HISTORIQUE
L'étude expérimentale de Tencéphalite a été inaugurée en 19 17 par V. WiBSNER (i). Cet auteur inocula un singe avec une émulsion de centres nerveux provenant d'un cas mortel. Quelques heU" res aprèSy Tanimal parut malade et, le lendemain matin, il présenta de la somnolence, ainsi qu'une légère parésied'un des membres inférieurs. Il succomba 46 heures après Tinoculation. L'étude histologique révéla des lésions d'encéphalite hémorragique à la surface des circonvolutions cérébrales, accompagnées d'oedème et d'hypérémie. L'ensemencement permit d'isoler un diplocoque facilement cultivable (Streptococcus pleomorphus) (2).
Ce premier essai est loin d'être probant. Nous verrons, en eflfet, par la suite, que le virus de l'encéphalite est rarement pathogène pour le singe, lorsque le matériel d'inoculation provient directement de l'homme ; que la période d'incubation dépasse de beaucoup a4 heures, même lorsqu'il s'agit d'un virus de passage ; que
(i) VON W1B8NER, Die Aetiologîe dcr Encephalitis lethargica, Wien, klin, TVbcA., 19 17, no 3o, p. 933.
(2) Le même microbe a été coostaté ultérieurement par v. Wiesnbr dans la grippe et la Myo^itis acuta,
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les lésions sont autrement spécifiques que les altérations banales signalées par v. Wiesner ; enfin, que l'agent pathogène de la maladie de V. EcoNOMO est un microbe filtrant, et non pas un diplocoque facilement cultivable.
Bien plus démonstratives, quoique relativement discutables, sont les expériences publiées en 1919, par Strauss, HiRSHFELDetLŒWE(i). Ces auteurs ont inoculé un singe, par voie cérébrale, avec une émulsion des centres nerveux provenant d*un sujet mort d'encéphalite. L'animal succomba quelques jours après ; il présentait une méningite à mononucléaireS| une lymphocytoso du liquide céphalorachidien et des manchons périvasculaîres. Une tentative de passage sur d'autres singes neufs resta infructueuse. Quelques mois après, les mêmes auteurs (2) injectent à des lapins, du filtrat préparé avec les sécrétions naso-pharyngées de malades atteints d'encéphalite ; ils obtiennent un virus actif pour celte espèce animale et réalisent des passages multiples. Us rapportent, par la même occasion, la suite de leur première expérience, faite avec de la substance cérébrale humaine : le cerveau du premier singe, conservé dans la glycérine, puis injecté au lapin, se montra virulent, mais il fut impossible d'obtenir des passages réguliers avec ce virus.
Nous disons que les recherches de Strauss et de ses collaborateurs, quoique plus démonstratives que celles de v. Wiesner, sont, jusqu'à un certain point, discutables. En effet, le virus qui leur a permis de transmettre la maladie en série, chez le lapin, provetiait de sécrétions naso-pharyngées, et non pas du cerveau. Or, rien ne prouvait que, dans le nez et la gorge des encéphalitlqups (salive et sécrétions naso-pharyngées), et peut-être aussi de certains autres sujets, il n'existe pas un germe filtrant, pathogène pour le lapin, et dont l'identité avec celui qui pullule dans le mésocéphale dos mala-* des atteints d'encéphalite reste à démontrer. Tout récemment encore. Blanc (3) et Caminopetros (4), complétant les recherches antérieures de GnûtER, Lœwensîein, Dôrr et ses collaborateurs, ont attiré Tattention sur l'existence d'un virus spécifique dans Vher^ pes fébrile, virus qui offre plus d'une analogie avec celui de l'encé'»
(i) Strauss, HiKBHrKLbet Lœwe, iVôi^>'ori5f merf. Journal, Z mai 1919, p. 77a.
(2) Strauss, Hirshfeld et Lœwe, Journ, 0/ infect. DiseaseSy novembre 19 19, p. 670,
(3) Bianc, C. R. Acad.Sc, mars 1921, t. CLXXXII, p. 726.
(4) Blawc ol Caminopetroc, C, R, Soc. Biologie, 1921» t. LXXXlV, no 12, p. 629.
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phalite. Il a fallu les expériences d'immunité croisée, réalisées par Dœrr et ScHNABEL et parLEVADiTï, Harvier et Nicolau, pour conclure à ridentité de ces deux germes, dont l'un, celui de Therpès, n'est qu'une variété moins pathogène de l'autre (encéphalite) (v. Chapitre XVI). Et il en fut de même du virus salivaire encéphalitogène.
Seule la présence dans le cerveau humain, d'un germe spécifique^ capable de provoquer, chez les anin\aux d'ejrpérience, les lésions caractéristique^ d'une maladie pouvant être transmise régulière^ ment en série, germe neutralisable par le sérum des convalescents d* encéphalite, doit être considérée comme absolument probante.
