CHAPITRE V

Le traitement de la paralysie générale par des injections intra-veineuses de néosalvarsan.

NÉCESSITÉ D'UN EXAMEN SÉRIEUX DES ORGANES DU PARALYTIQUE GÉNÉRAL AVANT D’ENTREPRENDRE LE TRAI- TEMENT. — [L’examen complet que nous pratiquons chez tout malade avant le traitement arsenical sera fait avec d'autant plus de soin chez un paralytique général que nous sommes en présence d’un individu souvent affaibli et rendu cachectique par une syphilis mal soignée ou par des maladies intercurrentes.

Il serait dangereux d’entreprendre un traitement énergique et prolongé par le néosalvarsan avant d’avoir la certitude que les organes du malade seront en état de le supporter et si lélimination du médicament peut être convenablement assurée.

Nous refuserons le traitement aux cardiaques asystoliques.

L'état du foie et des reins doit nous intéresser particuhiérement, nous devrons vérifier l’état d’intégrité absolue de ces organes.

1° Par l'épreuve de la perméabilité rénale aux chlorures. 2° Par un rapport azoturique.

Une fois le traitement établi, il est indispensable de faire de temps à autre un dosage de larsenic dans les urines afin de savoir si le médicament est bien éliminé

par le rein. Nous emploierons à cet effet la méthode d’Abelin.

Mérnobe D'ABELIN POUR VÉRIFIER L'ÉLIMINATION ARSENICALE. — Un peu d’urine est recueillie (dans des tubes numérotés où on a mis un peu de thymol ou de chloroforme) une 1/2 heure, 2 heures, 4 heures après l'injection, puis tous les matins jusqu’au 5° jour. A 5 ou 7 cc. d'urine froide on ajoute III ou IV qouttes d'acide chlorhydrique à: 10/100 et II gouttes d’une solution de nitrate de soude à 0,05/100. Dans ces conditions l’arsenobenzol forme un composé diazoïque (une goutte du mélange ne doit pas donner une tache bleue sur un papier amyloiodopotassique). On verse le contenu dans un autre tube où on a dissous 0,30 de résorcine (absolument pure) dans 3 cc. d’eau distillée et ajouté 2 à 3 cc. de carbonate de soude. Dans ces conditions la résorcine se combine au composé diazoïque pour donner une belle couleur rouge. A létat normal l'élimination est déjà intense vingt minutes après linjeclion et se poursuit pendant 2/4 à 48 heures quand la dose de néosalvarsan dépasse 50 centigrammes.

En cas d'élimination retardée, irrégulière ou nulle suspendre le traitement de crainte d’accidents extrêmement qraves.

EXFUEE La Quesrion pes Doses. — Les opinions différent parmi les auteurs sur l'emploi des doses de néosalvarsan dans le traitement de la syphilis nerveuse. Chaque méthode trouvant des partisans, nous les exposerons rapidement.

A. — La méthode des doses fortes. — Cette méthode préconisée par Leredde et Milian uülise au début des doses très faibles de néosalvarsan afin d’éviter les réactions brutales que Leredde attribue à la réaction d'Herxheimer (cas de mort constaté chez un° paralytique général par Leredde et Jamin avec 0,19 de néo).

On débute par 0,05 ou 0,10 puis 0,15 +0,20 +0,30 + 0,45 +0,60 +0,75.

En cas d’intolèrance renouveler la même dose jusqu’à tolérance parfaite.

2° série 0,30 +0,45 +0,60 +0,75 +0,90 +0,90

3° série 0,45 +0,60 +0,90 +0,90 +0,90 + 1,05

4° série 0,45 +0,60 +0,90 + 1,05 + 1,05 + 1,20

5° série 0,60 +0,90 +1,20 +1,20 +1,20+1,30 et l’on fait ainsi 8, 10 12 séries en atteignant les doses considérables de 1,30 à 1,50. D’autres fois on entreprend une progression plus rapides si les doses sont bien supportées. | .

