I. — Recherches Cliniques

a) Quel est en premier LA PARTICIPATION DE L’HY-

100 ETUDE DE L’EXOPHTALMIE BASEDOWIENNE

PERTHYROIDIE dans le déterminisme de l’Exophtalmie Base-

dowienne ?

1° Sans doute at-elle un rôle favorisant de premier ordre :

— L’argument de fréquence est des plus frappants puisqu’il a fallu attendre l’appoint du Métabolisme Basal et les travaux récents de M. le professeur MARCEL LABBE et de son école pour dissocier, du Goitre Exophtalmique, les Exophtalmies de type Basedowien sans Hyperthyroïdie, — notion encore bien loin d’être connue de tous à l’heure actuelle. (Combien de cas, en effet, étiquetés en clientèle, « Goitre Exophtalmique », ne sont que des Para-Basedow!...)

— L’argument thérapeutique n’est pas moins fort puisque avec une fréquence qui varie de 30 à 60 % selon les statistiques, le traitement dirigé contre la seule viciation thyroidienne, — quelle qu’elle soit — déterminera la régression plus ou moins rapide de l’exophtalmie.

— Nous verrons plus loin que les extraits thyroïdiens peuvent, de façon exceptionnelle il est vrai, déterminer des exorbitis. Citons à ce propos l’observation si curieuse de M. RIST qui vit une exophtalmie indubitable succéder à une exploration endoscopique au cours de laquelle cette sorte de « massage du corps thyroïde » avait sans doute expulsé des sucs contenus dans la glande.

2° Mais quelle que soit l’importance de l’hyperthyroïdie dans la production de l’exorbitie, l’exagération de la sécrétion thyroïdienne n’est ni nécessaire, ni suffisante, pour expliquer la protrusion des globes oculaires :

— elle n’est pas nécessaire car, sans insister sur les autres causes d’exophtalmie de type Basedowien, nous nous sommes déjà suffisamment appesantis sur les Syndromes para- Basedowiens pour n'avoir pas à y revenir. Il n’est plus ici question d’étiage neuro-végétatif; la mesure du Métabolisme de Base, compte tenu de sa relative imperfection, prouve à l'évidence l’absence de toute hyperthyroïdie, — et pourtant les signes oculaires sont absolument les mêmes que dans le

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Goitre Exophtalmique le plus gravement évolutif. « Les mêmes » ou plus ou moins intenses car nullement en rapport avec le degré de l’hyperthyroïdie et partant, le chiffre du Métabolisme Basal.

Une seconde preuve en est apportée par les exophtalmies résiduelles après cure efficace de l’hyperthyroïdie, — exophtalmies nettes, facilement mesurables, et non point simple éclat du regard. Nous y reviendrons ultérieurement mais, ainsi que l’écrit M. JUSTIN-BESANCON, « qui n’a observé de ces malades à qui lé chirurgien a enlevé leur goitre ou qui ont subi un traitement correct et suffisant par les rayons X ? Ils ne présentent plus, depuis des mois, ni amaigrissement, ni tachycardie, ni hypermétabolisme ; certains peuvent même confiner au Myxoedème; et pourtant leur exophtalmie persiste. Dès lors, cette exorbitie résiduelle va demeurer comme un symptôme isolé, extraordinairement tenace, pendant des années, Nous avons suivi, poursuit-il, des malades qui gardaient un exophtalmie énorme, 10 à 15 ans après la disparition de leur hyperthyroïdie. Bien plus, cette exorbitie isolée peut présenter des poussées intenses en dehors de toute reprise de l’hyperthyroïdie, sans tachycardie, sans amaigrissement, sans augmentation métabolique.

Une de nos malades, dit-il, était venue solliciter auprès de Mme SCHIFF-WERTHEIMER, une blépharorraphie, près de dix ans après un traitement radiothérapique qui avait fait disparaître tous les autres signes de la série Basedowienne. Le soir même de la réunion des paupières, sous l'influence d’une émotion, il se produisit une poussée d’exorbitis qui fit sauter les points de suture.

