HAE RES
nise les corps gras comme antidotes de l’arsenic. En 1860, Blondlot arrive aux mêmes conclusions et pense que ce résultat est dû à une diminution de la solubilité de l'arsenic. La même opinion est formulée par M. Girardin, en 1877, dans son traité de chimie générale.
On le voit, la question n’était tranchée ni dans un sens ni dans l’autre, quand, en 1879, parut un travail très complet sur ce sujet, qui lui fit faire un grand pas. Nous voulons parler de la thèse du Dr Chapuis où, à la suite d’une série d'expériences très minutieuses, l’auteur conclut très nettement en faveur de l'association des corps gras à l’arsenic. Nous allons tout d’abord exposer les résultats obtenus par cet expérimentateur.
Le mélange beurre et arsenic, une fois arrivé dans l'estomac, y séjourne un assez long temps, cinq heures, six heures et quelquefois davantage sans présenter ni trace de transformation, ni commencement d'absorption. De l'estomac, le mélange franchit le pylore, arrive dans l'intestin, et ce n’est qu’au niveau de la muqueuse intestinale que l’absorption va commencer, mais suivant un mode tout particulier: l’arsenic, incorporé au beurre, ne quittera pas la molécule graisseuse et sera absorbé avec elle: c’est dire qu'il prendra la voie lymphatique, et, qu'au lieu d’être déversé immédiatement dans le torrent circulatoire, il n’v arrivera que par l'intermédiaire du canal thoracique. Cependant cette affirmation ne doit pas être trop absolue, car, les analyses l'ont prouvé, une certaine quantité d’arsenic, faible il est vrai, mais toutefois appréciable, passera immédiatement dans le système veineux. Nous allons résumer sommairement les expériences qui ont servi de base à ces données : un
PME RER
chien reçoit une dose de 0 gr. 05 d'acide arsenieux mélangé à du beurre. Quatre heures et demie après l'ingestion, l’animal est sacrifié. Les produits de Ja digestion sont encore dans l’estomac. Il n'y à pas trace d’arsenic dans la lymphe ni dans le sang de la veine porte: la presque totalité de l’arsenic ingéré se retrouve dans l'estomac.
On répète la même tentative sur un chien qu’on sacrifie cette fois six heures après l’ingestion. L’estomac contient encore des produits alimentaires, l’intestin grêle renferme du chyle : l’animal était en digestion. Le sang de la veine porte ne contient pas trace d’arsenic. La lymphe est arsenicale, mais presque tout l’arsenic est encore dans le tube digestif. En somme, six heures après l’ingestion, nous assistons au début de l’absorption.
Enfin un troisième chien est sacrifié huit heures après l'ingestion de la même dose d'acide arsénieux. On constate une lymphe fortement arsenicale ; le sang de la veine cave en contient, ainsi que les urines d’ailleurs ; on n’en retrouve que des traces dans le sang de la veine porte.
Nous n'insisterons pas davantage sur l'importance de ce mécanisme d'absorption: au lieu d’avoir un passage en bloc et en quelque sorte brutal d’une quantité donnée d’arsenic dans le sang, nous constatons ici la présence entre le tube digestif et le courant sanguin d’un intermédiaire qui, Jusqu'à un certain point, peut jouer le rôle d’un véritable régulateur : le toxique devra parcourir le système lymphatique, se répartir dans la masse de la lymphe avant d’être déversé avec elle dans la veine sousclavière gauche et par elle dans le torrent circulatoire.
Nous sommes fixés maintenant sur le mécanisme et la
durée de l’absorption du beurre arsenical. Mais nos connaissances seront insuflisantes tant que nous ne saurons pas si elle est complète, et surtout si elle est inférieure ou supérieure à celle de l’arsenic ingéré tel quel. Au point de vue thérapeutique qui nous préoccupe ici, cette donnée a une importance capitale et c’est par elle que nous allons terminer l’histoire de cette absorption.
