DÉFINITION DES ALCALOÏDES NATURELS

HISTORIQUE

' On a donné le nom d’alcaloïdes à toute une série de composés azotés présentant au même degré que l’ammoniaque la propriété de se combiner aux acides en donnant ainsi des sels très bien cristallisés et parfaitement définis.

Les alcaloïdes végétaux sont les premières bases organiques connues, et cependant leur synthèse reste encore à faire. Tandis qu’on a pu reconstituer synthétiquement un certain nombre de bases retirées des organismes animaux, des recherches analogues faites sur les alcaloïdes végétaux n’ont donné que bien peu de résultats.

Si la question au point de vue de la synthèse reste actuellement pour ainsi dire intacte, il n’en est plus de même au point de vue des dédoublements. Depuis quelques années surtout les travaux sont dirigés dans ce sens et c’est évidemment en cherchant à dédoubler ces molécules plus ou moins complexes en d’autres produits plus simples, qu’il deviendra possible d’aborder ensuite leur synthèse. Ce n’est qu’en détruisant un tel édifice moléculaire qu’on pourra se faire quelques idées exactes sur la constitution de ces corps.

Les propriétés vénéneuses de beaucoup de plantes étaient connues depuis la plus haute antiquité : les propriétés thérapeutiques étaient utilisées, mais le principe actif n’était point connu à l’état de pureté. Les alcaloïdes ou principes actifs des plantes ont été obtenus pour la plupart au comm'ncement du siècle. L’importance

d’une telle question demande qu’on s’y arrête, nous exposerons donc avec quelques détails cette partie de la question.

Dès l’année 1792 Fourcroy examine un quinquina de Saint-Domingue. Après avoir fait macérer dans l’eau la précieuse écorce, il observe « que cette macération semble verdir le papier de tournesol et que l’eau de chaux donne lieu à un précipité verdâtre ». Il résume son analyse en disant que le quinquina est formé d’une substance soluble dans l’alcool, d’un mucilage, d’une poudre rouge, d’une matière d’apparence saline, enfin de flocons insolubles dans l’eau. Il s’attache, comme Geoffroy et Neumann, à l’étude des produits fournis par la distillation, de telle sorte que la cinchonine et la quinine lui échappent complètement. Cependant, dans son second mémoire, Fourcroy s’exprime ainsi : « Ces recherches amèneront sans doute un jour la découverte d’une substance antipériodique, fébrifuge, qui une fois connue pourra être extraite d’autres végétaux. » Il engage les chimistes à entreprendre des recherches analogues.

La môme année, Ch. Berthollet répète les expériences de Fourcroy sur le quinquina. Il constate qu’en mêlant des décoctions de quinquina avec de l’eau de chaux on obtient un précipité blanc qui paraît être de la magnésie combinée dans lecorce à de l’acide muriatique. Il termine cette communication en se proposant de revenir sur l’examen de ce précipité.

En 1806, Vauquelin reprend l’analyse du quinquina et publie sur cette écorce un travail qui ne se trouvera modifié que plus tard par les travaux de Pelletier et Caventou. Il constate que « le principe qui précipite la noix de galle et l’infusion de chêne est fébrifuge... il a une saveur amère, est moins soluble dans l’eau que dans l’alcool, précipite aussi l’émétique, mais non la colle forte, et fournit de l’ammoniaque à la distillation ».

Il est évident d’après ces paroles que Vauquelin possède entre les mains les alcaloïdes de quinquina combinés au tannin, mais il n’a que des produits impurs et ne réussit point à isoler les alcaloïdes et à les cai’actériser. Ces premières recherches sur les quinquinas attirent l’attention des pharmaciens et des chimistes sur une autre substance qui, en raison de ses propriétés énergiques, devait être supposée contenir un principe actif spécial qu’on espérait pouvoir isoler : nous voulons parler de l’opium. En effet, Derosne et Gehlen, Josse, Dubuc, Khun, Accarie, Proust, Baumé, Deyeux, Nysten, etc., en examinent la nature, cherchent à en isoler le principe stupéfiant, ou à enlever à ses préparations son principe narcotique.