Exemple : 1° série 0,10 +0,15 +0,30 +0,60 +0,90 + 0,90

2° série 0,60 + 0,90 + 1,05 + 1,20 + 1,20 + 1,20 + 1,50 1,90 +1,50. :

Leredde estime qu’il est indispensable d'atteindre ces doses fortes dans la syphilis nerveuse. Il arrive à

un total de 40,50, 6o grammes de 914 en deux ans. Sur 13 observations de paralytiques généraux qu’il traita avec avantage par cette méthode il ne signale qu'un accident d'intolérance caractérisé par une éruption zostériforme. Pour Leredde les doses fortes nécessaires pour venir à bout des syphilis rebelles ne sont pas dangereuses à employer. C’est au début du traitement qu'il faut prêter la plus grande attention dans l’administration des doses. Les cas de mort signalés sont arrivés pour la plupart aux premières doses souvent trop élevées. L’intervalle de 7 jours suffit entre chaque injection pour l'élimination du médicament. Entre chaque série il est fait un repos de 3 semaines qui ne doit jamais être dépassé sans quoi la paralysie générale évoluerait rapidement vers un processus fatal. Leredde reprend chaque nouvelle série par une dose moyenne sans refaire à nouveau de petites doses progressives, Milian est également partisan des doses fortes avec une téchnique a peu près semblable. Pendant les temps de repos entre 2 séries il préconise l’emploi de Phuile grise tous les 5 ou 6 jours ou 30 injections de cyanure de mercure. Il reprend ensuite une nouvelle série de

néosalvarsan.

B. — La méthode des doses moyennes. — Gette méthode utilise dans la syphilis nerveuse les doses classiques employées dans la syphilis banale par Hudelo, Ravaut, Darier. Après avoir administré une série de sels mercuriels intramusculaires (bi-1odure ou cyanure de mercure) pour éviter les réactions du début

particuliérement sensibles chez un paralytique général dont la syphilis n’a peut-être pas encore été traitée on commence le traitement arsenical par des doses faibles puis on arrive progressivement à des doses fortes si les doses sont bien supportées.

0,10 +0,15 +0,20 + 0,30 +0,45 + 0,60 +0,75 +0,90 + 0,90, ces injections sont faites à intervalle de 8 Jours. Entre chaque série un mois de repos pendant lequel on pourra injecter des sels mercuriels (bi-iodure ou cyanure). Les séries de néosalvarsan sont ensuite reprises indéfiniment chez les paralytiques généraux jusqu’à la négativauon des symptômes humoraux.

Jeanselme, Chevalier, Vernes et Marcel Bloch emploient dans la syphilis nerveuse des doses moyennes. Aprés les doses faibles du début ils atteignent 0,40 de salvarsan ou 0,50 à 0,60 de neosalvarsan en séries de 8 à 10 injections faites tous les 8 jours afin d’obteuir une dose globale de 3 à 5 gr. de 914 ou 2 à 5 gr. de 606. Rejetant les hautes doses de 1,30 à 1,50 de néo comme dangereuses, 1ls estiment d’autre part que les doses trop fables el trop espacées provoquent lirritation méningée. La persévérance et la patience permettent seules le succès. & Les observations que nous avons publiées avec M. Jeanselme et M. A. Vernes dit Marcel Bloch, prouvent qu’il ne faut jamais se décourager et qu'avec la patience on peut, par les seules injections intra-veineuses, venir à bout des méningites chroniques en apparences les plus rebelles ».

C. — La méthode des doses Jaibles. — Depuis lapparition de la médication arsenicale la crainte de

a SU Ver

provoquer des accidents en injectant des doses fortes incita de nombreux auteurs à n’employer que des doses fables fréquemment répétées. Cette méthode employée par certains à tous les stades de la syphilis est considérée actuellement par certains auteurs comme étant Ja méthode de choix pour traiter les syphilis nerveuses anciennes et particuliétement la paralysie générale.

