Miorcec. Thèse de Lyon

2. Joui'FUAY. Valeur comparée de quel([ues méthodes d'e.vploration de la perméabilité rénale. Thèse de Lyoïi, 1903.

TOXICITÉ DES URINES

M. - TOXICITÉ DES URINES

Méthode de Bouchard.

M. le professeur Bouchard a démontré que la toxicité de Turine est en rapport direct avec les substances toxiques éliminées par le rein et que lorsque le fonctionnement de cet oi-gane est altéré on observe des variations dans la toxicité urinaire. La méthode qu'il a instituée pour déterminer la toxicité de l'urine nous permet d'apprécier la valeur de l'élimination rénale et nous donne des indications précieuses, non seulement sur ce que l'urine contient, mais encore sur ce qu'elle ne contient pas, c'est-à-dire sur la rétention dans l'organisme des produits toxiques qui auraient dû être éliminés.

Pour déterminer la toxicité des urines on prend comme réactif un animal vivant, le lapin, en précisant d'un côté la quantité d'urine nécessaire pour le tuer par injection intraveineuse, et en déterminant d'un autre côté le rapport qui existe entre la toxicité de l'urine ainsi déterminée et la quantité des urines éliminées dans les vingt-quatre heures.

TECHNIQUE

L'urine des vingt-quatre heures est recueillie dans un bocal aseptique au fond duquel on met quelques centigrammes de naphtol, dans le but d'empêcher la transformation ammoniacale de l'urine tout en n'altérant pas sa toxicité. Il convient de pratiquer l'expérience de toxicité peu de temps après que les urines ont été recueillies, parce que Bouchard a montré que, en vieillissant, les urines deviennent plus toxiques. Nous avons montré nous-mème avec notre maître Guyon' que les urines

I. GuYON et Albahhan. Physiologie pathologique des rétentions rénales, Association française d'urolor/ie, 189S, [i. 11.

purulentes microbiennes ont une toxicité exagérée. Récemment Forscheimer et Stewart' ont de nouveau insisté sur la toxicité microbienne qui s'ajoute à la toxicité propre de l'urine lorsqu'on n'a pas eu soin de recueillir aseptiquement le liquide; ces auteurs ont bien montré les erreurs considérables qui peuvent être commises.

Le lapin ayant été pesé, on l'attache à une planchette à expériences et on lui injecte dans la veine marginale de l'oreille, à l'aide d'un appareil à pression continue, l'urine préalablement filtrée à la température ordinaire.

Depuis de nombreuses années nous nous servons dans le laboratoire de M. Guyon de l'appareil de Roger modifié. 11 se compose d'une longue éprouvette graduée terminée à son extrémité supérieure par une portion plus étroite à laquelle s'adapte le tube en caoutchouc d'une poire de Richardson. Dans l'intérieur de cette éprouvette, et la parcourant suivant son axe, se trouve un tube de verre qui débouche latéralement à sa partie supérieure; à ce tube est adapté un tube de caoutchouc terminé par l'aiguille à injection.

Ce dispositif très simple permet de lire facilement la quantité de liquide qu'on injecte, ce qui est indispensable pour maintenir la vitesse de l'injection à un taux uniforme.

L'aiguille est introduite dans la veine marginale et maintenue en place par une pince à pression : on injecte ensuite le liquide à une vitesse constante de 5 centimètres cubes à la minute (L. Bernard), et on continue l'injection jusqu'à la cessation des mouvements respiratoires.

On note soigneusement les différents phénomènes présentés par l'animal, notamment la quantité d'urine qu'il émet, l'état de la pupille, les convulsions, et on détermine la quantité de liquide qui a été nécessaire pour le tuer. L'autopsie est ensuite pratiquée : on cherche soigneusement s'il existe des coagulations vasculaires et si l'animal ne présentait pas de lésions anciennes.

1. FonscHELMER et Stewart. Alcclinf,^ of tlic Associalion of American Physicians, mai 1S99, voL XVIII, numéro ilu 'i septembre.

TUXICITÈ DES L'UINES

Les calculs suivants déterminent ensuite la toxicité des urines injectées.

Soit N la quantité de liquide nécessaire pour déterminer la mort et P le poids du lapin; on établit avec ces données la

formule X^^-QQQ j jg^nera la quantité de liquide nécessaire pour tuer un kilogramme de lapin : c'est l'unité de toxicité ou (oxie, l'urotoxie lorsqu'il s'agit de l'urine. Le nombre d'urotoxies éliminées en vingt-quatre heures par l'individu étudié sera représenté par le quotient obtenu en divisant la quantité d'urine Q par le nombre d'urotoxies contenues dans

l'urine ^ = U, urotoxies éliminées en vingt-quatre heures.

