’on observe pour le cobaye, quand on compare la toxicité intra-veineuse à là toxicité sous-cutanée. La mort est ici encore assez rapide : elle se produit de 20 et 45 minutes après l'injection; une heure après l'injection, l’animal survit toujours. On retrouve donc encore avec beaucoup de netteté ce fait déjà mis en évidence, à savoir que le poison n’est dangereux que pendant une phase très courte qui correspond au sammum d'effet. Si l’animal supporte ce moment critique, il se remet ensuite très vite et ne présente plus de troubles consécutifs.
Comme chez les animaux précédents, les troubles respiratoires apparaissent parmi les premiers symptômes de l'intoxication. La phase d’excitation est moins manifeste que chez le cobaye ou chez le chien, mais les phénomènes de paralysie sont plus marqués, La mort arrive toujours par arrêt de la respiration.
Toxicité pour le chien. — Les animaux ont été soumis soit à l'injection intraveineuse, soit à l’ingestion. Les injections ont élé faites dans la veine saphène et les doses employées ont varié entre 0 gr. 02 et 0 gr. 50 par kilogramme.
Tableau de toxicité, pour le chien, de l’hordénine en injection intra-veineuse.
é Quantité Espèce, sexe et poids de l'animal. de sulfate Suite = 7 — injectée par kgr. de l'injection.
I Chien bull. c 11400 0,02 Survie.
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La première réaction consécutive à l'injection est une excitation plus ou moins vive, qui est toujours très précoce : souvent même elle se produit au cours de l'injection. Les | troubles respiratoires apparaissent immédiatement et sont peu persistants, puis se mortrent des phénomènes corticaux des hallucinations et un peu de paralysie motrice. Les troubles corticaux ne se produisent qu'avec de fortes doses, souvent ils sont peu durables, ils peuvent même avoir des phases de rémission, parexemple quand on éveille Lattention de l’animal. Les troubles de la motricité sont fréquemment caractérisés par des mouvements de recul, de la raideur des membres, des secousses convulsives, et quelquefois un peu de chorée. Dans tous les cas ces accidents sont assez passagers, et, après un laps de temps variant entre un quart d’heure et une heure, l’animal revient à son état normal. Les jours suivants on ne remarque aucun trouble consécutif à l’intoxication. Si la dose de sulfate injectée atteint 0 gr. 30 par kilogramme, dose minimum mortelle, on observe surtout des phénomènes convulsifs, et, après quelques attaques cloniques et toniques, la respiration s’arrête. La mortse produit par arrêt de la respiration, et le cœur ne cesse de battre que quelques instants après.
Par ingestion il est impossible de faire mourirle chien, car l'introduction dans l’estomac d’une dose un peu forte d’hordénine est toujours suivie de vomissements, la section préalable des pneumogastriques n’empêche pas ces vomissements : si l’on comprime l’œsophage, ou si l’on en fait la ligature après l’introduction de la substance, on peut faire supporter à l'animal une dose de 1 gramme par kilogramme. Après l’injection de 2 et 3 grammes par kilogramme, la Mort arrive assez tardivement à là suite d'accidents convulsifs.
En résumé, la toxicité del l'hordénine est assez faible. La dose minimum mortelle en injection intra-veineuse pour le lapin, pour le chien et pour le cobaye est très sensible: ment la même ; elle est voisine de 0 gr.30 par kilogramme pour le chien et le cobaye et
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un peu moindre pour le lapin. En injection sous-cutanée la dose minimum mortelle est de 2 grammes par kilogramme pour le cobaye et de Î gramme pour le rat.
On verra, à propos de | « action sur la température », que le lapin supporte en injection sous-cutanée une dose de sulfate d’hordénine supérieure à { gramme par kilogramme, que le chat et le chien survivent à l'injection sous-cutanée de 0 gr. 50 par kilogramme, dose qui provoque chez eux des attaques épileptiformes; enfin on remarquera que le sulfate d’hordénine provoque les vomissements avec une intensité toujours plus grande quand il est injecté sous la peau que quand il est injecté dans le sang. La dose mortelle par ingestion chez le chien est voisine de 2 grammes pa kilogramme.
Les symplômes de atneea ten sont relatifs pour la Didbar à des actions sur le système nerveux. Ce sont surtout des phénomènes corticaux et bulbaires caractérisés par une excitation plus ou moins forte suivie d’une phase de paralysie. Les hallucinations tiennent la première place parmi les phénomènes d’excitation : ce sont ensuite les phénomènes convulsifs, des attaques cloniques et toniques plus ou moins marquées suivant l’espèce animale; enfin apparaît la paralysie. Les réactions bulbaires sont aussi très précoces; elles se montrent dès le début de l’intoxication sous forme de troubles respiratoires : on constate toujours une polypnée plus ou moins dyspnéique, suivie d’une phase plus ou moins prolongée d’apnée. Les vomissements sont également constants après l'injection d’une dose mortelle. La mort est la conséquence a une action de la substance sur le bulbe, el est due à un arrêt de la respiration. Si l’on ouvre le thorax d'un animal qui a cessé de réagir, on constate que le cœur continue à battre encore pendant quelque temps. La respiration artificielle retarde ou empêche la mort. Il importe aussi d'indiquer que la phase de l’intoxication pendant laquelle la mort peut survenir est toujours très courte : si l'animal surmonte cette phase, il se remet vite et complètement sans présenter de troubles consécutifs. Pour une injection intra-veineuse, on ne voit jamais la mort survenir après une dizaine de minutes; et après trois quarts d'heure pour une injection sous-cutanée.