L'expérience suivante de Chapuis, que nous rapportons dans ses grandes lignes, répond très nettement à la question que nous nous sommes posée : deux chiens sont soumis simultanément à un traitement arsenical; les doses sont répétées chaque Jour et à heure fixe pendant onze jours. L’acide arsénieux destiné au premier a toujours été porphyrisé avec soin et mélangé intimement à du beurre frais ; celui de l’autre, finement pulvérisé, lui a été administré dans un peu de viande ou du pain mouillé. Or, sur les 0 gr. 55 d'acide arsénieux qu’ils ont reçu tous deux, le premier chien a rejeté 0 gr. 103 par les excréments, rien par les vomissements. Il a donc absorbé en réalité la différence entre les 0 gr. 55 ingérés et les 0 gr. 103 rejetés, c'est-à-dire 0 gr. 447, soit les quatre cinquièmes.Le second chien, qui a rejeté 0 gr. 04 par les excréments et 0 gr. 21 par les vomissements, n'a absorbé véritablement que 0 gr. 300, soit les trois cinquièmes.
Administré conjointement à du beurre, l’arsenic, d’après Chapuis, ne se localise pas ou ne le fait que très exceptionnellement. Des chiens ont pu en ingérer ainsi 0 gr. 05 à O0 gr. 07 par jour pendant trente jours sans présenter à l’autopsie aucune altération d'organes, aucune localisation : le cerveau, la moelle, les muscles, le foie, ne renfermaient pas trace d'arsenic; seuls la peau et les
nee
poils en contenaient une certaine quantité. Pourquoi un contraste aussi frappant avec ce qui se passe d'habitude ? L'auteur ne peut répondre ici que par des considérations théoriques, qui res‘eront forcément dans le domaine de l'hypothèse. L'arsenic ne se localisera pas, parce que d’après Chapuis lorsqu'il arrive au contact des tissus, il n’est plus libre : il est combiné avec la substance grasse à laquelle on l’a incorporé; c’est l'hypothèse qui semble le plus plausible à Chapuis. Supposons en effet, dit il, qu'il y ait seulement mélange. Tant que nous nous bornerons à examiner les phénomènes gastriques, tout s’expliquera : le péristaltisme stomacal, brassant la masse alimentaire, perfectionnera encore notre mélange, et, comme la graisse ne subit dans l'estomac aucune modification, l’arsenic, dissimulé en son sein, échappera à ia mise en liberté.
Mais, avant de franchir d’épithélilum intestinal, la graisse va être émulsionnée et saponifiée. Comment un mélange, aussi intime qu'il soit, pourra-t-il sans se dissocier résister à une telle réaclion chimique? Nous ne le voyons pas, et il nous semble dès lors que l'hypothèse de la combinaison s'impose. — Admettons cependant pour un instant que la digestion de la graisse n’entraine pas le dégagement d’un corps étranger à elle incorporé, nous allons nous heurter bientôt à de nouvelles objections, cette fois insurmontables. La graisse, après avoir traversé le courant sanguin, arrivera dans l'intimité des tissus ; elle y sera brûlée de suite ou emmagasinée pour être utilisée plus tard ; mais, au moment où elle sera brûlée, s’il n’y à qu'un mélange, il y aura mise en liberté d'acide arsénieux au sein des tissus et cet acide
contractera nécessairement des combinaisons avec les subtances albuminoïdes. Il se localisera alors dans les organes qui le renferment ordinairement, dans la cellule nerveuse, dans le foie, par exemple ; car, libre dans l’organisme, il ne pourra s’éliminer sans se localiser. Or, Chapuis conclut de ses expériences, à l'impossibilité ou plutôt à l’extrème difficulté de ces localisations. Force lui est alors d'abandonner l'hypothèse du mélange pour recourir à celle de la combinaison et, d'admettre : « une combinaison de l'acide arsénieux avec les matières grasses, que cette combinaison se fasse dans l'intestin ou quelle se fasse dans le canal thoracique. Mais quelle doit être la composition d’une telle combinaison ? Serait-ce une arsine.….. ? Nous l’ignorons. »
Si le beurre arsenical s’absorbe moins vite que l'acide arsénieux, par contre, 1l s’éliminerait beaucoup plus rapidement. Les deux expériences suivantes ont été réalisés sur des chiens de même poids et avec des doses égales de principe actif, seul le mode d'administration différait ; les résultats sont donc comparables et mettent bien en relief la grande différence qui sépare les deux corps à ce point de vue. Un chien reçoit le 19 juin, 0 gr. 30 d'acide arsénieux porphyrisé et mélangé à du beurre. L'examen des urines pendant les jours qui ontsuivi l'ingestion donne les résultats suivants:
Le 19 juin, pas d’urine.