Ces exophtalmies résiduelles s’allient à tous les signes oculaires habituels de la maladie de Basedow. Tout comme dans celle-ci, elles ne s’accompagnent pas de mydriase, même lorsqu'il s’agit d’exophtalmie résiduelle unilatérale ».

— L’Hyperthyroïdie est si peu suffisante enfin à produire

l’exophtalmie, que les obèses (des femmes le plus souvent, et par coquetterie) ayant absorbé des doses exagérées d'extrait thyroïdien ou de thyroxine, souffrent de palpitations, de diarrhée, de malaises divers, en même temps que

l’amaigrissement tant désiré se dessine et les fait pardonner; le pouls s'accélère dangereusement, le Métabolisme s'élève, mais l’excphtalmie n'apparaît pas. On sait d’autre part que la thyroxine synihétique administrée à fortes doses (telles par exemple celles mises en œuvre en Allemagne pour réveiller rapidement les malades anesthésiés par l’Avertine), et en une seule fois, ne donne jamais d’exopthalmie.

Quelques observations, il est vrai (NOTTHAFT, BE- CLERE, LEOPOLD LEVI, MORHEAD, TROCME, HON- NINCKE, MARANON, JEANNENEY), rapportent des cas où un certain degré d’exophtalmie serait apparu après hyperthyroïdisation exagérée. Ces exceptions confirment la règle et ne font qu’appuyer le rôle favorisant de l’hyphyroïdie; on peut même supposer qu’il s’agit là de sujets prédisposés par une de ces si fréquentes perturbations neuro-végétatives, et qui réalisent sur eux-mêmes une Maladie de Basedow expérimentale.

d L’étiage neurovégétatif en effet, ainsi que le faisait récemment ressortir le professeur JULES BAUER (de Vienne), joue un rôle considérable dans le déterminisme des symptômes oculaires; des plus variables, il explique notamment la possibilité d’hyperthyroïdie sans signes oculaires, — cette conception classique de L’ADENOME THYROTOXIQUE, nouvel argument à notre thèse, — et que nous n’avons point voulu traiter à part. Depuis l’étude que lui a consacrée M. GILBERT-DREYEUS, il nous semble en effet pouvoir le considérer simplement comme résultant d’un seuil élevé du système sympathique vis-à-vis de l’action hormonale ; élévation telle que l’hyperthyroïdie ne l’affecte pas alors qu’elle excite le centre cérébral du Métabolisme. « Ni théoriquement, ni pratiquement, l’adénome toxique ne mérite d’être individualisé. La thèse dualiste ne résiste pas à l’analyse critique des faits. L’hyperthyroïdie est une. » (M. GIL- BERT-DREYFUS.)

b) Le facteur tyrotoxique n’ayant en somme qu’un rôle adjuvant, il faut donc reconnaître la PREPONDERANCE DU FAC: TEUR NERVEUX, et ceci n’est pas pour nous étonner.

Le.

PHYSIO-PATHOLQGIE: 103

1° A la suite des expériences de POURFOUR DU PETIT, de BIFFT, de CLAUDE-BERNARD et de VULPIAN sur les signes fournis par la section ou l'excitation du sympathique, il semblait logique de penser pouvoir attribuer à une EXCITATION IMME- DIATE DU SYMPATHIQUE CERVICAL, les signes oculaires

observés au cours de la Maladie de Basedow.