Action sur le sang. — Le sulfate d’hordénine n’a pas d'action hémolytique, mais sa solution isotonique est assez concentrée, 6,5 p. 100 environ, ce qui indique un poids moléculaire assez élevé. Le point de congélation d’une solution à 6,5 p. 100 a été trouvé assez voisin de celui d’une solution de chlorure de sodium à 1 p. 100. Les solutions hypotoniques de sulfate à 1 p. 100 ont une action anti-coagulante qui varie avec la proportion de solution entrant dans le mélange. I n’y a pas de rapport direct entre la toxicité de la solution et son action anti-coagulante ; bien que le sulfate d’hordénine ait un poids moléculaire beaucoup plus élevé que le chlorure de sodium, ces deux sels agissent sensiblement aux mêmes doses sur la coagulation du sang. Le plasma oxalaté recalcifié est entravé dans sa coagulation par le sulfate d’hordénine à peu près dansles mêmes conditions que le sang total. La température de coagulation du plasma sanguin est notablement abaissée par le sulfate d’hordénine.
Action sur la circulation. — Cette étude a été faite sur le chien et sur le lapin, anesthésiés presque toujours avec le chloralose, et exceptionnellement avec le chloroforme.
Le premier phénomène qui se produit du côté de la circulation à la suite de l'injection de quelques centigrammes de sulfate d’hordénine dans le torrent circulatoire, c’est une élévation marquée de la pression sanguine. Le tracé de la figure 100 donne l'indication de cette action.
Les modifications cardiaques qui accompagnent l’élévation de la pression sanguine ne sont pas toujours une simple accélération .cardiaque avec diminution d'amplitude des pulsations. On voit habituellement, au contraire, à la‘suite d’une injection de 1 à 2 milligrammes par kilogramme, se produire un ralentissement notable du cœur avec augmentation d'amplitude des pulsations (fig. 101 et fig. 102).
Ainsi les modifications circulatoires déterminées par l’hordénine sont tantôt une élévation de la pression sanguine avec ralentissement et augmentation d'amplitude des pulsations cardiaques, et tantôt une élévation de la pression sanguine avec accélération et diminution d'amplitude des pulsations. Quel est donc le mécanisme de ces phénomènes différents? Déjà les modifications respiratoires qui se constatent sur les tracés
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montrent que le syslème nerveux, et en particulier le bulbe, sont influencés par le sulfate d’hordénine. Si l’on sectionne le pneumogastrique conséeutivement à une injection d’hordénine, les réactions cardiaques changent aussitôt. C’est ce que montre la figure 103.
Le ralentissement cardiaque et l'augmentation d'amplitude des pulsations sont donc bien la conséquence d'actions bulbaires transmises par l'intermédiaire des nerfs pneumogastriques, mais il ne faudrait pas se hâter de conclure que l’augmentation d’amplitude et le ralentissement cardiaque ont absolument besoin de l'intégrité des nerfs pneumogastriques pour se produire. La figure suivante (fig. 104) montre qu'il n’en est rien.
L’excitabilité du pneumogastrique se modifie sous l'influence de l’hordénine, comme le montrent les expériences faites sur les animaux à bulbe coupé ou anesthésiés par le chloralose. Les doses de 0 gr. 001 et de 0 gr. 002 par kilogramme de sulfate d'hordénine ne suppriment pas l'éxcitahilité du pneumogastrique.
Après une injection intra-veineuse de 0 gr. 010 par kilogramme, l’excitabilité du
AM
FiG. 100. — Tracé reproduit et réduit par la photographie. —- Effets de l'injection intra-veineuse d’une solution de sulfate d’hordénine sur la pression sanguine. — Chien roquet © , 7500 grammes, âgé de deux
à trois ans, anesthésié par une injection de 0,10 grammes de chloralose par kilogramme. La pression est prise dans le bout central de l'artère fémorale gauche, elle est de 12 centimètres de Hg, au début du tracé. Sur la ligne du temps l’espace compris entre deux traits est de deux secondes. — In, injection de 0,05 grammes de sulfate d’hordénine par kilogramme.
nerf existe encore; mais, après une nouvelle injection de 0 gr. 100 par kilogramme, elle disparaît pour au moins une demi-heure.