Le 20 juin, 0,017 d’acide arsénieux dans les urines.
Le 21 juin, on décèle des rares d'acide arsénieux dans 10 ce.recueillis.
Le 22 juin. 0,0095 d’As 20%.
Le 23 juin, 0,002.
Le 24 juin, traces.
Il n’y en à plus le 25. L’élimination est donc faite en cinq jours; si on défalque ce qui a été rejeté par les vomissements et les matières fécales, on constate que la moitié des doses ingérées a été absorbée.
Le 25 juin, un chien reçoit également 0 gr. 30 d'acide arsénieux dans deux petits morceaux de viande cuite de 2 à 3 grammes chacun. Voici les résultats des analyses d’urines :
Le 25 juin, les urines ne contiennent pas d’acide arsénieux. Le 26 juin, elles n’en contiennent que des traces.
Le 27 juin, elles en renferment 0,005.
Le 28 juin, elles en renferment 0,0015
Le 29 juin, elles en renferment 0,0005.
Le 30 juin, elles en renfermentune quantité impondérable
L’urine est encore légèrement arsenicale le 1° et 2 juillet elle ne l’est plus le 3. En défalquant comme plus haut les quantités d’acide arsénieux rejetées par les vomissements et les matières fécales, on constate que O gr. 10 tout au plus ont été absorbés et cela avec des phénomères d'intoxication beaucoup plus accentués. Malgré cette absorption moindre, l’élimination pour être complète a demandé huit jours. Ainsi, dans un cas, cinq jours suflisent pour avoir une élimination totale; dans l’autre, on n’atteint le même but qu'au bout de huit jours.
Avec des doses plus faibles, l'élimination est encore plus rapide; ainsi, chez un chien qui avait reçu 0 gr. 1 d'As*O* dans 5 grammes de beurre, l’analyse ne révélait plus, quatre jours après, que des traces d’arsenic dans les urines. Tout avait disparu le cinquième jour.
Les mêmes résultats, mais évidemment plus intéres-
sants, sont encore obtenus quand on substitue à l’'administration de doses isolées l'institution d'un véritable traitetement arsenical. Deux chiens reçoivent pendant dix Jours O0 gr. 5 par jour d'acide arsénieux, le premier dans 5 grammes de beurre, le second, simplement dans ses aliments. Puis on les sacrifie aux fins d’autopsie. Pendant ces dix jours, le premier chien a éliminé par ses urines 0 gr. 14 d'acide arsénieux ; le second 0 gr. 4 seulement on le voit, l'écart est considérable.
Mais le D' Chapuis a poussé plus loin encore ses investigations et a établi en quelque sorte la courbe d’élimination au cours d’un traitement arsenical : c’est ainsi qu'il donné à un chien, pendant onze jours, O0 gr. 5 d'acide arsénieux par jour dans 3 grammes de beurre. Les 30 centimètres cubes d’urine recueillis neuf heures après l’ingestion de la première dose, renferment quelque peu d’arsenic. Pendant les quatre premiers jours du traitement l'élimination par les urines est environ de 0 gr. 0068 d'acide arsénieux par jour; pendant les quatre suivants, de 0 gr. 0089 ; pendant les deux autres, de 0 gr. 011. Le dernier jour, toute la dose est rejetée dans des vomissements. Six Jours après, la cessation du traitement, les urines sont encore arsenicales, mais ne le sont plus le septième. ù
A la suite de ces recherches,le D'Chapuis a établi de la même façon la courbe d'élimination chez l’homme; il tenta sur lui-même des expériences analogues: « Nous avons pendant cinq jours, dit-il, pris 0 gr. 05 d'acide arsénieux mélangé à 5 grammes de beurre. Les urines émises six,huit et douze heures après lapremière ingestion ont été mises de côté et analysées. Celles de la sixième
nb TELE
heure ne renfermaient pas d’arsenic ; celles de la huitième heure au contraire, étaient nettement arsenicales, mais moins que celles de la douxième. Le lendemain, avant la deuzième dose, elles l’étaient beaucoup moins que la veille au soir. Il en fut de même les jours suivants, et le sixième jour, nous retrouvions dans la journée 12 milligrammes d'acide arsénieux. »
Voici la relation d’une expérience analogue tentée par le même auteur, sur le D' Conçaix : « Les urines recueillies six heures après la première injection étaient très légèrement arsenicales ; huit ou dix heures après, elles l'étaient davantage. Ces iquantités d’arsenic diminuèrent graduellement jusqu’à la deuxième dose; l'élimination pour les autres jours fut la même, »
Telle est l’histoire physiologique de l’arsenic associé aux corps gras ; on le voit, les différences sont nombreuses qui les séparent de l’acide arsénieux ordinaire, et l’on peut dire qu'on n’a plus affaire au même corps; désormais, plus d'action corrosive sur la muqueuse digestive qui dans toutes les autopsies a été trouvée intacte, absorption lente mais complète, absence de localisation, élimination rapide. Ne sont-ce pas là les meilleures conditions réalisables pour la tolérance d’un agent aussi toxique ?
