RECHERCHES SUR L’ICTÈRE INFECTIEUX

Quand au début de novembre 1915, j’arrivai dans la zone des armées, je fus chargé à l’hôpital central de Bar-le-Duc d’un service où étaient réunis tous les ictériques de l’armée de Verdun (3 e puis 2 e armée). J’eus la bonne fortune de pouvoir installer dans mes salles un petit laboratoire où je pus pratiquer l’examen chimique de l’urine et du sérum des malades avec l’aide d’abord de M. Magnenand, ancien interne en pharmacie desi hôpitaux de Paris, puis de M. le D‘ Gerber, professeur à l’Ecole de médecine de Marseille. Plus tard, je pusi y adjoindre un laboratoire de recherches microscopiques et expérimentales et -installer des animaux d’expérience dans une dépendance de l’hôpital. Quand, nommé médecin consultant de la 2 e armée, je dus, au mois de imai 1917, quitter Bar-le-Duc pour m’installer à l’H.

O. E. 4 B à Souilly, j’y transportai mon service, mes laboratoi- t res et mes lanimaux d’expérience; je pus ainsi continuer dans les baraquements d’un hôpital d’évacuation à faire de l’expérimentation.

Mes recherches sur l’ictère infectieux sont d’ordre clinique, chimique, anatomique et expérimental. Elles m’ont permis de délimiter la nouvelle entité morbide, la spirochétose ictéro-hémorragique, — mieux appelée spirochétose ictérigène — que la découverte des auteurs japonais avait isolé du groupe des ictères infectieux, et d’en préciser les symptômes, les lésions, ainsi que le mécanisme physiopathologique.

L’élimination des pigments biliaires au cours des ictères infectieux (145, 146, 147)

Avec M. Magnenand, j’ai étudié la marche de l'élimination des pigments biliaires au cours des ictères infectieux. La recherche du pigment biliaire était faite journellement dans l’ur.ine au moyen de la méthode de Grimbert. J’ai reconnu ainsi que l’élimination était en général continue; rarement elle finit brusquement;- alors le pigment qui, la veille encore, existait dans l’urine en quantité assez marquée, manque complètement, et, à partir de fce moment, l’urobiline seule est constatée dans

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l’urine. Le plus souvent, le pigment continue à être éliminé à l’état de traces pendant plusieurs jours. Parfois, à ce moment, des intermittences peuvent être constatées; certain jour, le pigment fait complètement défaut, et l’urobiline n’existe qu’à l’état de traces; puis le jour suivant, l’élimination du pigment et de l’urobiline ou de son chromogène reprend. Cette élimination pigmentaire cesse en général alors que l’ictère cutané est encore facilement reconnaissable. L’intervalle, qui s’écoule entre le moment où le pigment est constaté pour la dernière fois et celui où toute trace de l’ictère a disparu et où les conjonctives sont redevenues normales, est variable; il atteint souvent 7 à 10 jours, mais il peut se prolonger 17, 24 et même dans un cas 43 jours. Certains sujets n’arrivent que très lentement à se débarrasser du pigment fixé dans la peau. D’auitres, au contraire, l’éliminent avec une remarquable facilité ; la disparition du pigment de l’urine coïncide avec la disparition du pigment de la peau ; parfois même les conjonctives sont redevenues normales alors que l’urine renferme encore des pigments : certains individus semblent avoir peu d'aptitude à fixer le pigment dans la peau.

Lés dérivés de la bilirubine dans} l’urine' des ictériques. — Quand on recherche le pigment biliaire dans l’urine des ictériques par la méthode du professeur Grimbert, la coloration que prend l’alcool chlorhydrique surnageant le précipité barytique. est habituellement verte. Mais, dans certains cas, au début et à la fin de félimination, on peut observer d’autres colorations. Au début, l’alcool chlorhydrique prend parfois une teinte brunâtre, qui passe au vert par addition d’eau axygénée. A la fin, il devient parfois bleuté, ou même violet, lilas ou rosé. Ces dififérénces de coloration sont bien dues à l’élimination de pigments plus ou moins facilement oxydables et non pas à la quantité plus ou moins grande de pigments mise en présence d’une dose toujours semblable d’alcool chlorhydrique. En effet, la méthode décèle aussi bien des traces de biliverdine que de grandes quantités ; de plus, si on dilue une urine donnant -un pigment brun, on obtient toujours par le traitement habituel la même coloration; de même, en diluant une urine donnant directement )de la biliverdine, on a toujours la même coloration

