B. — EN MÉDECINE VÉTÉRINAIRE

C'est Glôckner, qui le premier dans un travail paru en 1919, exposa le résultat de ses essais thérapeutiques avec le chlorométhylate de diamino acridine. Ceux-ci intéressaient surtout la chirurgie.

En administration locale il l'utilise dans le traitement des plaies et des collections purulentes. Le colorant était employé, soit à l’état de solution étendue lors de grandes irrigations, soit à l’état de poudre mélangée dans la proportion de 25 % à une poudre absorbante. Les résultats furent excellents, et 1à où d’autres antiseptiques avaient échoué à cause de l'irritation produite sur les tissus, et de la destruction de la vitalité de ceux-ci, la Trypaflavine réussissait en redonnant une activité nouvelle aux cellules et en amenant le bourgeonnement de la plaie.

Lorsque les sécrétions étaient abondantes, de couleur brun-rougeâtre et de mauvaise odeur, la Trypaflavine en application locale amenait aussitôt une diminution de ces écoulements qui prenaient une coloration normale et devenaient inodores. Dans plusieurs cas de cryptorchidie, il eut l’occasion de l’'employer. Après l’opération il disposait des tampons imprégnés d'une solution de trypaflavine à 1/1000 ou 1/1500 ; la guérison avait lieu rapidement et sans complication.

Glôckner conclut : « La trypaflavine comme antiseptique dans le traitement des plaies est très recommandable. Elle possède toutes les qualités d’un bon antiseptique, elle est très bactéricide, n'irrite pas les tissus, favorise les saines granulations, limite et désodorise les sécrétions. Il est à remarquer que le processus de la guérison a lieu dans un temps relativement court. Les pansements trypaflavinés agissent toujours favorablement, grâce, ainsi que l'avait déjà constaté Abelmann et Liésegang, à son pouvoir de diffusion ».

Ce même auteur assaya la trypaflavine en injection

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intraveineuse dans de nombreux cas de Iymphangite épizootique. Il associait le traitement local aux imjeclions intraveineuses. Au bout de quelque temps il obtenait un abaissement de la température, une régularisation de la respiration et de la circulation, et une diminution de l'écoulement de pus. Au bout de 6 jours les abcès cessaient de se former et une cicatrisation de la zone périphérique des ulcères avait lieu. Enfin 3 à 6 semaines après le début du traitement l'animal était guéri. D'après,les bulletins de santé il s'ensuit que dans chaque cas la frypaflavine a influencé très favorablement le processus de guérison de la lymphangite, alors que l’argoflavine n'agissait que médiocrement.

Mais son emploi devait-il rester localisé à la chHurgie ?

Vers la même époque une forte épidémie de fièvre aphteuse à forme maligne s'abattit sur toute d'Alkkemagne. C’est alors que Mayer-Pullmann Tessaya dams Je traitement de cette maladie se basamt sur ses qualités bactéricides évidentes et sur la théorie de Bohdand selon faquelle da trypañftavine agit sur l'agent de la maladie en empêchant son développement, donnant loecaston à l'organisme de former des anticorps qui eux agiront directement sur les germes. H traïta par dla woïe veineuse 117 vaches, 4 bœufs, 7 porcsiet 5e brebis. Gomme action visible du traïtement avec Ia trypaflavine, on constalart après la première injection, chez Îles vaches traitées, une chute de température jusqu'à la normale, au bout de 4 à 0 h. Il ne se formait plus que quelques aphtes sur des pieds et la mamelle, et ceux qui s'y trouvaient, séchaient rapidement. Les mramifestations ‘de douleur diminuaient, la possibilité de manger et d'appétUt remontaient beaucoup plus que chez les aminaux non traités ; les vaches donnaient plus de fait que des précédentes.

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Les localisations internes de la maladie étaient atiténuées et les plaintes au moment de l'émission d'urine disparaissaïent. Les animaux qui étaient encore faibles recevaient une deuxième injection qui suffisait à la guérison. Celle-ci était de 98 à 97 % des amimaux traités.

À la suite de ces résultats si encourageants, des recherches eurent lieu et Herbey affirmait que le médicament n'avait aucune valeur dans Ja hutte contre la fièvre aphteuse.

Une commission hollandaise confirme l'imefficacité de ce traïtement.