Nous aurons épuisé cette question, quand nous aurons citer les conclusions de Papadakis qui dans son travail inaugural (thèse de Paris 1883), d'après des expériences personnelles, place au point de vue de la faiblesse d'action toxique le mélange arsenic et beurre au quatrième rang. le faisant précéder des mélanges suivants: arsenic et albumine, arsenic et lait, arsenic et viande cuite. Il semble qu'il y ait là une contradiction absolue. En
RE
somme, elle n'est qu’apparente. En nous reportant à l'examen des expériences de Papadakis,nous avons pu nous rendre compte que les conditions de l’expérimentation étaient totalement changées. Cet auteur soumet en effet au traitement des animaux à jeun alors que le D' Chapuis dans sa quatrième conclusion, s'exprime en ces termes : «On devra faire prendre le médicament après, ou à la rigueur pendant le repas, mais jamais avant et surtout à jeun. » — Quoi d'étonnant alors que les résultats soient différents ? Ils ne sont pas comparables.
En somme, ce sont les expériences de Chapuis qui ont servi de point de départ à notre essai thérapeutique. Après les résultats que nous avions obtenus dans le traitement de la chorée, nous avons voulu voir les choses de plus près. En effet, Chapuis avait expérimenté, dune part sur des animaux ou des adultes; d'autre part, ses recherches portaient sur des doses relativement considérables. Nous avons voulu voir s’il yavait identité du processus physiologique chez l'enfant et surtout avec des quantités d’arsenic très faibles par rapport aux précédentes. Nous avions encore un autre but : nous voulions voir si au point de vue chimique des différences séparaient la liqueur de Boudin du beurre arsenical aussi nettement que sur le terrain chimique. C’est pour essayer d’éclaircir ces points que nous avons entrepris quelques investigations sur l’élimination du beurre arsenical et de la liqueur de Boudin.
A cet effet, nous avons réalisé l’expérience suivante : Nous avons administré pendant six jours à une malade atteinte de chorée les doses suivantes d'acide arsénieux incorporées chacune à 10 grammes de beurre : 0 gr.005, 0 gr. 010, 0 gr. 015, 0 gr. 020, 0 gr. 085, 0 gr. 030 ; nous
RGO
avons suspendu pendant quatre jours toute administration médicamenteuse; puis, nous avons fait prendre à la malade les mêmes quantités d'acide arsénieux suivant la même courbe, mais sous forme de liqueur de Boudin : l’ingestion de chacune de ces six doses s’est faite quotidiennement. En un mot, sur le même sujet, dans le même temps, les mêmes quantités de principe actif ont été administrées ; seule la forme de la préparation différait.
Les urines des vingt-quatre heures après chaque ingestion et pendant les quatre jours où la malade ne prit rien ont été soigneusement recueillies et analysées.