Du point de vue purement anatomique les relations entre le sympathique et la glande sont indéniables. Celle-ci reçoit en effet deux sortes de filets nerveux : les uns viennent de l’anse de l’Hypoglosse et du Récurrent (qui n’est pas sans rapports avec le Sympathique). Les autres sont purement sympathiques : le pôle supérieur des lobes latéraux reçoit un véritable Plexus laryngo-sympathique formé par des filets du Ganglion Cervical Supérieur et du Nerf Laryngé externe; leur face postérieure entre.en rapport, en dehors de la gaine viscérale, avec les Nerfs Cardiaques Supérieurs du X; elle a surtout pour rapport indirect (par l’intermédiaire du paquet carotidien), le cordon Sympathique Cervical lui-même avec son inconstant ganglion moyen (« ganglion thyroïdien » de Haller) qui, situé au contact même de l’Artère Thyroïdienne Inférieure, peut l’entourer, sa portion la plus importante restant en arrière d’elle (anse de DROBNICK). I] lui décoche en outre un rameau « thyroïdien » (HERBET) qui accompagne l’artère dans le corps même de la glande, et un rameau anastomotique avec le Récurrent droit.

Rien ne s’oppose donc à admettre l’existence d’une grande voie nerveuse à relais thyroïdiens, cervicaux et oculaires, Voie qui pourrait être excitée par un lobe adénomateux particulièrement développé, ou lésée par un processus toxique.

En faveur de la seconde hypothèse et à titre documentaire, voici le compte-rendu d’une autopsie rapportée par TROUS. SEAU dans une de ses Cliniques de l’Hôtel-Dieu : « Non seulement, dit-il, le ganglion cervical inférieur du côté droit est notablement plus gros qu’il n’est habituellement, mais encore il est beaucoup plus rouge; des vaisseaux nombreux rampent à sa surface et dans son intérieur (grossissement de 50 diamètres). Au microscope on trouve de nombreux vaisseaux dans l’intérieur du parenchyme, un abondant feutrage de tissu conjonctif au

milieu des fibres duquel se voient des noyaux et des cellules fusiformes. Il y a de nombreux globules de graisse; les cellules ganglionnaires sont très rares, petites, müûriformes ; quelquesunes sont réduites à de simples granulations; les tubes nerveux sont peu nombreux. Une pareille lésion de structure devait nécessairement porter atteinte aux fonctions de lorgane et produire quelque chose d’analogue à ce qu’entraîne lablation du ganglion, c’est-à-dire des hyperhémies avec toutes leurs conséquences. En résumé, cette autopsie nous autorise à croire que les troubles fonctionnels si nombreux de la Maladie de Graves dérivent, soit d’un état congestionnel passager du Grand Svmpathique, soit même d’une lésion de structure permanente du système nerveux ganglionnaire; congestion ou lésion qui deviennent la cause de congestions fugitives ou de lésions irréparables dans les divers organes, lesquels peuvent s’hypertrophier ou s’atrophier ».

Mais, aux divers auteurs qui, depuis TROUSSEAU, ont retrouvé des lésions sympathiques manifestes (en général par Tuberculose de voisinage) on pourrait opposer les constatations de SOUQUES, de SERGENT, de VILLARET, JUSTIN-BESAN- CON et X. CONTIADES qui, dans les mêmes conditions, ont observé beaucoup plus souvent des Mydriases unilatérales sans exophtalmie, que des exophtalmies, et il semble bien que l’excitation du sympathique cervical provoque plus fréquemment la dilatation pupillaire que la protrusion du globe.

Quant à l’excitation par un lobe thyroïdien particulièrement développé où même par une portion de glande particulièrement hyperplasiée, on en a voulu pour preuve les assez nombreux exemples d’exophtalmie unilatérale coïncidant avec un goitre à prédominance homolatérale, la diminution homolatérale de lexophtalmie après hémithyroïdectomie, les résultats heureux de la section du sympathique cervical dans le traitement des exophtalmies résiduelles.