En 1919, Me Intosh et Turnbull (^i), se servant du matériel fourni par une épidémie d'encéphalite ayant sévi à Derby, ont réussi à transmettre la maladie à un singe catarrhinien inférieur. Des fragments de centres nerveux d'un cas mortel ont été placés d'abord dans de la glycérine à 33 0/0, puis émulsionnés avec de l'eau salée. Une partie de l'émulsion fut inoculée dans le cerveau et la cavité péritonéale d'un Macacus rhésus ; le reste fut filtré à travers une bougie Berkefeld, puis injecté^ de la même manière, à un Cercopithecus patas. Seul ce dernier présenta de la rigidité et des tremblements ; il succomba environ deux mois après, et à la nécropsie, on constata des lésions hémorragiques et inflarpfuatoires du système nerveux central, particulièrement au niveau des zones les plus atteintes chez l'homme.
Il résulte de ce court aperçu historique, que nous avons été parmi les premiers, avec M. Harvier (2), à apporter la preuve de la présence dun virus spécifique filtrant dans le cerveau des sujets morts d'encéphalite ; à transformer ce virus en un virus fixe, pouvant être transmis régulièrement d'un animal à l'autre ; à étudier, non seulement toutes les propriétés de ce germe, mais encore la plupart des problèmes concernant l'étiologie, la pathogénie et l'épidémiologie diB la qnaladie de v. Economo. L'obtention d'un tel virus n'a pas
(1) Me Intosh et Turnbull, The experîmeotal transmission of Eacephalitîs lethargîca lo a Monkey. British Journ. ofeœ péri ment. Pathology^ 1920, t. I, n*2 ; 1920, t. I, n" 5.
(2) Levamti et Harvier, C»R* Soc, Biologie^ t. LXXXUI, séances du 20 mars, p. 354 ; du 24 mars, p. 383 ; du 8 mai, p. 674 : du M juillet, p. ii4o ; Lbva- DiTi et Harvier, Ann. de V Institut Pasteur, 1920, t. XXXIV, no 12, p. 91 1, décembre ;Lkvaditi, Harvibb et Nicolau, idem^ 2« mémnire, 1922, t. XXXV\ no i, p. i.
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été sans offrir de multiples difficultés, ainsi quUl résulte des détails suivants :
Nos essais ont débuté le 25 décembre 191 9. Les voicî, par ordre chronologique :
lo 25 décembre 1919. — Lbvaditi et Harvier : inoculation inlra -cérébrale d'émulsion de substance nerveuse [noyaux centraux, protubérance et bulbe provenant d'un cas d'encéphalite typique (J. . ,)\ à un Macacus cynomolgus : résultat négatif.
20 \ 2 janvier 1920. — Widal et Lbvaditi : même inoculation (centres ner^ veux) à un Cynocéphale, à un Macacus cynomolgus et à deux lapins : résultat négatif.
3^ 1% janvier. — Nettkr et Levaditi : inoculation de filtrat (bougie Chamberland) de salive provenant de trois cas d'encéphalite, à deux lapins et à un Macacus cynomolgus : résultat négatif.
4* 22 janvier. — Nbttbr et Levaditi : a) inoculation de liquide céphalo-rachidien à un Macacus cynomolgus et à un lapin : résultat négatif; 6^ inoculation de sang dVncéphalite dans la cavité péritonéale d'un Macacus cynomolgus : résultat négatif.
50 28 janvier. — Guillain, Guy-Laroche et Levaditi : inoculation de centres nerveux à un Macacus cynomolgus et à deux lapins: résultat négatif,
6« Zo janvier, — Nettbr et Levaditi : inoculation de liquide céphalo-rachidien à un singe Callitriche : résultat négatif
7* T février. — Levaditi et Harvier : inoculation de centres nerveux(C9i&G,,',) à un Macacus cynomolgus et à deux lapins : résultat négatif avec le singe, douteux avec les lapins.
%^ 10 février, — Brouardel, Forestier et Lbvaditi : inoculation àt centres nerveux k un Cynocéphale et à deux lapins : résultat négatif.
9" 10 février, — Levaditi et Harvier : inoculation de centres nerveUx ('cas Ho. ,.) k un Macacus cynomolgus ^i à deux lapins: résultat positif (virus Rxe, passages en série) avec un des lapins, négatif avec le singe.
10*» Il février. — Levaditi et Harvibr ; inoculation de sang citrate (péritoine) à un Macacus cynomolgus et à quatre cobayes : résultat négatif,
iio i^ février. — Nettbr et Levaditi : inoculation de centres nerveux dans le cerveau de deux cobayes : résultat négatif,
12» 2^ février, — Levaditi et Harvibr : inoculation de centres nerveux (cas Ga...) à un Macacus sinicus et à deux lapins : résultat négatij,
i3o 23 février. — Levaditi et Harvier: inoculation de filtrat (bougie Chamberland no i) d'émulsion de muqueuse nasale (cas précédent) à un Cynocé" phale : résultat négatif.
i4^ 6 mars. — Levaditi et Harvibr ; inoculation de sanghumain citrate (cas Gio...) à deux cobayes : résultat négatij.
i5o 16 mars. — Levaditi et Harvier : inoculation de centres nerveux (cas Cas.,,, enc. choréique) à deux lapins : résultat positij, virus atténué ,
i6* Il juin, — Levaditi et Harvier : inoculation de centres nerveux (cas Ler,.., encéphalite myoclonique) à deux lapins: résultat négatif.