Rappelons briévement la technique des doses faibles. Les uns avec Labbé et Gendron emploient des doses quotidiennes faibles de néosalvarsan par voie intra-veineuse, d’autres, avec Balzer, préfèrent la voice intra-musculaire. Ce dernier auteur qui utilisa longtemps l’huile d'olive comme excipient adopte actuellement avec Beauxis-Lagrave la formule suivante en injection sous-cutanée :

RAA en he 096 gaïacol cristallisé . . . : . .- 0,02 PE CT ENS MR LEE 7 2 TE 0,01 solution aqueuse de glycose PrOLUUSE ES, PAL di. cI. Cm

Laignel-Lavastine préconise dans la paralysie générale le procédé employé par Poulard qui-injecte par voie sous cutanée 0,06 de sulfarsenol dissous dans 1 cm3 d’eau distillée. Tous ces auteurs cherchent à accumuler dans l'organisme grâce aux injections répétées de doses faibles une dose totale de 4 à 5 gr. de néosalvarsan estimant ainsi atteindre finalement le même résultat que par les injecüons intra-veineuses hebdomadaires à doses progressivement fortes de la

méthode classique.

Tout derniérement Sicard dans des articles médi-

Rite caux et dans une communication au Congrés de Neurologie de 1920 s’aflirma le protagoniste des doses faibles répétées dans la syphilis nerveuse. Déjà en 191/ (Journal Médical Français) cet auteur avait insisté sur la grande tolérance des paralytiques généraux qui en 1 mois supporlaient jusqu’à 10 gr. de néosalvarsan. Actuellement il préconise des injections intra-veineuses ou sous-culanées journalières de 0,15 à 0,30 de néosalvarsan. Afin de saturer lorganisme la dose globale par quadrimestre sera de 9 à 10 gr. et devra atleindre 28 à 30 gr. par an chez les paralytiques généraux. «Pour un même taux global de novarsenic injecté dans une égale période de temps, dit Sicard, les injections quotidiennes ou pratiquées tous les 2 jours à petites doses assurent une sécurité, une inocuité et une activité thérapeutique que ne saurait revendiquer l’injection hebdomadaire. » De plus pour l’auteur cette méthode mettrait à l’abri des chocs anaphylactiques, tempérerait les accidents nitritoïdes et permettrait à la tolérance de se faire progressivement. Enfin grâce à une imprégnation plus considérable des centres nerveux il prétend obtenir des modifications cliniques et humorales les plus heureuses.

D. — Nécessité employer des doses massives fortes dans la paralysie générale. — La méthode des doses faibles soulève de puissantes objections. A la séance annuelle de la Société de Neurologie de 1920, Milian affirma au contraire la nécessité d'employer des doses fortes dans la syphilis nerveuse et particuliérement dans la paralysie générale. Se ralliant au idées

de Leredde, il conseille d’atteindre et même de dépasser la dose normale de 0,015 de néosalvarsan par kiloq selon le poids du sujet et de n’espacer les injections que de quatre jours car au cinquième on ne retrouve plus d’arsenic dans les urines. Milian ne croit pas au caractère anu-anaphylactique des petites doses répétées et les accidents ne sont pas moins fréquents avec les doses faibles qu'avec les doses fortes. Leredde signale en effet des accidents graves même mortels avec 0,15 à 0,30 de néosalvarsan alors que ses observations montrent que les doses de 1,20 et même 1,50 sont parfaitement supportées par les paralytiques génèraux à condition de les avoir amenées progressivement. En plus des accidents ordinaires Sicard ne fait qu’ajouter des accidents d'intoxication arsenicale caractérisée par l’areflexie achilléenne, l’erythrodermie arsenicale, les ictères tardifs et l’azotemie transitoire. Loin d'amener une quérison, dit Milian, la méthode des petite doses stimule la maladie. Les neuro et les méningo récidives se produisent exclusivement chez les syphilitiques à doses faibles dit Leredde.