Mais en 1927 Parreras Hortas, en Amérique du Sud, reprit le traitement de la fièvre aphteuse par la Gonacrine. Les doses adminisitrées varièrent de o gr. 25 à 1 gr. 50 suivant le poids de l'animal. Les résultats sont els, pour cet auteur, que le médicament réalisa la « Thé- rapia Magna Stériisans » d'Ehrlich.

En 1931, Galloway, dans le IV° rapport de la Commission des recherches sur la fièvre aphteuse, refit des expériences de thérapeutique chimique. 11 rechercha, en mème temps que celle d’autres antiseptiques, l’action de la Gonacrine in vivo et in viro. Il en conclut que le médicament est sans actron in vivo.

L'explication qu'il donne sur les succès obtenus, est que les expériences invoquées pour tel remède sont in-

-suffisamment contrôlées, ou bien que les essais ont été poursuivis avec un virus particulièrement peu pathogène ou bien que les animaux traités possédaient un certain degré d’immunité naturelle ou encore que l'action toxique du produit empêchait l'organisme inoculé de contracter la maladie.

Nous ne sommes pas en mesure de trancher cette divergence ‘ans les résultats, toutefois qu'il nous soit permis de penser que l'action favorable de fa Gonacrine constatée par certains auteurs, serait due à son action

Es) pee

antiseptique qui, quoique sans action sur le virus, favoriserait l’évolution rapide des lésions.

En 1921 Ariess eut l’idée d'employer la trypaflavine contre les différentes formes de la maladie du jeune âge chez le chien.

Dans la forme digestive, il utilisait la voie buccale. Pour les doses il donna d’abord la moitié de celles administrées aux chèvres atteintes de fièvre aphteuse, toutefois il constata que même des doses plus élevées étaient bien supportées. Les animaux recevaient donc chaque jour matin et soir, de o gr. 25 à 1 gr. de Trypaflavine en solution aqueuse, en poudre ou en pilules. L'auteur est d'avis que la guérison est fonction de la dose et de la fréquence des administrations. Le résultat final était dans tous les cas une amélioration rapide de l'état général. La gaité et l'appétit revenaient déjà à partir du deuxième jour. La température augmentait d'abord un peu après l'application, pour revenir à la normale peu à peu d'une façon constante. L'évacuation irrégulière des excréments fréquente au début, devenait normale ; dans les cas de diarrhées muqueuses, malodorantes ou sanguignolentes, on remarquait que les défécations se faisaient plus régulières et moins douloureuses. L'urine prenait une coloration jaunâtre, preuve de l'évacuation de la Trypaflavine par la voie rénale.

Dans le cas de forme oculaire de la maladie, il suffisait d'un lavage répété chaque jour avec des solutons aqueuses (2 %) ou de pulvérisations. Il ne se produisait pas d'irritation ; l’exsudat purulent séchait, disparaissait, la rougeur et l'inflammation de la conjonctive rétrocédaient.

Dans les formes nerveuses et pulmonaires, les résultats furent moins satisfaisants ou nuls, même après injection intraveineuse. L'auteur pensa que cela était dû à ce que la Gonacrine n'était pas appliquée locale-

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ment sur la région malade, aussi dans un cas de pleurésie il eut recours à une injection intrapleurale: Il n’y eut aucune amélioration visible sans toutefois aggravation du mal.

Dans la pneumonie, l'injection intraveineuse de Trypaflavine amène uniquement, comme action visible, une Chute de température. Il semble facile d'expliquer ces différents résultats suivant les localisations.

Lors d'injection gastro-intestinale, la Trypaflavine administrée per os se trouve à forte concentration dans l'estomac et l'intestin et par conséquent peut agir plus rapidement sur la flore de ce milieu. Il en est de même pour les affections oculaires. Dans les localisations nerveuses nous savons que la Gonacrine ne peut ÿ parvenir qu'en faible quantité, à cause de la barrière encéphaloméningée. Quant à la forme pulmonaire, étant donné la résistance plus forte vis-à-vis de la Gonacrine, des microbes de sortie que l’on y trouve (Pasteurella) et Les solutions peu concentrées que l'on administre, elle est peu influencée par le colorant. Toutefois il faut remarquer que sur 14 chiens traités de cette façon par cet auteur, deux à forme nerveuse sont morts, tous les autres ont guéri.