Le sulfate d’hordénine agit donc sur le système pneumogastrique, non seulement en l’excitant (phase de ralentissement cardiaque avec augmentation d'amplitude des pulsations), mais encore en diminuant son excitabilité dans certains cas. C’est au moment de l'accélération cardiaque que l’excitabilité du pneumogastrique diminue ou disparaît; quand ensuite le cœur se ralentit, le nerf redevient de plus en plus excitable. Les faibles doses produisent surtout de l'excitation, et les fortes doses, de la paralysie. Les doses de : 0 gr. 001 à 0 gr. 002 par kilogramme de sulfate d’hordénine ne diminuent que peu ou pas l’excitabilité du nerf; il n’y a pas de diminution de l’excitabilité, si le cœur ne s’accélère pas, et, en tous cas, l’effet est très passager.
Les fortes doses 0 gr. 01 et surtout 0 gr. 40 par kilogramme donnent une diminution plus marquée de Die On peut même observer pendant un certain temps une inexcitabilité absolue du nerf.
On notera encore ce résultat important de certaines expériences, que l'intoxication prolongée de l’animal à la suite d’injections répétées de doses fortes de sulfate d'hordénine abaisse la pression sanguine sans en CUS secondairement le relèvement, malgré l’accélération du cœur.
630 | HORDÉNINE.
L’excitabilité du dépresseur est modifiée par l’hordénine, comme celle du pneumo gastrique périphérique. De faibles doses la respectent, mais de forles doses la suppriment.
Les doses fortes ne donnent aussi qu'une paralysie passagère. Quand le .dépresseur
cesse de réagir, on conslale que le grand splanchnique ne répond pas non plus aux excitations directes. EL’ingestion du sulfate d’hordénine n’a pas une influence très | f notable sur la circulation, même après plusieurs heures; le tracé de la pression n’est pas sensiblement modifié chez les chiens qui ont absorbé 08,01 à O08r,11 par kilogramme.
Action sur le cœur.
— L'étude de l’action de l’hordénine sur le cœur isolé a été faite en partie sur des cœurs de grenouilles excisés et placés dans des solutions de sulfate d’hordénine, en partie sur des cœurs isolés du même animal, disposés pour une circulation artificielle, en partie enfin, sur des cœurs de grenouilles laissés en place, mais n'ayant plus de relation avec le système nerveux encéphalo-médullaire, qui avait été préalablement détruit.
Ces trois séries d’expériences montrent d’une façon concordante que l’hordénine agit sur lecœur, mais que son degré de toxicité pour cet organe est assez faible. Si le cœur est disposé pour une circulation artificielle,ou s’il est laissé en place sur l'animal privé desonsystèmenerveux central,onconstate que l’hordénine lui fait perdre peu à peu de sa tonicité ; il se laisse peu à peu distendre par la pression du liquide qui circule, et la phase diastolique S’accentue avec les progrès de lintoxication ; finalement, il s arrête en diastole. L'arrêt diastolique peut ne pas être définitif, et, quand l’appareil vasculaire est conservé, le retour ad integrum est possible. Les ous sur le cœur plongé dans une solution de sulfate d’hordénine montrent que dans ces conditions cet organe s’intoxique également ; mais, en apparence, l’effet sem ble différent, car l’arrêt a lieu en systole. La différence n’est qu'apparente ; car l'organe, n'ayant pas à lutter ici contre une pression intérieure, se rétracte progressivement.
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F1G. 102. — Suite de l'expérience. — En In, injection de deux milligrammes de sulfate d'hordénine par rilogramme.
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par kilogramme. La pression sanguine est prise dans de sulfate d'hordénine par kilogramme.
Fi@: 101. — Chien roquet (Y de 9 600 grammes, âgé de trois ans, à jeun,
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Action sur la respiration. — Les troubles respiratoires sont parmi les premiers symptômes que provoque l'injection de sulfate d'hordénine, et ils sont aussi, habituellement, la cause de la mort rapide. A l'ouverture du thorax d’un animal qui vient de succomber, et qui ne présente plus aucun mouvement, on constate, en effet, que le > cœur continue à battre. Chez les animaux anesthésiés, comme chez les animaux norne - maux, les troubles | respiratoires sont constants après l'injection d’une certaine dose de
(hi
Chez les animaux chloralosés,on observe d’abord une courte phase d’accélération respiratoire, suivie bientôt d'une phase assez longue d'apnée, | pendant laquelle le cœur exécute des mouvements d’une amplitude souvent considé-
EF sulfate d’hordénine. € F Ne. Les tracés de la pres- À e nv sion sanguine, comme É ; 4 ceux de la respiration, Ë S 2 montrent qu’il se ri 8 produit plusieurs mo- Ë ©
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tives à une injection intra-veineuse de sulfate anesthésié par une injection intra-veineuse de
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- Fic. 103. — Jffets de la section des deux nerts pneumogastriques sur ies reactions consécu
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section a été pratiquée, est restée suspendue encore pendant un certain temps, puis RUE None ous ai Dre ele a ltitaitlislalitdidt
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