Avec des doses insuffisantes on n’arrive pas à imprégner suffisamment les tissus, les tréponèmes activés pullulent dans les gaines périnerveuses, dans tous - les repaires méningées, dans les profondeurs même des tissus nerveux. Ainsi incapables de stériliser la syphilis-au début, provoquant même par leur insulfisante action des accidents de tertiarisme anticipé par pullulation du virus dans des points du système nerveux qu’elles ne peuvent atteindre, les petites doses prétendent actuellement vaincre des accidents beaucoup

plus rebelles queleurinsuffisanteactiona peut-êtrecontri- . buer à former. Dans la syphilis primaire ou secondaire nous sommes souvent en présence d'accidents qui n'arrivent à rétrocéder que par l’emploi de doses supérieures aux doses couramment employées ; nul doute que dans des cas de syphilis nerveuses particuhiérement rebelles et tenaces nous n’arriverons à vaincre les résistances que par l’emploi de doses fortes. Il faut imprégner le malade de telle façon que le systéme nerveux soit enfin touché dit Milian. Avec de petites doses faibles journalières de néosalvarsan le tréponème s’accoutume au médicament et prend des formes de résistance. Ce fait déjà reconnu était mis derniérement en lumière par les expériences de Charles Richet. Or la méthode des doses fortes et espacées permet aux tréponèmes de reprendre pendant les périodes de repos une forme banale, vulnérable, permettant une plus grande efficacité aux doses massives arrivant brusquement. Aussi nous croyons que dans une maladie aussi grave que la paralysie générale-tous les efforts doivent être tentés pour arriver à un résultat et nous ne devrons pas reculer devant des doses supérieures à la moyenne afin de mieux atteindre et influencer la forme la plus rebelle des syphilis nerveuses.

INGIDENTS ET ACCIDENTS DE LA MÉDICATION ARSENIcaLe. — Les nombreux accidents causés par le néosalvarsan ont été l’objet d’études sérieuses et détaillées de la part des auteurs qui se sont occupés du traitement arsenical en général à tous les stades dela syphilis. Aussi nous nous bornerous ici à énumérer briéve-

ment les accidents qui nous ont paru particuliérement inhérents au traitement de la paralysie générale.

Réactions banales. — Des réactions banales s’observent chez beaucoup de paralytiques généraux à la suite du traitement. Elles sont dues pour la plupart à la réaction d'Herxheimer. Chez presque tous les malades on observe de la céphalée souvent violente et prolongée pendant les premières injections.

On observe également des nausées, des vomissements de la diarrhée. On ne doit pas se laisser intimider par ces réactions banales qui disparaissent au cours du traitement.

Réaction thermique. — La réaction thermique survient fréquemment au début du traitement arsenical mais dans la paralysie générale, comme dans tous les cas de syphilis nerveuse nous la voyons apparaître au bout de 2 ou 3 injections. Pour Ravaut cette fièvre allant jusqu’à 39 ou /o° serait un signe d’intolérence nécessitant l’arrêt du traitement. Pour Leredde elle serait due à l’attaque par le médicament d’une lésion nerveuse qui n'avait pas encore été atteinte par le traitement. Leredde cite le cas d’un paralytique général qui avait supporté les premières doses de 0,30 à 0,60 sans température et qui avec une dese de 0,90 de néosalvarsan fit une réaction thermique de 4o° qui dura plusieurs jours. Pour Leredde 1l ne faut pas attacher d'importance à cette réaction et continuer le traitement.

Réaction. d'Herxheimer. — Déjà observée à la

pose

suite d’un traitement mereuriel intensif par Jarish et Jadasson enfin par Herxheimer. On Pattribue à la réactivation des foyers d'infection, à la bactériolyse intensive par un médicament antisyphilitique puissant. Tandis que dans les syphilis secondaires cette réaction se poursuit surtout à la suite des premières injections, elle peut se produire chez les paralytiques généraux après plusieurs injections au moment où des doses fortes sont employées. Cette réactivation momentanée des vieilles lésions produisant une inflammation transitoire des tissus lésés se traduit par des symptômes méningétiques, des réveils neurotropiques. La bactériolise intensive s'accompagne d’une importante décharge toxique.provoquant des paralysies momentanées, les effets de la réaction peuvent se traduire chez les paralytiques généraux par une éxagération de tous les symptômes physiques et psychiques. C’est cette aggravalion apparente qui a surpris de nombreux auteurs. Mais il importe de garder le plus grand sang froid devant ces réactions d’Herxheimer provoquées puis quéries par la suite grâce à la continuation du traitement.