Nous avons vu qu'en médecine humaine on avait essayé, en se basant sur des expériences in vitro et in vivo, d'employer la Gonacrine dans les infections streptococciques. Il en fut de même en médecine vétérinaire, pour une infection très fréquente due au même microbe la mammite streptococcique.

Les premières observations furent faites par Gôtze en 1926 qui avait recours aux injections intra-mammaires. Richter et Demmel rapportèrent en 1928 le résultat de nombreux traitements.

Ces auteurs ne recommandent ni l'injection sous-cutanée ni l'injection intraveineuse en raison du gros

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engorgement qui peut,se produire. Le traitement local des cas bénins par injection dans la mamelle donne de bons résultats à condition de les consolider par l'injeclion intramusculaire, alors que ces dernières seules ne peuvent amener la guérison. Toutefois, dans les cas graves, les résultats ne sont pas très favorables.

Les auteurs ont obtenu 58 % de guérison et 42 % ,d'insuccès. Et ils concluent : « Le produit proposé est digne d'être employé avec avantage à la condition qu'il soit associé aux soins hygiéniques et à la pratique de la traite fréquente et complète. »

Schnoker utilisa aussi la Gonacrine dans la mammile gangréneuse. Il injectait dans les veines des doses de 500 em’ d’une solution à 1/1.000 dans le sérum phYsiologique. Pour renforcer cette action il injectait profondément à la limite des régions altérées, une solution à 1/300 du même produit sans avoir jamais vu d’accidents.

Signalons toutefois que dans Le Lait d'avril 1933, Seelemann constate que les essais de traitement de la mammite streptococcique faits dans les années précédentes avec les dérivés de l’acridine n'avaient conduit à aucun résultat satisfaisant. Cet auteur recommande une préparation à base d’une matière colorante de l'acridine, qui injectée dans la mamelle, amènerait, selon lui, une stérilisation de cet organe et serait de beaucoup préférable à tous les traitements ordonnés jusqu'alors ; d’ailleurs d’autres expériences sont en cours pour confirmer ces premiers résultats.

À l'infection mammaire on peut associer celle de l'utérus. Un cas de métrite chronique fut traité chez une chienne par Albornoff. Cet auteur fit deux injections intraveineuses consécutives, de chlorométhylate de diamino acridine à la dose de o gr. 20 puis de o gr. ro : aussitôt après, il y eut un choc, avec accélération de la

respiration et émission d'urine. Puis il eut recours à de grands lavages utérins avec une solution tiède à 1%. La guérison eut lieu au bout d’une dizaine de jours de traitement.

Tout récemment Schnoker rapporte les bons résultats qu'il a obtenus avec les injections de substances de Ja

série de l’acridine du type de la gonacrine, dans le traitement des affections génitales des femelles de lespèce bovine. Ce médicament donne de bons résultats dans le traitement des métrites septiques consécutives

-à l'avortement ou aux dystocies ; toutefois il faut com-

pléter cette administration par des lavages de la cavité -utérine avec des solutions aqueuses pures ou mélangées de glycérine.

Ces observations ne sont pas en assez grand nombre pour que l’on puisse se baser sur les résultats obtenus, surtout dans la guérison des métrites. Toutefois la Gona-

crine a certainement sur les autres antiseptiques employés jusqu'alors, l'avantage de n'être pas toxique après administration in utero et d’être diffusible. Elle peut donner au moins d'aussi bons résultats que ceux obtenus avec ces derniers.

Parmi ces affections des organes génitaux, il est une maladie qui prend de plus en plus d'extension, maladie grave non seulement au point de vue médical et au

point de vue économique, mais à cause de sa transmission à l’homme. Nous voulons parler de l'avortement -épizootique des chèvres et des bovidés.

__ En 1925, à la suite des succès de la chimiothérapie dans le traitement des septicémies intermittentes, en particulier de la fièvre ondulante, et étant donné, la - parenté existant entre brucella abortus et brucella mélitensis, et l’action bactéricide exercée par la Gonacrine -à faible concentration sur ces deux microbes, on pensa l'utiliser avec succès dans les brucelloses.