verte et jamais des colorations bleue ou rosée. On doit donc: admettre que le pigment se trouve dans burine sous une forme plus ou moins facilement oxydable suivant les périodes de la maladie ; au début, il passe difficilement à l’état de biliverdine ; à la fin, sous l’influence de la même action oxydante, il arrive directement au stade de bilicyanine ou de bilipurpurine, ou au mélange de ces deux variétés. Cette transformation de la bilirubine paraît se faire danis le rein : le pigment que le sang renferme, est toujours extrait sous forme de biliverdine.

L’élimination par les fèces des pigments biliaires et de leurs dérivés. — Au cours des ictères infectieux, les pigments biliaires continuent presque constamment à être éliminés par l’intestin; la décoloration complète des matières, ou plus exactement l’absence, constatée par l’analyse chimique, de tout dérivé pigmentaire dans les matières est exceptionnel. Quand elle se produit, ce n’est pas, d’après mes observations, dans les premiers jours de l’ictère, mais plus tard quand la jaunisse est déjà complètement installée, preuve clinique que l’obstruction du cholédoque n’est pas la cause de la jaunisse; les autopsies ont d’ailleurs démontré que dans ces cias les voies biliaires restent libres e.t j’ai pu m’en rendre compte aussi par moi-même.

Les matières ont d’habitude une couleur gris jaunâtre, que l’on compare classiquement à du mastic; l’examen chimique permet alors d’y reconnaître la présence de stercobiline et de stercobilinogène en quantité moindre que normalement, mais encore notable, parfois seulement à l’état de traces. J’ai pu me rendre compte de cette élimination en pratiquant quotidiennement avec M. Magnenand l’examen chimique des fèces dans un grand nombre dé cas d’ictères infectieux.

Ordinairement, on ne trouve dans les matières que de la stercobiline ou du stercobilinogène. Parfois, pourtant, le pigment biliaire se rencontre en nature, et dans certains cas plusieurs jours de suite. Il peut être accompagné de stercobiline ou de stercobilinogène, ou au contraire être (Seul. L’absence de stercobiline dans les fèces, au moment où le pigment biliaire s’y rencontre en grande quantité, est à rapprocher de l’absence d’urobiline dans l’urine, quand le pigment biliaire est éliminé en abondance.

La présence du pigment biliaire en nature dans les fèces ne peut servir à caractériser une forme particulière d’ictère aigu; elle peut s’observer aussi bien dans l’ictère aigu apyrétique que dans l’ictère infectieux fébrile dû au spirochète ictérigène. L’ictère jpléiochromique de Stadelmann ne 'paraît pas correspondre à une variété,étiologique déterminée.

L’ictère infectieux à recrudescence fébrile (148, 150)

L’observation d’un grand nombre de cas d’ictère infectieux m’a permis d’isoler, un type clinique particulier, l’ictère infectieux à recrudescence fébrile. Sans doute, ce type se confond avec l’ancien ictère fébrile à rechute ou ictère infectieux à rechute, décrit Isous le nom de maladie de Mathieu ou de maladie de Weil; mais Ile grand nombre decas que j’ai été à même d’obserVer m’a permis d’en ^préciser exactement les symptômes et l’évolution, d’en fixer les différentes variétés et d’en établir les limites. La dénomination d’ictère infectieux à recrudescence fébrile m’a paru préférable à celle d’ictère infectieux à rechute; car dansi une maladie caractérisée à la fois par une réaction générale fébrile et par une localisation hépatique donnant lieu à l’ictère, on ne peut idire qu’i'l y a rechute, quand l’un des symptômes, l’ictère, n’a pas cédé lors de la première défervescence et continue à évoluer au moment ou l’autre, la fièvre, reprend après avoir momentanément disparu; il y a seulement recrudescence fébrile.