En résumé, nous avons pratiqué plus de trente inoculations par
ÉTUDE EXPÉRIMENTALE l33
voie intra-cérébrale et intra-péritonéale, à des lapins, des singes catarrhiniens inférieurs (Macacus cynomolgus , Cynocephalus hamadryasy Macacus sinicusy S. callitriche) et des cobayes. Le matériel employé a été %o fois les centres nerveux (noyaux centraux, protubérance et bulbe), 3 fois le sang^ 2 fois le liquide céphalo-rachidien^ i fois la salive et i fois la muqueuse nasale ' (ces deux dernières après filtration préalable). Or, de ces nombreuses tentatives de transmission expérimentale, deux seulement ont abouti à des résultats positifs [virus Jixe, à virulence très marquée et virus atténué)y et une troisième à un résultat douteux. Toutes les autres sont restées sans effet, les animaux inoculés ayant, pour la plupart, survécu, ou ayant succombé à la suite d'une méningite microbienne (infection secondaire).
Il en résulte que le germe de Pencéphalite léthargique de Pépi" demie parisienne de 19 19- 1920 était difficilement transmissible au singe et au lapin, lorsqu^il provenait directement de C homme. Les centres nerveux seuls se sont montrés virulents. Il nous a été, en effet, impossible, à cette époque, de conférer la maladie en injectant le sang, le liquide céphalo-rachidien, la salive, ou, contrairement aux auteurs américains, le filtrat de sécrétions nasales.
Notre première inoculation positive de virus encéphalitique au lapin, date du 10 février 1920. Or, le 27 du même mois, Ottolen- GHi, ToNiETTi et d'Antona relatent, à la R. Academia dei Fisiocri" tici in Siena (i), une série de recherches concernant la transmissibilité du même virus au cobaye. Ces auteurs se servent de liquide céphalo-rachidien et de sang de malades (i3 cas), qu'ils inoculent à cette espèce animale par la voie crânienne et péritonéale. Les animaux présentent parfois des signes de somnolence et succombent de 5 à 35 jours après l'inoculation ; leur cerveau se montre virulent pour le cobaye et pour le chat. La maladie est presque constamment mortelle, puisque des 2i5 (îobayes infectés, i3 seulement ont survécu. Le liquide céphalo-rachidien humain serait infectieux, en instillation dans les fosses nasales ; le virus paraît exister dans les sécrétions naso-pharyngées des encéphalitiques. Enfin, d'après les
(i) Ottolenohi, ToNETTi Cl d'ANTONA, /î. Acad.de Fisiocritici, in Siena, 27 févr. 1920. Policlinlco, 1920.
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auteurs italiens, la germe se conserve pendant longtemps dans le liquide cérébro-spinal, ainsi que dans la glycérine. La transmissibilité de la- maladie au chat, constatée par Ottolenghi et ses collaborateurs, confirme ainsi les recherches antérieures de Bastai (i).
Nous ne pensons pas que les constatations d'OrroLENani, Tonietti et D'ANtopf A aient quelques rapports avec celles de Strauss et ses collaborateurs et de Levadîti et Harvibr, ni que le virus obtenu par ces auteurs soit de même nature que le germe encéphalitique isolé par nous. En effets ainsi que nous le montrerons dans les chapitres suivants, la maladie expérimentale, tant chez le lapin, que chez le singe ou le cobaye, est caractérisée par des lésions histopathologiques ayant, comme siège, les méninges, le cerveau et le mésocéphale. Ces altérations, plus ou moins accusées, sont toujours présentes, sauf chez les animaux qui contractent la maladie héréditairement, par la voie placentaire. Or, Ottolenghi et ses collabora-' teurs ne décèlent, chez leurs cobayes, que de l'hyperémie, des hémorragies et, çà et là, des lésions dégénératives des cellules nerveuses, lésions banales, qui n'ont rien de commun avec celles qui caractérisent Tencéphalite expérimentale. Ces constatations, en contradiction avec ce qui a été observé par tous les auteurs qui ont eu à s'occuper de la question, jettent un doute sur Tensemble des données relatées par les savants italiens. Nous ne sommes pas éloignés de croire que le virus dont ils se sont servi, est identique avec le germe filtrant qui engendre la maladie spontanée du cobaye^ maladie étudiée tout récemment par Ionesgo-Mihaiesti (2).
Il n*en est pas de même des recherches récentes de Kling, Davide et Liljenkvist ; 3). Ces recherches sont plus conformes aux nôtres; elles seront exposées ultérieurement.
(i) Bastai, Rio. critica di Clin. Médira, 1920, a5 avril.
(a) I0NESQO-M1HAÏB8TI, C R. de la Société de Biologie, 19B1, t. LXXXIV, p. 1014.
(3) KuNG, Davipe et Liubnkvist, loc. cit., p. u5.
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