Si la chimiothérapie réussissait, on conçoit la faveur qu'elle obtiendrait, car de toutes les médications employées jusqu'alors, aucune n’était capable de stériliser les porteurs de germes, facteurs principaux de l’extension de la maladie.

Les premiers essais furent tentés par Lisbonne et Balmès chez la chèvre, par Forest Huddleson chez la vache.

Lisbonneet Balmès infectèrent des chèvres avec Brucella mélitensis, puis ils les traitèrent par des injections de Gonacrine à la dose de o gr. o1 par kg., faites tous les 5 à 7 jours ; chaque fois il y eut choc. La principale constatation fut la disparition très rapide du microbe du lait. À la quatrième injection le lait est resté stérile dans les milieux où il a été largement ensemencé.

Forest Huddleson donne deux observations qui confirmèrent certains points des constatations faites par Lisbonne et Balmès. La vache qui servit d'expérience était âgée de 9 ans et avait avorté une première fois le septième mois de gestation, une deuxième fois au huitième mois ; la non-délivrance avait suivi et une endométrite prit naissance. Brucella abortus fut reconnu comme en étant la cause. Mais dans les années qui suivirent, l'accouchement se fit normalement : toutefois Brucella abortus se trouvait localisé dans la mamelle, associé à un streptocoque. L'animal fut traité par l'acriflavine deux fois à dix jours d'intervalle ; mais contrairement à ce qu'avaient constaté Lisbonne et Balmès, les microbes précédents furent toujours présents dans le lait.

Une deuxième vache ayant avorté, reçut par voie veineuse 200 cm d'une solution d’acriflavine à 1/200, injection qui fut renouvelée 7 jours et 15jours après. Le lait examiné ne montra pas grand changement quant à la flore microbienne. Le titre d'agglutination du sérum sanguin et du lait resta identique, à celui constaté

EURE eavant le traitement. Quant à la disparition de Brucella mélitensis dans le lait, Courtehoux qui rapporte cet exemple dans sa thèse, pense qu'il s'agit plus d'une coïncidence du fait de l'élimination intermittente de ce microbe par le lait, que d’une action antiseptique due à la Gonacrine.

Kritschewski et Heronimus voulurent contrôler la valeur -bactéricide attribuée à divers médicaments contre Brucella abortus. Is constatèrent que in vitro la try paflavine à la concentration de 1/100.000 à 1/1.000.000 empêchait le développement de ce microbe. Cette action bactéricide remarquable incita les auteurs à poursuivre leurs recherches in vivo. Dans ce but des souris furent inoculées avec o cm 5 d'une cullure et vingt-quatre heures après étaient traitées avec o cm” 05 par gramme d'une solution de Trypaflavine à 1/2.000. Le liquide, péritonéal recueilli vingt-quatre heures plus tard, et la rate, donnaient des cultures abondantes. Le résultat était identique même si le traitement était appliqué de 3 heures à r heure après l'injection.

Ce sont ces divergences entre les résultats de différentes observations faites sur les animaux et les succès obtenus en médecine humaine qui ont incité Courtehoux à tenter de nombreux essais avec la Gonacrine et le Mercurochrome.

Il opéra sur un troupeau d'une ferme infectée ; il constitua deux lots : fe premier, de g vacnes pieines et de 6 vaches vides stériles, est celui qui devait être traité ; le second de 8 vaches pleines et de 7 vaches vides constituait le lot témoin. Se basant sur la fréquence des interventions lors de fièvre ondulante, ik fit 3 injections à 7 jours d'intervalle, de o gr. 5 de Gonacrine (pour une vache de 150 kg., la dilution se trouvait être dans le sang de 1/300.000).

Les vaches du lot 1 de r à 7 devant être traitées par le

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colorant, avaient un sérum dont le taux d’agglutination

variait de 1/500 à 1/1.000. Afin de se rendre compte

de l'efficacité du traitement, l'auteur eut recours à la

sero-agglutination, et contrôla le nombre des avorte-

ments et les cas de stérilité.

Par l'agglutination il était impossible de tirer des conclusions par suite de la diversité des résultats obtenus : le pouvoir agglutinant du sérum de certaines vaches. qui était de 1/500 monta à 1/1.000 alors que celui d’autres vaches qui était de 1/1.000, descendit à 1/500.