J’ai décrit le mode de début, les signes de la phase préictéilque, la chute de la température au moment où l’ictère se développe, l’apyrexie intercalaire plus ou moins complète, accompagnée de ralentissement du pouls et d’élévation du taux de l’urine; puis, après cette cédation momentanée des symptômes, la reprise de la fièvre avec souvent nouvelle aggravation de l’état général, enfin la défervescence définitive et la convalescence.

La période d’apyrexie intercalaire dure, d’après mes observations, de 3 à 14 jours; elle est en moyenne de 8 jours. La recrudescence fébrile affecte des formes différentes suivant les cas; j’ai décrit une forme cyclique, une forme irrégulière, une forme à recrudescences passagères et répétées, une forme trainante, une forme ébauchée.

Au moment où je décrivais ce type clinique, l’étiologie en était encore entourée d’obscurité; j’avais bien trouvé, dans un cas, au cours de la recrudescence, le bacille paratyphique B dans le sang, mais dans tous les autres l’hémoculture et le sérodiagnostic ne donnaient que.des résultats négatifs. Bientôt la découverte de Spirochæta icterohemorrogiæ par Inada était connue en France, et je pus établir que l’ictère infectieux à recrudescence fébrile est la forme habituelle de la spirochétose ictérigène.

Recherches expérimentales sur l’ictère infectieux (151, 160)

Dès que fut connue en France la découverte de Spirochæta icterohemorragiæ par Inada et Ido, je tentai de transmettre au cobaye l’ictère infectieux. J’établis par mes expériences que le sang des malades atteints d’ictère fébrile primitif donne l’ictère au cobaye, (à) ; condition d’être prélevé le premier ou le deuxième jour de la jaunisse. L’animal meurt alors du neuvième au douzième jour après l’inoculation ; à l’autopsie, j’observai les lésions décrites par les auteurs japonais, et retrouvées en France par MM .Martin et Petit; sur les frottis du foie et des reins, je pus reconnaître la présence de spirochètes caractéristiques au moyen du bleu à l’argent ou du liquide de G'iemsa.-

Quand le sang est prélevé plus tard, même au cours de la recrudescence fébrile, il n’est jamais contagieux pour le cobaye.

L’urine, au contraire, n’est contagieuse que tardivement, vefrs. le treizième jour de la jaunisse, au moment de la recrudescence fébrile, rarement plus tôt. Au début, elle est incapable de transmettrè la maladie à l’animal, même quand on injecte le culot de centrifugation de 250 centimètres cubes.

Dès notre première note, en janvier 1917, j’établissais que les formes bénignes de l’ictère infectieux primitif peuvent, comme les formes sévères, être dues au spirochète d’Inada.

Diagnostic de la spirochétose (155, 158, 160)

Le diagnostic de la spirochétose peut se faire par l’inoculation du sang ou de l’urine au cobaye, et j’ai montré dans

L... (Jean), quarante-deux ans. Spirochétose ictérigène à forme d’ictère à recrudescence fébrile. La fièvre reprend le jour même où l’élimination des sels biliaires cesse d’être constatée dans l’urine. La seconde rangée de 0 indique que la réaction de IJay a été négative sur l’urine fraîchement émise.

quelles conditions le sang et l’urine étaient contagieux ; il peut être établi aussi par la constatation du parasite dans l’urine et par la recherche des substances immunisantes dans le sérum des convalescents.

i Cette épreuve de l’immunité passive est constamment positive avec le sérum des malades atteints d’ictère infectieux à recrudescence fébrile, du moment que le sang est prélevé à ^partir du vingt-cinquième jour de la maladie. Mais dans les cas légers à forme d’ictère catarrhial, elle peut être négative alors ue la maladie est bien nettement d’origine spirochétienne et que l’urine du malade a transmis l’ictère au cobaye, comme je l’ai constaté dans un cas.