Certains auteurs croient à une certaine toxicité du salvarsan sur le systéme nerveux surtout s’il est lésé. « Si les lésions sont constituées, dit Gougerot, l’arsenic restera inefficace et aggravera les lésions en intoxiquant les fibres nerveuses en voie de dégénérescence, au contraire si l'élément syphilitique prédomine elles s’améliorent par le traitement ». Dans ces cas certains auteurs arrêtent le traitement. Gaucher et Finger citent des cas aggravés. Mais Leredde, Jeanselme, Vernes, Bloch, Hudelo conseillent de continuer le

traitement qui arrive à vaincre les neuro et les méningo

récidives qui sont des accidents spécifiques et non d’origine toxique.

Les Rechutes. — Pour Tinel « les rechutes sont des neuro-récidives provoquées par la disparition de l'infection générale origine de l’immunité. Il semble . bien en effet que les méninges se défendent très mal contre toutes les infections, elle ne produisent que très peu d’anticorps et l’on sait que pour obtenir une réaction de Wassermann il faut de 20 à 30 fois plus de liquide céphalo-rachidien que de sérum. La méninge n’a donc qu'une immunité d'emprunt celle que lui fournissent les anticorps du sérum lorsqu'ils passent dans la cavité inéningée. Or ces anticorps n’existent dans le sérum des syphilitiques que dans la mesure où une infection persistante entretient les réactions d’immunité. Le traitement intensif qui est pratiqué chez ces malades a pour résultat de diminuer ou même de supprimer à la fois l'infection générale de l'organisme par le tréponème et l’immunité qui en résulte. Dans ces conditions l’infection locale n’est plus contrebalancée par le passage des anticorps sanguins dans la cavité méningée et le tréponème se développe sans trouver de résistance dans les méninges privées de limmunité qu’elles empruntent au sérum sanguin. Tout se passe comme si on avait supprimé l’immunité naturelle par un traitement intensif. Tant que celle-ci est remplacée avec (avantage du reste) par l’immunité artificielle du mercure ou de l’arsenie le malade va très bien et l'infection est arrêtée dans sa marche,

Re

mais comme la stérilisation des méninges est encore jusqu'ici particuliérement difficile, dès que l’on suspend celte immunité artificielle la seule qui existe désormais le tréponème pullule à nouveau dans les espaces méningés et y détermine ces faits si curieux de neurorécidive ». Ges faits expliquent la nécessité de ne pas interrompre le traitement pendant plus de trois semaines entre les séries.

Crise nitritoide. — La crise nitritoïde apparaît après l’injection intraveineuse d’une dose quelconque d’arsenobenzol parfois immédiatement, parfois plusieurs heures après. Brusquement le malade est pris de nausées, de congestion de la face, de délire, parfois de coma, de crises epileptiformes, d’apoplexie séreuse pouvant aboutir à la mort. La nature de ces accidents est encore mal connue et attribuée selon les auteurs à l’idiosynerasie, à l’anaphylaxie ou à un défaut dans la fabrication du produit lui-même qui s’altérerait dans certains cas pour des causes encore indéterminées.

Milian combat efficacement ces accidents par l’'adrénaline administrée préventivement à la dose de 1 à 2 milligrammes de la solution à 1 pour 1000, ou si la crise survient il fait une injection sous cutanée de 2 à 5 milligrammes d’adrénaline.

Il semble que linjecüon d’adrénaline doit être faite préventivement toutes les fois qu’on doit injecter une dose un peu forte de novarsenobenzol. En principe cette injection doit être faite à partir de 0,45. Cette précaution parait d’autant plus utile qu'il est parfois bien difficile d’être absolument sûr

de l’innocuité du produit. Quand on emploie des doses de novarsenobenzol provenant de séries différentes on peut observer des crises nitritoïdes avec certaines doses alors que d’autres ne les provoquent jamais. Il est donc indiqué d’agir très prudemment tant que nous n’aurons pas un procédé de contrôle biologique nous permettant d'affirmer que le produit injecté n’a pas une toxicité anormale. Certains faits observés récemment nous laissent croire en effet que bien souvent la toxicité du composé arsenical doit être plutôt incriminée que lidiosyncrasie du malade injecté. |

Intoxicatian arsenicale. — L’intoxication massive brutale, peut survenir après l’injection de doses trop fortes. Leredde dit n’en avoir jamais observé chez les paralytiques généraux qu’il traita pourtant à des doses élevées (1,30 ou 1,50 de néosalvarsan).