On a vu plus haut ce qu’il fallait, à notre sens, penser des statistiques d’homolatéralité du goitre et de l’exophtalmie. L’inverse peut se voir. Comment expliquer d’autre part que l’excitation unilatérale du sympathique cervical puisse provoquer une exorbitis bilatérale, ainsi qu’il est relaté dans l’observation de

CLERET ? MOORHEAD enfin, cite le cas d’une Myxoedémateuse qui avait une atrophie complète du corps thyroïde et chez laquelle il vit néanmoins une exophtalmie unilatérale se développer au cours de l’administration d’extrait thyroïdien.

En ce qui concerne les cas de diminution homolatérale de Pexophtalmie après hémithyroïdectomie, la réalité n’en est pas douteuse. Nous n’en avons néanmoins trouvé qu’un exemple, une observation citée par BENDERITTER dans sa thèse; malheureusement, après avoir été frappé par la disparition, dès le 4° jour, de l’exophtalmie du côté opéré (droit), alors qu’elle persiste à gauche, il doit loyalement corriger et ajouter : « Dans les jours suivants, cette différence tend un peu à s’atténuer. » On sait d’ailleurs qu’il existe des exophtalmies unilatérales résiduelles (sans mydriase) après thyroïdectomies totales, ou subtotales et bilatérales; — des exophtalmies résiduelles hétérolatérales enfin après hémithyroïdectomie. (JUSTIN-BESANCÇON.)

Quant à l’argument des opérations sympathicolytiques, nous verrons que, depuis JABOULAY, JONNESCO, etc... « ces interventions ont donné des résultats médiocres à côté de régressions certaines, sans qu’on puisse comprendre pourquoi, à la suite de ces interventions, on n’observe pas régulièrement, non seulement une diminution de l’exophtalmie, mais même une enophtalmie : la section du Sympathique Cervical ne donnerait-elle pas toujours un syndrome de POURFOUR-DUPETIT, dit encore Syndrome Paralytique de CLAUDE-BERNARD et HORNER ? » (JUSTIN-BESANCON.)

C’est qu’en effet il faut, avant d’épiloguer sur pareille pathogénie, se référer aux résultats depuis longtemps acquis. Or que nous apprend l’expérimentation classique?

Lorsqu'on excite le bout périphérique du Sympathique Cervical, on détermine toujours une Exophtalmo-Mydriase avec :

— saillie du globe oculaire ;

— écartement de la fente palpébrale;

—- dilatation pupillaire;

— aplatissement du cristallin (d’où diminution de lacuité visuelle) ;

— augmentation de la tension oculaire;

106 ETUDE DE L’EXOPHTALMIE BASEDOWIENNE

— vaso-constriction des vaisseaux conjonctivaux et iriens; Et la clinique, chez pareils malades, que vous montre-t-elle?

— Dans la majorité des cas de Goitre Exophtalmique complet, dans de nombreux Syndromes para-Basedowiens avec exophtalmie, on voit coexister Exophtalmie et Myosis, ou du moins état normal de la pupille.

— Il n’y a de plus : ni augmentation du tonus du globe, ni œdème orbito-palpébral, ni vaso-dilatation des vaisseaux rétiniens.

L’exophtalmie due à une excitation directe du Sympathique Cervical, cette Exophtalmo-Mydriase est donc très différente de la complexe exophtalmie que nous avons en vue. Sans doute peut-elle répondre à certains cas très rares d’exophtalmie survenant à l’occasion d’un goitre simple, volumineux ou calcifié; mais ce n’est plus une Exophtalmie Basedowienne; elle n’en a ni les caractères, ni les origines.

Bien des auteurs, il est vrai, qui admettaient pareille explication de l’exorbitis des Basedowiens, ont cru pouvoir trouver la raison de cette dissociation entre l’exophtalmie et la mydriase :

— soit dans l’hyperhémie de la rétine : celle-ci plus sensible à la lumière, maintiendrait le Myosis;

— soit dans l’hypervascularisation de l'iris qui, plus étalé, rétrécirait d'autant la pupille.

Ce sont là suppositions ne résistant pas à l'examen des faits. Le plus qu’on puisse avancer, c’est que la rétine normale du Basedowien, et la troisième paire intacte puissent rectifier la tendance à la Mydriase.