Quant aux avortements ils diminuèrent d'une façon égale dans le lot Let le lot IF, cela tenant à Févolution naturelle de la maladie.

Quels sont les résultats sur les vaches stériles

Les trois vaches, de même poids, de même âge, et traitées avec des doses égales de Gonacrine, se comportèrent de façons toutes différentes après les interventions. La vache 5, put ètre fécondée six mois après le traitement ; la vache 6 put être fécondée aussitôt après le traitement, mais avorta au septième mois ; quant à la vache 2 son état ne changea pas. Le taux des réactions de Séro-agglutination n'a eu pour ces vaches aucune relation avec le pouvoir bactéricide possible. Ceci peut suffire, d'après Courtehoux, à montrer l'inefficacité ou tout au moins linconstance du traitement sur les vaches stériles.

L'auteur conclut : « L'avortement épizootique est . pour les uns une maladie caractérisée maïs sans symptôme net à part les avortements possibles mais non obligés. On lui reconnaît uniquement des localisations spécifiques, arthrites et stérilité. Considérée comme telle, nous aurions dù observer, comparativement à ee qui se passe dans le traitement de la fièvre de Malte, sinon la disparition des avortements, au moins la guérison de la stérilité. Si nous n'avons pas constaté de

telles améliorations c'est qu'il faut faire de cette maladie de Bang, une maladie des enveloppes fœtales. On comprend Péchec de la chimiothérapie, impuis$ante à réparer les lésions qui s'étaient produites dans le placenta, ou venue trop tôt et permettant à l'infection de s établir ensuite ».

Mais dans ces conditions pourquoi certains cas de stérilité furent-ils guéris ét comment expliquer les résultats oblenus par Runge au moyen d'injections de trypanobleu et d'hexaméthylène tétramine ?

Comment expliquer que le trypanobleu aurait une action plus favorable alors qu'à une dilution de 1/1.500 il ne tue pas le bacille de Bang. Est-ce que la Gonacrine

Toutefois, contrairement à Courtehoux, Butler a réussi à faire diminuer les avorlements, parmi des troupeaux vivant en liberté, au moyen d’injections à 1/100 de chlorométhylate de diaminoacridine. Mais fait plus intéressant dans ce mème troupeau les manifestations secondaires de l'infection brucellique (retention du placenta, mammiles) ont presque disparu chez les sujets traités. Ne

Quelle valeur attribuer à toutes ces expériences ?

Jusqu'ici la Gonacrine n’a donné que des résultats sinon défavorables--du moins inconstants. Toutefois il nous semble que contre les infections possibles résultant des avortements ou de la retention du délivre, la Gonacrine peut jouer le même rôle que les meilleurs antiseptiques.

Ayant examiné les effets de la Gonacrine en tant qu’agent bactéricide, voyons maintenant quelle peut être son action parasiticide.

Ainsi que nous l'avons dit précédemment, Ehrlich pensa en faire un remède contre les trypanosomiases,

mais il lui reconnut dès les premières expériences une faible action trypanocide. Wilkens refit des recherches qu'il publia en 1921. D’après lui, la guérison n'était pas durable et si la rechute avait lieu, de nouvelles inJections ne donnaient que des résultats incertains. L'explication de ce phénomène en fut donné tout récemment par Von Jancso.

Après une injection de Gonacrine dans un organisme infecté, les trypanosomes fixent quantitativement le colorant ; si ce dernier est en quantité suffisante, sous l'action de la lumière.ces parasites disparaissent du sang, et la guérison est assurée. Mais si cette dose n'est pas suffisante, certains trypanosomes fortement sensibilisés seront tués, par contre ceux qui ne le seront que faiblement persisteront, acquerront une résistance beaucoup plus grande à la lumière, et l'infection fera des progrès. Et la difficulté du traitement vient justement de la dose première à administrer, c'est pourquoi les échecs sont fréquents.