Avant de donner les résultats de ces analyses, nous indiquerons sommairement le procédé de recherche que nous avons employé (1;: c’est, d’ailleurs, la méthode d'Armand Gautier.Les urines des vingt-quatre heures étaient placées dans une grande capsule de porcelaine et évaporées au bain de sable jusqu’à consistance pâteuse ; à ce moment, nous opérions la destruction des matières organiques de la façon suivante : nous ajoutions d’abord, en chauffant, 30 grammes d'acide azotique pur; la masse s’attaquait assez vivement après avoir passé par la teinte jaune orangé et brunissait; après l'avoir retiré du feu, nous ajoutions 5 grammes d'acide sulfurique pur et nous réchauffions jusqu'à dégagement de vapeurs blanches d'acide sulfurique; à ce moment, la masse s’attaquait très fortement et sur le résidu, nous versions 10 à 12 grammes d'acide azotique. Après dégagement de vapeurs nitreuses, nous avions un produit charbonneux que nous épuisions par l’eau bouillante dans la capsule même où l'opération
(1) D'après L. Hucounexo, Traité des poisons.
avait été terminée. Nous filtrions le liquide. l’additionnions de quelques gouttes de bisulfite de soude pour réduire l'acide arsenique à l’état d'acide arsénieux et le traitions pendant deux heures par un courant d'hydrogène sulfuré, en le maintenant à la température de 50° à 60°. Nous obtenions ainsi un trouble assez abondant ; après un repos de vingt-quatre heures, le liquide était filtré pour séparer le précipité qui s’était formé sous l'influence del’hydrogène sulfuré ; ce précipité, lavé à l’eau distillée, était traité par une solution d’ammoniaque au tiers qui dissout le sulfure d’arsenic à l'exclusion des autres éléments du précipité. Ce liquide de filtration recueilli dans une capsule était évaporé à sec au bain-marie ; le résidu, traité par l’acide azotique pur,était évaporé de nouveau à sec ; nous faisions agir alors l'acide azotique additionné de quelques gouttes d'acide sulfurique et, après avoir évaporé au bain-marie d’abord, puis au bain de sable, nous reprenions le résidu par 50 centimètres cubes d'eau acidulée d'acide sulfurique. C'est cette solution qui était introduite dans l'appareil de Marsch.
Toutes les urines ont été traitées de cette façon ; voici les résultats que nous a fournis l'appareil de Marsch, après nous être assuré chaque fois de la pureté de nos produits en le faisant fonctionner une heure à blanc, et avoir constaté que nous n’avions pas de pertes d’arsenic en écrasant très fréquemment la flamme de l’appareil sur une capsule de porcelaine.
1. — Urine des 24 heures après l’ingestion de 0,005 d’As?0 dans 10 grammes de beurre. L'appareil de Marsch ne décèle pas trace d’arsenic.
2, — Urines des 24 heures après l’ingestion de 0,010
RAGASE
d'As?03 dans 10 grammes, de beurre. L'appareil de Marsch — néant.
8. — Urines des 24 heures après l’ingestion de 0,015 d'As?0? dans 10 grammes de beurre. L'appareil de Marsch — néant.
4. — Urines des 24 heures après l’ingestion de 0,020 d'As?0% dans 10 grammes de beurre. L'appareil de Marsch = néant.
5. — Urines des 24 heures après l’ingestion de 0,025 d'As?0? dans 10 grammes de beurre. L'appareil de Marsch — néant.
6. — Urines des 24 heures après l’ingestion de 0,030 d’As?03 dans 10 grammes de beurre. L'appareil de Marsch décèle un anneau très discret, brun très pâle, visible seulement par transparence sur un fond blanc. Il à une longueur de 1 cent. 1/2. Il n’est pas homogène, mais plutôt formé par la confluence de petites taches très petites. Il est impondérable.
7. — Urines des premières 24 heures qui ont succédé à l’ingestion du beurre arsenical. L'appareil de Marsch décèle un anneau qui a les mêmes caractères d'intensité et de dimensions que le précédent. Il est également impondérable. |
8. — Urines des secondes 24 heures qui ont succédé à l’ingestion du beurre arsenical. L'appareil de Marsch décèle un anneau bien net de 2 centimètres de long de couleur brun assez foncé, à reflets brillants métalliques.
9. — Urines des troisièmes 24 heures qui ont succédé à l'ingestion du beurre arsénical. L'appareil de Marsch décèle un anneau très net, de 1 cent. 1/2 de longueur, il à absolument les mêmes caractères que le précédent,