Un dernier argument emporte l’édifice déjà bien fragile : Quelle hypothèse envisager lorsqu'il n’y a ni tuméfaction, ni même (autant qu'on en puisse être assuré) viciation thyroïdienne? Comment expliquer les exophtalmies des para-Basedow?

2° On en vint donc à se demander s’il ne s’agirait pas d’une EXCITATION GENERALE DE L’'ORTHO-SYMPATHIQUE : « Il est bien difficile de comprendre que, si l’exophtalmie des syndromes Basedowiens relève d’une excitation générale de l’ortho-sympathique, on puisse observer assez fréquemment en

clinique, des exophtalmies unilatérales au cours de la Maladie de Basedow... D’ailleurs, la pratique du test à l’atropine employé

par DANIELOPOLU, par MARCEL LABBE et leurs collabora-

teurs, semble montrer que, chez les Basedowiens, il existe, non

pas de l’hypertonie isolée de l’ortho-sympathique, mais de l’amphotonie... En somme, l’excitation locale ou générale de l’orthosympathique paraît nettement insuffisante à expliquer la pathogénie des exophtalmies de type Basedowien. » (MARCEL LABBE, MAURICE VILLARET, JUSTIN-BESANÇON et PIERRE SOULIE.)

3° De ces éliminations, une chose se dégage à peu près certaine, c’est qu'il s’agit d’une exophtalmie de pathogénie complexe, puisque se produisant

— sans mydriase; — avec ou sans hyperthyroïdie; — avec ou sans sympathicotonie.

On peut donc penser que l’appareïil érecteur du globe possède son autonomie relative, qu'il est régi par des processus physiologiques spéciaux et indépendants, syndrome sympathomimétique, certes, mais non pas excitation grossière du Sympathique Cervical.

IT. — Expérimentation pharmacodynamique :

Seules, les techniques pharmacodynamiques à qui l’on doit la progression de ces dernières années dans la connaissance des réactions particulières des différents appareils aux excitations sympathiques, pouvaient permettre de résoudre le problème ainsi posé par la clinique.

A) Sans doute bien des auteurs avaient-ils, par ces mêmes méthodes, tenté de réaliser une exophtalmie de type Basedowien:

— [L’adrénaline (LEWANDOWSKY), l’éphédrine (GUENS- BURG), la B-tétrahydronaphtylamine (ELLIOT), le Sulfate . d’Oxyquinoline (HR. MILLER et H. TAUB) n'avaient pro-

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voqué que des exophtalmo-mydriases.

— Les exorbitis déclenchés par la paraphénylène-diamine par exemple (GRUNERT, BIRCH-HIRSCHFELD, TROELL) se différenciaient toujours, et de l’aveu même de leurs auteurs, de l’exophtalmie Basedowienne, par leur coïcidence avec une augmentation du tonus du globe et un certain degré d’œdème orbito-palpébral. |

Les premières expériences qui parvinrent à reproduire l’exophtalmie avec tous ses caractères Basedowiens sont dues à MM. MARCEL LABBE, JUSTIN-BESANCÇON et PIERRE SOULIE qui essayèrent de réaliser sur le chien endormi à la Chloralose (0,10 par kilo d'animal) un état d’amphotonie et d’hyperthyroxinémie (état de Basedow-type). Ils choisirent pour one

— un sympathomimétique : l’Ephédrime (qui est également Mydriatique) ;

— un vagomimétique : la Pilocarpine (qui est également Myotique) ;

— la Thyroxine synthétique enfin.

Le résultat fut, en quelques minutes, une véritable énucléation de l’œil. La pupille fut d’abord en myosis, puis de diamètre normal. Il n’y eut pas de modification notable de la tension oculaire au tonomètre (entre 22 et 25).