En 1 802, Derosne obtient un principe qui fut qualifié sel d'opium, et auquel il attribua, mais sans y attacher d’importance, des propriétés alcalines. Deux ans après. Séguin précipite un soluté d’opium par jles alcalis. Il résume en ces termes le résultat de ses recherches : « La dissolution alcoolique de ce précipité me donna par le refroidissement des cristaux blanchâtres et prismatiques que je purifiai par des dissolutions et des cristallisations dans de nouvel alcool.... Ces cristaux sont insolubles dans l’eau froide et dans l’eau chaude, mais solubles à chaud dans l’alcool, qui acquiert alors de l’amertume et verdit légèrement le sirop de . violette. Ils se dissolvent de même dans les acides, donnent par la distillation à feu nu du carbonate d’ammoniaque, une matière huileuse et un charbon qui ne contient rien de minéral... d’où il résulte que cette substance cristalline ne peut être considérée que

comme une nouvelle matière végéto-minérale toute particulière. » (Séguin, Ann. de chimie et de physique, t. XLII ou XCII, p. 227. Mémoire lu à l’Institut le 24 déc. 1804.)

11 est évident d’après ce passage que la découverte de la morphine doit être attribuée à Séguin. Ce chimiste eut seulement le tort de ne pas imposer un nom à la substance qu’il venait d’isoler. Il aurait dû insister davantage sur les propriétés alcalines du produit obtenu, propriétés que d’autres attribuèi-ent à de l’ammoniaque qui aurait accompagné la substance cristallisée obtenue par Séguin.

Aux remarques que nous venons de rapporter Séguin ajoute les suivantes : « Les acides dissolvent ce principe cristallin et cette solution amère est précipitée par tous les alcalis, dont aucun ne jouit de la propriété de le dissoudre.

« Si ce principe est insoluble dans l’eau et se rencontre dans la macération de l’opium, c’est qu’il est uni à un acide nouveau qui jouit de la curieuse propriété de donner une couleur rouge à une dissolution de sulfate de fer vert, et même un précipité dans une solution concentrée. »

En 1817 seulement Sertuerner publie le résultat définitif de ses recherches sur l’opium. Il traite le soluté d’opium par l’ammoniaque et obtient des cristaux grenus qu’il purifie avec le plus grand soin : « Ces cristaux, dit-il, étant lavés à plusieurs reprises, sont la morphine, la partie efficace de l’opium, combinée à un peu d’extractif et d’acide méconique. C’est une base alcaline, substance très singulière qui semble se rapprocher de l’ammoniaque » . (Sertuerner, Ann. de chimie et de phys. (2), t. V, p. 21 et 25.)

En réalité Sertuerner retrouvait le principe isolé par Séguin et lui donnait un nom, mais il ajoutait que la morphine ne contient pas d’azote et que sa combinaison saline est le sel de Derosne, sel obtenu en 1802.

La découverte de la morphine revient donc à Séguin, mais le rôle de ce principe cristallin, sa fonction n’a été nettement établie que par Sertuerner, et c’est là son véritable titre de gloire.

Sertuerner reconnaît en effet « que le soluté aqueux ou alcoolique de ce principe ramène au bleu le papier de tournesol rougi par les acides, que ce n’est pas l’ammoniaque qui produit cet effet, car la morphine n’en contient pas ; enfin que les cristaux se dissolvent dans les acides en formant des sels neutres, fort 1 emarquables et cristallisables » .

Il constate que si la morphine est déplacée de ses combinaisons salines par l’ammoniaque et la magnésie, elle décompose à son tour les sels de fer, de plomb, de cuivre et de mercure. C’était assigner ainsi à la morphine sa place au milieu

Il constate sur lui-même que les principaux effets de l’opium dépendent de la morphine, fait confirmé bientôt en France par Orfila.

Si nous revenons en arrière, nous constatons que bien avant Sertuerner, Vauquelin, analysant le Daphné alpina, avait annoncé qu’il existe dans ce végétal une substance jouissant de propriétés alcalines : c’est, il semble, la première observation de ce genre.

Les premiers résultats trouvés poussèrent les chimistes de l’époque à rechercher des bases salitiables dans un certain nombre de produits végétaux : J. G. Boullay

examine la coque du Levant {Ann. de phys. et de chim., t. LXXX, 214 (1811)).