M. Bouchard nomme coefficient iirotoxique la quantité d'urotoxies qu'un kilogramme d'homme fabrique en vingtquatre heures. On l'obtient en divisant le poids de l'individu, PP, par le nombre des urotoxies, U, que contient l'urine des

PP

vingt-quatre heures. — = coefficient urotoxique.

A l'état normal la toxicité de l'urine peut en moyenne être évaluée par le chiffre 43; c'est-à-dire qu'il faut 45 centimètres cubes d'urine pour tuer un kilogramme de lapin. Mais ce chilfre est sujet à de nombreuses variations, et on peut estimer qu'à l'état normal il varie de 30 à SO. De môme le nombre des urotoxies qu'un homme adulte élimine en vingt-quatre heures varie, à l'état normal, de 20 à 33.

I-.OS objections faites à la méthode de Bouchard sont de deux catégories. Les unes tendent à démon ti-cr que le procédé employé pour évaluer la toxicité des urines est entaché de causes d'erreurs; l'autre catégorie d'objections essaye d'établir que, même en supposant la toxicité urinaire bien connue, on ne peut déduire de son étude uue appréciation de la valeur fonctionnelle du rein. Nous passerons rapidement sur la première catégorie d'objections dont voici les principales :

i" On a dit que le lapin étant un animal vivant et tous les

lapins n'étant pas semblables, on ne peut pas déduire de ce qui se passe sur un lapin ce qui se passerait sur un autre. Objection de peu de valeur, l'expérience démontrant que la môme urine sur des lapins différents donne des résultats à peu près semblables ;

2" La mort de l'animal ne serait pas due à la toxicité de l'urine, mais bien à l'augmentation de la pression du sang déterminée par l'injection; mais les travaux de Dastre et Loye ' démontrent que les quantités injectées ne modifient guère cette pression ;

3" On a dit encore que la mort des animaux peut être due, non à la toxicité de l'urine, mais bien à la formation de caillots dans difTérentes parties de l'appareil circulatoire. Bien des expérimentateurs, Mazaud et Roger, Léon Bernard, etc., n'ont pas constaté l'existence des caillots. Il est d'ailleurs de bonne règle de faire l'autopsie du lapin immédiatement après la mort. Les expériences de Guilhon et celles de Lesné démontrent en outre que, lorsqu'on détruit le pouvoir coagulant de l'urine par l'addition de l'extrait de sangsues ou du chlorure de sodium, la toxicité des urines diminue dans tous les cas dans de faibles proportions. Les expériences de Léon Bernard nous apprennent que la diminution de toxicité ainsi déterminée est proportionnellement la môme pour les difleren tes urines qui restent ainsi comparables entre elles ;

4° Depuis qu'on a fait jouer un grand rôle dans les actes vitaux aux phénomènes d'osmose, on a dit que l'urine n'étaul pas isotonique au sérum, lorsqu'on l'injecte dans le sang, on détermine des altérations des globules rouges, et que la mort de l'animal est due à ces phénomènes de plasmolyse et non à la toxicité de l'urine. Déjà Yaquez et Bousquet = écrivaient en 1899 : « Les injections intra-vasculaires de liquide ou de solution quelconque, faites dans un but thérapeutique ou expérimenta L

1 Dastrk et Loye. Recherches sur rinjeclion d'eau s;Ucc dans les vaisseaux. Archives de phijsiologie, 1888 et 1881).

2^ Vaquez et Bousquet. La pression osnioli.iuc chez, les èlrcs vivants. Presse médicale, IS'Ji), ;j avril.

TOXICITÉ DES UlUNKS

lie devront Olre pratiquées qu'avec des liquides ou solutions ramenées au titre isotonique supposé ou déterminé par avance du sérum sanguin. On pourra alors faire le départ de ce qui appartient à l'action toxique et de ce qui relève de la rupture de tension osmotique entre les corps mis en présence. » On a donc distingué l'osraonocivité de l'osmotoxicité et, pour se prémunir contre ces causes d'erreur, Claude et Balhazard ' et Lesné • ont proposé de ramener le liquide qu'on injecte au même point de concentration moléculaire que le sang.

Léon Bernard a démontré que ces phénomènes d'osmose n'ont pas l'importance qu'on leur attribue et qu'ils peuvent être négligés. Bosc et Vedel arrivent à des conclusions semblables. La toxicité des urines n'est pas en rapport avec son degré de concentration moléculaire, et lorsque dans les expériences on rend l'urine, par dilution, isotonique au sang, on crée plus de causes d'erreur qu'on n'en écarte.

En réalité, le procédé de Bouchard permet de bien apprécier la toxicité des urines comme celle des autres humeurs de l'organisme et, tout au moins, d'établir d'une urine à l'autre dos points de comparaison utiles. Si ce procédé de recherches ne s'est pas généralisé, c'est que k détermination de la toxicité urinaire ne peut que nous donner un vague aperçu des fonctions rénales.