Dans les piroplasmoses les premiers essais reviennent à Domagk et Kikuth en 1930. Ces auteurs firent leurs recherches sur des chiens infectés expérimentalement avec une souche de Piroplasma canis, entrainant la mort en 13 à 14 jours. Ils employèrent la Trypañflavine à des doses variant de 10 à 15 milligrammes par kg. de poids vif, soit en injection intraveineuse, soit en injection intramusculaire. Une seule intervention pouvait suffire mais pour éviter une récidive possible ils en recommandèrent deux à 6 jours d'intervalle. Et à la fin de leur publication, ils émettaient l'idée à la suite des recherches de Picollo et de Otto Stephan, que d'autres babesioses animales POUR être traitées de la même façon. C'est alors qu'en 1937 parurent les travaux de Fârber et de Patino-Patino.

Färber s'attaqua à des animaux atteints de theïlé-

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riose, d’anaplasmose et de piroplasmose. Ceux infectés de Theileria au nombre de 4 furent traités sans succès. Dans le cas d’anaplasmose, 10 animaux furent guéris très rapidement (chute de température disparition des parasites — amélioration de l’état général) ; pareilles constatations furent faites dans la piroplasmose vraie. D’après le peu de cas traités, l’auteur n'’osait en tirer une conclusion définitive, toutefois il estimait que la Trypaflavine exerçait une action spécifique sur les anaplasmoses et les piroplasmoses. Quant à la theilériose, il demandait à ce que soit vérifiée à nouveau l’action du médicament.

Patino-Patino entreprit des essais sur le traitement de la babesiellose bovine avec la Gonacrine en solution à 2 %, injectée dans la veine en une seule fois à la dose de ho-50o cm’ par animal. Les succès furent au nombre de 17 sur 18 animaux traités.

C’est à la suite de ces recherches déjà en partie couronnées de succès que tout récemment Velu, Zottner et Inousteguy entreprirent sur une grande échelle le traitement des piroplasmoses par la Gonacrine.

Etant donné que les médicaments employés jusqu’alors n'étaient spécifiques que contre une maladie déterminée (trypanobleu contre la piroplasmose vraie et la babesiellose) ces auteurs en cherchèrent un, capable d’être employé dans toutes les maladies endoglobulaires sans qué l'on ait à faire auparavant le diagnostic bactériologique. Ce médicament, ils le trouvèrent dans le chorométhylate de diamino acridine.

Examinons chaque maladie en particulier.

Dans la piroplasmose vraie, due à Piroplasma bigeminum, bien qu'ils n’eurent qu'un cas à traiter, la guérison fut obtenue par une seule injection de 1 gr. de Gonacrine ; résultat identique d’ailleurs à celui qu'aurait donné le trypanobleu.

Trois cas d'anaplasmose (2 cas chez des bovidés, un cas chez un bélier) furent guéris rapidement et par là confirmèrent les constatations faites par Färber.

Pour la babesiellose, maladie fréquente en Afrique du Nord, les résultats les plus favorables furent enregistrés. Sur 14 animaux traités par une seule injection de 1 gr., 13 guérirent ; le seul échec eut lieu pour une vache déjà en hypothermie, chez laquelle, d’après les auteurs, toute autre médication aurait échoué. Chez les ovins, la dose administrée était de o gr. 15. Dans les : cas de babesiellose, les parasites disparurent du sang. La Gonacrine s’est montrée « d’une efficacité et d'une spécificité remarquables, égales, sinon supérieures à celles du trypanobleu dans la piroplasmose vraie, et de l’ichtargan dans la babesiellose. »

La theileriose à Theileria dispar est la plus meurtrière à cause des moyens peu efficaces qui peuvent lui être opposés. Dans cette maladie, en plus du médicament parasiticide, il faut toujours faire une médication symptomatique.

Dès 1930, des essais furent entrepris par Velu et Balozet, mais les résultats furent peu encourageants, car les animaux moururént par la suite, soit de leur mauvais état, soit de maladies intercurrentes.

En 1932, Velu, Zottner et Ipousteguy reprirent les essais. « Les animaux traités à la Gonäcrine reçurent ce produit, à l'exclusion de toute autre intervention thérapeutique. Nous sommes d’ailleurs persuadés, ajoutentils, qu'une médication symptomatique ajoutée à l’action de la Gonacrine aurait encore réduit le pourcentage des pertes, pourcentage qui, d’ailleurs, nous paraît en maximum imputable aux mauvaises conditions de notre intervention, en général, trop tardive. »

Après chaque injection, la température tombait brusquement dans les heures qui suivaient, l’état général