Séguin fait une analyse du café, mais sans réussir à isoler le principe qui s'y trouve {Ann. de ph. et de ch., t. XCIl, 22 (1814)). Le peu de stabilité des sels de caféine, sa presque neutralité au tournesol, expliquent pourquoi Séguin n’a pas isolé une base salifiable.

En 1817, Pelletier étudie la racine d’ipéca ; Magendie étudie cette même racine au point de vue pliysiologique, et ils publient en commun le résultat de leurs recherches. L’ipéca ayant été traité successivement par l’éther, l’alcool, l'eau froide et bouillante, ils constatèrent que le premier de ces liquides dissolvait une matière grasse, nullement vomitive ; l’alcool bouillant laissait un extrait qui, repris par l’eau, donnait un produit légèrement acide, déliquescent et jouissant au plus haut degré de propriétés vomitives. Ils donnèrent à ce principe le nom d’émétine, mais Pelletier avance que cette substance ne dégage pas d’ammoniaque par distillation et que par conséquent elle ne contient point d’azote. {Ann. de chim. et de phys., 2» série, t. IV, 172.)

Vers la même époque Brandes trouve « un alcali végétal composé dans la graine de la pomme épineuse, dans la graine et l’huile de jusquiame, dans l’aconit, la belladone et la ciguë; il nomme provisoirement ces alcalis daturin, hyosciamin, aconitin, atropin et cicutin ».... Le sulfate d’atropin cristallise en très beaux cristaux et Brandes examine si chacun de ces alcalis possède des propriétés distinctives {Journ. de pharm., 1™ série, t. VI, 47), mais ne donne aucune des propriétés caractéristiques de ces substances.

Desfosses, pharmacien à Besançon, isole en 1820 des baies de la morelle un nouvel alcaloïde auquel il donne le nom de solanine. « La propriété, dit-il, que possède cette substance de ramener au bleu la teinture de tournesol rougie par un acide, sa solubilité dans l’alcool, sa combinaison avec les acides, sa décomposition par le fer doivent la faire ranger dans la classe des bases alcalines organiques. » {Journ. de pharm., t. VI, 375.)

En résumé Vauquelin énonce qu’il existe dans les végétaux des substances qui jouissent de propriétés alcalines; Derosne découvre la narcotine. Pelletier l’émétine, Desfosses la solanine, Séguin isole la morphine et Sertuerncr dit que ce principe est une base orgapique salifiable, analogue à l’ammoniaque.

Mais Derosne ne saurait être considéré comme ayant découvert la morphine; il se trompe même sur la nature de la substance qu’il a réussi ii séparer. Pour lui, « si ce sel d’opium, si cette substance cristalline verdit le sirop de violette, c’est parce qu’elle subit une modification, résultant de sa combinaison avec une petite portion de l’alcali employé à sa préparation ».

La découverte du premier alcaloïde doit donc être attribuée à un Français, à Séguin. Ce qui a été dit ci-dessus l’établit. Nous y ajouterons encore l’opinion de Vauquelin.

Cet illustre cbimiste s’exprime en ces termes : « Le travail de M. Sertuerner ne diffère de celui de M. Séguin que par le nom qu’il a donné aux principes que M. Séguin a le premier découverts dans l’opium et qu’il a bien caractérisés. Je laisse maintenant à juger à ceux qui liront attentivement les Mémoires de M. Séguin et de M. Sertuerner, s’il ne semble pas- qù’ils aient été faits l’un sur l’autre; même moyen d’analyse, même moyen de purification, mêmes propriétés dans la

morphine et dans l’acide méconique. » [Ann. de chim. et de phys., 2« série, t. IX, 216.)

Tout n’était point exact dans les mémoires de Sertuerner, les recherches de Robiquet permirent de le constater.

Ce chimiste, désireux de savoir si la morphine était réellement alcaline, précipita cette base par la magnésie et non par l’ammoniaque.