Nous retrouvons ici les mômes considérations développées à propos de la densité, de la cryoscopie, de l'analyse chimique. 11 nous suffira d'indiquer que, le rein étant supposé sain, les poisons qui passeront dans l'urine seront en rapport avec ceux que le sang contient, et qu'il nous faudrait pouvoir établir un rapport entre la toxicité du sang et celle de l'urine. Nous dirons plus loin comment ce rapport lui-même nous renseigne mal sur la fonction rénale par la multiplicité des causes qui influencent la toxicité du sang (voir p. 152); qu'il nous suffise

■1. Gi.AUDK et Raltiia/.aud. Toxicil6 urinaire dans ses rapports avec l'isotonie, Journal de phyuiolof/ie et de pathologie générale, 1899, i.'i mai.

2. LESNft. Élude de la toxicité de qucliiues humeurs de l'organisme, Thèse de Paris, 1899.

de dire, pour le moment, que l'étude isolée de la toxicité de l'urine ne peut nous indiquer l'état des fonctions rénales, ni même nous renseigner sur la plus ou moins grande perméabilité du rein aux poisons.

Méthodes

ayant pour but l'étude de l'éliniination provoquée.

Ces méthodes étudient l'élimination par l'urine de substances introduites dans l'économie à dose fixe : elles déterminent la valeur physiologique de la sécrétion rénale en la déduisant de la quantité de substance éliminée et du mode suivant lequel se fait cette élimination.

Déjà en 1820 Hahn avait remarqué que l'odeur de violette que donne à l'urine l'alj^orption de la térébenthine n'existe pas chez les goutteux. Rayer confirma l'observation de Hahn dans les cas de pyélonéphrite et il nota que, chez ces malades, l'ingestion des asperges ne donne pas aux urines l'odeur caractéristique. En d856, de Beauvais' conclut de ses recherches que le défaut d'élimination par l'urine des substances odorantes était un signe pathognomonique du mal de Bright.

Des observations nombreuses de Tood, Charcot, Roberts, Cornil, Dickinson, établirent ensuite que différents médicaments administrés à petites doses chez des malades atteints de néphrite peuvent déterminer des phénomènes d'empoisonnement et Bouchard montra par ses observations que, lorsqu'il existe des altérations rénales, le défaut de perméabilité des reins rend toxiques les médicaments actifs employés à petite dose. Ces faits sont bien étudiés dans la thèse de Gaslinel\

Les travaux de Bouchard ont déterminé les principales conditions des éliminations provoquées dans les affections rénales. Ne

1. De Beauvais. Sur le di'faul d'élimination des substances odorantes par les urmes dans le mal de Drigiil. Mémoires de r Académie de médecine, 1SS8.

-. (.ASTiNEL. Du défaut d-eliminalion des médicamenls actifs datis les cas de lestons rénales, 1888.

TOXICITÉ DES URINES

pouvant les exposer ici, nous en donnons les points essentiels d'après le résumé de l'exposé des titres de notre savant maître. « Instruit par la constatation de deux faits d'intoxicalion mortelle à la suite de l'emploi de doses minimes de mercure chez des malades dont les reins étaient malades, j'avais signalé dès 1873, dans mes leçons de clinique médicale et dans une communication à la Société de biologie, la nécessité de s'assurer de l'intégrité de la sécrétion rénale avant l'administration du mercure ou des médicaments qui deviennent facilement toxiques, de la digitale en particulier. Je formulai de nouveau ce précepte en 1876 à la Société de biologie à l'occasion de mes études sur l'élimination des alcaloïdes par les urines. Je repris en 1877 des expériences et recueillis des faits cliniques qui confirment la justesse de cette conclusion générale, que les médicaments actifs, môme administrés à petite dose, peuvent devenir toxiques dans les cas où il y a une altération des reins.

« Ces faits et ces expériences sont reproduits dans la thèse d'un de mes élèves. M. Chauvet '. Les expériences ont été faites comparativement chez l'homme sain et chez des individus atteints de néphrite interstitielle ou simplement de rein sénile. On a étudié l'élimination du sulfate de quinine, du bromure de potassium, de l'acide salicylique, de la fuchsine.

« L'élimination chez les malades commence plus tard, dure plus longtemps et comporte une moindre quantité de l'agent médicamenteux. »

Basant leurs recherches sur ces constatations, différents auteurs essayèrent d'explorer l'état des reins en faisant absorber des médicaments aux malades. Duckworth* étudia l'élimination de l'iode, des sels de potasse et des carbonates alcalins pour déterminer le degré de la lésion rénale. Lépine% Vincent' et

1. OtiAuvET. Du (langer des médicaments actifs dans les cas de lésions rénales, Thèse de l'avis, 1877.