L’intoxication lente fut particuliérement observée par Sicard avec sa méthode des doses faibles répétées. Elle est caractérisée par des érythèmes tardifs, l’aréflexie achilléenne, l’ictère tardif et la petite azotémie transitoire.

ConrrRôLe pes Résurrars. — Comment allons-nous contrôler l’évolution de la maladie et les effets du traitement. À ce sujet nous devons surtout nous fier aux moyens de laboratoire beaucoup plus qu'aux signes physiques qui sont souvent changeants et peuvent nous donner des indications inexactes sur l’évolution réelle de la maladie. Nous savons en effet que la

paralysie générale que nous laissons évoluer sans traitement ne s'aggrave pas d’une façon régulière. Gilbert Ballet distingua dans son évolution normale différentes sortes de rémissions.

1° Des rémissions fausses avec disparition des symptômes accessoires surajoutés (excitation ou dépression, délires) mais avec une persistante progression des signes démentiels el paralytiques.

2° Des rémissions vraies incomplètes temporaires avec atténuation momentanée plus ou moins marquée de l’ensemble des symptômes. Ces rémissions vraies se prolongent quelquefois plusieurs années, certaines jusqu’à ro ans.

3° Des rénussions vraies complètes temporaires avec disparition de tous les symptômes mais apparition de rechules caractérisées par des bouffées délirantes avec ictus, réapparition des troubles dysarthriques et des signes pupillaires.

4° Des rémissions vraies complètes définitives, ces guérisons sans rechutes furent observées par Ferrus, Trelat, Morel, Foville, Baillarger, Magneau, Serieux, Mairet.

En considérant ces rémissions spontanées sur= venues sans traitement nous devons examiner avec une grande circonspection les améliorations que nous attribuons au traitement lui-même. Certains médecins aliénistes ne voient là que de simples coïncidences nullement probantes. Pourtant nous constatons avec de nombreux auteurs que l'administration méthodique de l’arsenobenzol a été suivie d'améliorations manifestes des symptômes, de rémissions beaucoup plus

nombreuses et plus longues que dans les cas ou

le traitement n’est pas employé. Certains auteurs l'ont même prouvé par des statistiques. Cotton sur 127 Cas de paralytiques généraux évoluant d'eux-mêmes signale une valeur de 3,9 o/o de rémissions spontanées tandis que sûr 31 cas traités par l’arsenobenzol il compte une valeur de 35 0/0 d'améliorations. Southar et Salomon (1917) sur 50 paralyliques généraux traités, comptent 3 rémissions, sur 300 non traités 5 rémissions complètes et ro rémissions partielles.

Mais Pamélioration des symptômes physiques et mentaux ne doit pas nous suffire. Les réactions de laboratoire nous donneront une idée réelle sur l’évolution de la maladie. Or tous les auteurs qui ont traité des paralytiques généraux avec méthode signalent une amélioration lente mais certaine des évaluations qualitatives el quantitalives de toutes ces réactions.

Southard et Salomon signalent d’autre part des améliorations de laboratoire sans amélioration clinique. Aussi nous devrons apprécier lexistence d’une rémission vraie en considérant l’évolution favorable simultanée des symptômes cliniques et des réactions du laboratoire.

Pour diriger un traitement sérieux, constater la régression de Pinfection syphilitique, les différentes recherches chimiques et biologiques dans le liquide céphalo-rachidien devront toujours nous servir de guide. Les variations de la courbe de Lange nous fournissent de précieux indices malheureusement encore trop peu employés. La numération des éléments cellulaires dans le liquide céphalo-rachidien, la rachialbumi-

—D8— nimétrie, le dosage des globulines, l'évaluation quantitative de la réaction de Wassermann dans le liquide rachidien sont les indices indispensables qui devront toujours nous guider dans le traitement de la paralysie

générale.