Il constate que Sertuerner s’était trompé en avançant que le sel de Derosne était du méconate de morphine : « Je regarde, dit-il, désormais comme bien démontré que la morphine et le sel de Derosne sont deux substances contenues dans l’opium, mais différentes et indépendantes l’une de l’autre, » et il le prouve en faisant remarquer qu’en traitant l’opium d’abord par l’éther, puis par l’eau, on obtient la même quantité de morphine que lorsqu’on traite ce suc végétal uniquement par l’eau. L’existence des bases saliliables était maintenant bien établie et la science allait en peu de temps s’enrichir d’impérissables découvertes.

Au premier rang parmi les chimistes qui se livrèrent à la recherche et à l’étude des alcaloïdes, viennent se placer deux pharmaciens, Pelletier et Caventou. Leurs travaux sont de véritables titres de gloire pour la pharmacie française et pour l’École de pharmacie de Paris.

Partageant tous deux l'idée déjà admise par un grand nombre de chimistes, que les plantes d’une même famille doivent contenir les mêmes principes immédiats, que les propriétés curatives sont dues à ces principes, ils étudient d’abord les plantes du genre strychnos, particulièrement la noix vomique, la fève de Saint- Ignace et le bois de couleuvre.

Le 14 décembre 1818, ils annoncent à l’Institut qu’ils avaient retiré de ces matières un corps cristallisé, s’unissant aux acides pour donner des sels neutres. Ils le désignent sous le nom de vauqueline; mais Gay-Lussac et Thénard échangèrent ce nom contre celui de strychnine, un nom chéri ne devant point, selon eux, être appliqué à une substance aussi malfaisante.

Pelletier et Caventou constatent que cette base est unie à un acide particulier qu’ils nomment acide igasurique.

L’écorce de fausse angusture étant produite par une strychnée. Pelletier et Caventou l’examinèrent dans l’espoir d’en l’etirer de la strychnine. Us ne trouvèrent point cet alcaloïde, mais soupçonnant la présence d’une base plus soluble que la strychnine, ils évaporèrent la liqueur et obtinrent une matière colorée, grenue et très alcaline qu’ils purifièrent.' Ils lui donnèrent le nom de brucine (la fausse angusture étant le Brucea anti-dysenterica) .

Après avoir découvert la sti’ychnine et 1 a brucine, ils étudièrent le poison contenu dans certains extraits servant aux Indiens pour empoisonner leurs flèches. Leurs recherches portèrent sur : 1“ l’upas tieuté (strychnée) ; 2“ l’upas anthiar (urticacée) ; 5“ le curare.

D’après eux, l’upas tieuté contient de la strychnine exempte de brucine ; l’upas anthiar contient un alcaloïde, mais cet alcaloïde n’est point de la strychnine.

Pelletier et Pétros examinent ensuite le curare sans réussir à isoler un alcaloïde, ils terminent cependant leur mémoire en annonçant dans le curare la présence d’une base salifiable. « Il suit, disent-ils, de l’ensemble des propriétés décrites, que la matière active du curare doit être rangée à la suite des substances végétales

désignées sous le nom d’alcalis végétaux. » [Ann. de chim. et de phys., 1829, t. XL, p. 218.)

Les recherches de Pelletier et Caventou sur le quinquina méritent d’être rapportées avec quelques détails . L’étude de cette écorce avait été entreprise déjà par Buquet, Fourcroy, Vauquelin, Reuss, Séguin, Gomez. Ce dernier avait retiré du quinquina gris une substance qui fut qualifiée ciiichonin ; mais pour le docteur Gomez le cinchonin était un corps neutre. Cette observation frappe Pelletier et Caventou, le doute naît dans leur esprit et ils l’expriment en ces termes : « Si le cinchonin découvert dans le quinquina gris par le docteur Gomez est la substance en vertu de laquelle cette écorce agit sur l’économie animale, bien que ce savant affirme qu’elle n’est ni alcaline, ni acide, n’est-il pas nécessaire d’examiner s’il n’y avait pas d’erreur dans cette dernière assertion? » {Ann. de chim. et de phys., 2^ série, t. XV, 290.)

Houton-Labillardière avait déjà fait remarquer que le cinchonin paraissait jouir de propriétés alcalines ; l’examen auquel se bvrent Pelletier et Caventou leur démontre que l’observation de Houton-Labillardière est exacte et que le cinchonin est une base salifiable. Ils proposent alors avec raison de la désigner par le nom de cinchonine.