Une exophtalmie Basedowienne expérimentale était réalisée. Restait à préciser le rôle des différents facteurs déclenchants.

1° L’expérimentation soutenue de MM. JUSTIN-BESAN- CON, de Mlle D. KOHLER, de Mme SCHIFF-WERTHEIMER et de notre maître M. PIERRE SOULIE révéla l’individualité physiologique complète des terminaisons Sympathiques motrices des fibres lisses gouvernant l’exophtalmie, en mettant en relief leur affinité élective à certains poisons sympathomimétiques et à certains d’entre eux seulement.

Nous rappellerons avec ces auteurs « qu’on groupe sous le nom générique de « Sympathomimétiques » les drogues, en particulier les Amines, qui, dans l’ensemble, produisent des phéno-

mènes d’excitation de l’orthosympathique. On sait néanmoins qu’il n’en est pas deux qui agissent de façon absolument identique sur tous les appareils innervés par le Sympathique. Selon qu’elles excitent de façon prépondérante les éléments moteurs ou inhibiteurs (BARGER et DALE), le Vague ou le Sympathique (KREITMAIR), les fibres nerveuses ou le muscle lisse (NAGEL, NAKAMURA, etc.), selon que leur action est ou non modifiée par la Cocaïne (TAINTER), l’Ergotamine, l’Yohimbine ou la Spartéine (RAYMOND-HAMET), selon qu’elles agissent plus ou moins sur les terminaisons du Sympathique ou les ganglions du système nerveux végétatif (RAYMOND-HAMET), ces drogues produisent des effets très inégaux.

Il est, en tout cas, une propriété commune à toutes, et celle-ci est mesurable avec précision : c’est leur action sur la pression artérielle, toutes ces amines étant hypertensives. Nous avons donc tenté d’apprécier, par rapport à l’effet de ces sympathomimétiques sur la pression artérielle, leur pouvoir de protrusion du globe oculaire.

Cette recherche a été des plus instructives. Nous avons pu tout de suite remarquer que des doses infimes de substances du groupe ÂAdrénaline, Adrénalone, etc., qui produisent déjà des effets vaso-constricteurs puissants, ne déterminent qu’une faible exophtalmie. Il en est ainsi même si l’on prolonge longtemps l'administration de ces drogues hypertensives; par exemple si l’on perfuse pendant une demi-heure dans les veines d’un animal, 250 cc d’une solution d’adrénaline à 1 p. 50.000. Par contre d’autres sympathomimétiques dépourvus des deux groupements phénoliques de l’adrénaline, tels l'Ephédrine (ou l’Ephédrone), à des doses qui produisent un effet vasculaire égal ou même moindre, déterminent déjà une exophtalmie très nette. C’est la raison pour laquelle la plupart des expériences furent exécutées à l’Ephédrine, après qu’eut été montré (comme nous le rapportions plus haut) qu’on pouvait en tous points dissocier Exophtalmie et Hypertension Artérielle.

* À ces corps, on pourrait ajouter la Tyramine, la Phénylethylamine, la Paramethylphenylethylamine qui se rangent entre les deux groupes précédents dans leurs effets respectifs sur la ten-

sion artérielle et la protrusion du globe oculaire.

110 ETUDE DE L’EXOPHTALMIE BASEDOWIENNE

On doit surtout y ajouter plusieurs séries de corps, tels

— Je strictoforme;

— l’hordénine; qui, voisins de l’Ephédrine, se sont montrés à MM. JUSTIN- BESANÇON et PIERRE SOULIE, considérablement exophtal-

miants.

Il en est de même certains dérivés de la B-phenyl-ethylmethylamine récemment étudiés par Axel M. HJORT, dont la chaîne latérale Ethylmethylamine est constante, le nombre et la position de leur autre chaîne variant seul.

Alors que, parmi ceux-ci, la 2-metoxy-phenyl-ethyl-methylamine HCI qui répond à la formule

H GA: Er N CH — HCI