Ils établissent qu’elle est combinée à l’acide quinique. Henry fils et Plisson reconnurent plus tard que la cinchonine est combinée aussi au rouge cincbonique.

L’étude du quinquina jaune devait donner entre les mains de Pelletier et de Caventou un bien précieux résultat. Ils y cherchent la cinchonine, et n’obtiennent qu’une matière amorphe, jaunâtre et transparente. Mais cette matière amorphe se dissolvait dans tous les acides en formant des sels très blancs, plus facilement cristallisables que les sels de cinchonine dont ils différaient par l’aspect.

Le quinquina jaune contenait donc une base différente de la cinchonine.

L’examen du quinquina rouge vint lever tous les doutes : cette écorce contenait à la fois la cinchonine et la base salifiable extraite du quinquina jaune.

Les deux chimistes établissent alors les caractères différentiels des deux bases : l’une est à peu près insoluble dans l’éther et cristallisable : c’est la cinchonine ;Tautre est soluble dans l’éther et n’a pu être obtenue à l'état cristallin : c’est la quinine.

Pelletier et Caventou, inspirés toujours par l’idée que les plantes actives devaient leur action à des bases salifiables, examinent plusieurs végétaux de la famille des colchicacées : la cévadille, l’ellébore blanc et le colchique d’automne. De ces produits ils retirent la vératrine et annoncent qu’elle existe dans ces végétaux à l’état de gallate acide.

En 1819, Lassaigne et Feueulle retirent du Delphinium staphisagria me substance blanche qui s’y trouve combinée à l’acide malique et qu’ils nomment delphine.

Dans toutes ces recherches on n’insiste pas sur la présence de l’azote dans les bases salifiables : l’azote échappe à Sertuerner et à Thomson.

M. Bussy le premier annonce d’une façon certaine la présence de cet élément dans la morphine et donne une bonne analyse de cette base. En 1823, Pelletier et M. Dumas donnent l’analyse de la quinine, de la cinchonine, de la strychnine, de la brucine, de la vératrine, de l’émétine, de la caféine, de la morphine et de la nar-

ootine. Dans tous ces alcaloïdes on constate la présence simultanée de l’azote, de l’hydrogène, de l’oxygène et du carbone.

Pendant que des savants français faisaient toute cette belle série de découvertes, à la même époque, en 1820, Œrsted retirait du poivre un alcali végétal donnant des sels définis avec les acides sulfurique et chlorhydrique, le pipérin ou pipérine, peu intéressant en lui-même, mais avec lequel on devait obtenir la pipéridine, dont l’étude présente une importance capitale.

En 1829, Gorriol et Pelletier retirent du quinquina d’Arica un principe qu’ils considèrent comme présentant avec la cinchonine et la quinine les relations les plus étroites, mais qui serait plus riche en oxygène ; ils le nomment aricine.

En 1832, Henry et Delondre découvrent laquinidine.

En 1830, Fauré, de Bordeaux, retire du buis un principe qu’il qualifie buxine.

L’examen de l’opium devait donner encore de nouveaux résultats : Pelletier, après avoir séparé d’un soluté d’opium la narcotine, la morphine et l’acide méconique, obtint par évaporation des eaux mères des cristaux d’une grande blancheur : c’était de la narcéine.

Puis, Robiquet, examinant les différents procédés indiqués pour l’extraction delà morphine, constate que le chlorhydrate obtenu par le procédé Grégory donnait moins de morphine pure que le chlorhydrate préparé par le procédé ordinaire. « Je soupçonnai dès lors, dit-il, que le muriate de Grégory contenait quelque chose d’étranger.... Les eaux mères de la précipitation, réunies aux eaux de lavage, furent évaporées, et après concentration convenable j’obtins une masse cristalline qui, soumise à la presse, présente les caractères de l’union triple d’une matière organique, de l’acide hydrochlorique et de l’ammoniaque (Journal de pharmacie, t. XIX, p. 91). 11 désigne d’abord cette substance sous le nom de papavérine, puis lui donne celui de codéine. 11 en donne les principaux caractères : «' L’acide nitrique ne la colore point en rouge, elle ne bleuit point par les persels de fer, etc. »

C’est Mein, pharmacien à Neustadt, qui le premier a retiré de la racine de belladone l’atropine cristallisée.

Geiger et Hesse examinent lajusquiame et le datura stramonium. Ils retirent du colchique d’automne la colchicine, et de l’aconit l’aconitine à l’état impur et donnant des sels incristallisables.

Remarquons que jusqu’en 1832, les chimistes n’ont retiré des végétaux que des bases fixes et solides constituées par du carbone, de l’hydrogène, de l’azote et de l’oxygène.

Parmi les bases connues, la cinchonine est cependant légèrement volatile, mais l’ensemble de ses caractères, sa composition, la rapprochent des alcaloïdes fixes. On découvrit donc des bases salifiables liquides et volatiles : les deux premières connues furent la conicine et la cicutine.

Il peut sembler, de prime abord, étonnant que les bases volatiles n’aient point été obtenues plus tôt. Elles sont, en effet, relativement plus faciles à séparer que les bases fixes. H suffit, pour comprendre qu’il devait en être autrement, de se rappeler que les premiers essais tentés pour isoler les principes actifs des végétaux avaient été faits par distillation ; or, les substances examinées ne pouvaient que se décomposer dans de telles conditions et donner des produits que l’état de la chimie

organique ne permettait point de caractériser ou de rattacher par un lien quelconque à leurs générateurs complexes et inconnus.

La découverte de bases salifiables liquides et volatiles était donc un fait de haute importance : aux bases minérales fixes répondaient les alcaloïdes, oxygénés déjà isolés, à l’alcali volatil répondaient les nouvelles bases.

La couicine, entrevue par Brandes et Pescbier en 1820, puis par Giesecke en 1827, fut préparée à l’état de pureté par Geiger en 1832. Tous les doutes sur la nature de ce produit furent supprimés à la suite d’un rapport présenté à la Société de pharmacie de Paris par Henry et Boutron en 1835.

Vauquelin, en 1809, avait constaté dans le tabac un principe qui fait distinguer celte plante de tout autre végétal. Il constate que ce produit est alcalin, mais il attribue cette propriété à l’ammoniaque qui accompagne constamment ce produit dans sa préparation. Ce n’est que vingt ans après que Posselt et Reimann séparèrent la nicotine et attribuèrent l’alcalinité à cette substance elle-même. Robiqnet élevant des doutes sur ce dernier point, la question fut examinée par Boutron et Henry, qui établirent que cette substance est réellement une base salifiable (Journal de pharmacie, 1836, t. XXII, 696). La découverte de ces deux alcaloïdes volatils fut un événement heureux dont les conséquences devaient bientôt se faire sentir. Il était maintenant établi qu’il existe les bases volatiles, et l’idée revint aux chimistes de rechercher de nouveaux des alcaloïdes à l’aide de la distillation. Les recherches ne porlèiv ht plus alors seulement sur les végétaux, mais sur les produits les plus com|ilexes, tels que les goudrons de houille, les matières huileuses peu connues, etc.

Les recherches dirigées dans cette voie devaient mener à la découverte des alcaloïdes artificiels; c’est là l’origine des beaux travaux de Runge, Zinin, Fritzsche, Laurent, Gerhardt, Fownes, Anderson, Wurtz et Hofmann, etc.

Ces travaux devaient apporter quelque lumière sur la question de la constitution des alcaloïdes : nous en parlerons plus loin.

Après ces dilférentes découvertes, les procédés de préparation des alcaloïdes étant connus, les réactions caractéristiques de ces corps étant établies, il devenait facile de découvrir de nouveaux alcaloïdes naturels et l’on a vu peu à peu augmenter le nombre des alcaloïdes ou bases salifiables.

Nous devons ajouter encore que les caractères distinctifs qui semblaient séparer les alcaloïdes naturels des alcalis artificiels tendent à s’effacer de jour en jour et l’on peut prévoir qu’à une époque plus ou moins rapprochée, on ne séparera plus l’étude des alcalis naturels de l’étude des alcalis artificiels, ainsi que nous devons forcément le faire aujourd’hui.