La recherche de la déviation de complément faite en employant comme antigène un foie de cobaye riche en spirochètes ne peut (être utilisé pour le diagnostic, puisque, comme on l’a vu M. A. Pettit, la déviation' a lieu aussi bien avec un sérum de spirochétien qu’avec un sérum de syphilitique. Mais en employant comme antigène un foie hérédosyphilitique, je n’ai pu obtenir de résultat positif avec le sérum de spirochétien.

Enfin, dès cette époque, début de 1917, j’ai recherché, avec M. Reilly, si' le sérum des spirochétosiques agglutinait les spirôchètes. Comme je ne disposais pas alors de cultures, je me servis de spirochètes obtenus par centrifugation d’une urine exceptionnellement riche en parasites; mais les spirochètes restèrent libres et mobiles, bien qu’une goutte d’émulsion fut mise en présence d’une goutte de sérum. Au contraire, ces .mêmes spirochètes, laissés le même temps dans une goutte de sérum antispirochétosique de l’Institut Pasteur, s’agglutinaient en amas et perdaient leur mobilité. 11 semble donc que pour agglutiner les spirochètes de l’urine il 'faille un sérum provenant d’un animal fortement immunisé. Le sérodiagnostic de la spirochétose n’est possible qu’avec les spirochètes de culture, et MM. Martin et Petit firent connaître leurs xésultats plus d’un an plus tard, en 1918.

La spirochétose ictérigène (154, 157, 160, 170, 182)

Une fois en possession des procédés capables d’établir avec certitude lé diagnostic de la spirochétose, je cherchai à délimiter le domaine de cette entité morbide.

La spirochétose ictérigène n’est pas une maladie nouvelle ; Spirochæta icterohemorragiæ est l’agent étiologique habituel de l’ictère infectieux primitif ; aulssi la spirochétose peut-elle en revêtir les diverses modalités. Elle peut, en effet, se montrer sous trois formes principales : l’ictère grave, l’ictère infectieux à recrudescence fébrile, l’ictère catarrhal.

C’est l’ictère infectieux à recrudescence fébrile qui constitue la forme ordinaire de la spirochétose ictérigène. Ce type clinique, que j’avais individualisé avant d’en connaître la cause pathogène, s’est montré constamment dû au spirochète d’Inada, comme je l’ai établi avec M. Reilly (1) ; d’ailleurs, une forme clinique aussi nettement définie ne: pouvait manquer d’avoir une étiologie univoque,

La spirochétose englobe bon nombre de cas d’ictère grave ; elle comprend tous ceux qui s’accompagnent d’anurie avec azotémie, hyperleucocytose et intégrité relative du parenchyme hépatique.

Enfin quelques cas d’ictère catarrhal doivent lui être attribués : la notion épidémiologique, l’atteinte relativement marquée de l’état général contrastant avec un ictère de faible intensité, la lenteur de lia convalescence constituent les caractères différentiels de cette variété de spirochétose et permettent de la séparer des autres cas d’ictère aigu apyrétique. Mais constatation du spirochète dans l’urine et la transmis l’ictère au cobaye, qui sont seules capables d’affirmer ndstic étiologique.

Les formes atypiques de la spirochétose ictérigène (165,

J’ai rangé sous trois chefs les formes atypiques de la spirochétose ictérigène. Lés unes sont déterminées par une allure particulière de l’évolution morbide : elles comprennent l’ictère grave et l’ictère catarrhal d’origine spirochétienne, et les formes prolongées dont j’ai décrit deux variétés, rénale et hépato-splénique : alors les poussées fébriles se répètent pendant trois mois ; l’élimination des spirochètes a une durée exception-

(1) Voir la thèse de mon élève Sasportès : Les formes • fébriles de la- spirochétose ictérigène. Paris 1918.

nelle ; j’ai pu la constater au cent troisième jour de la mlaladie. Dans la forme hépato-splénique, le tableau clinique rappelle celui de la maladie de Hanoi, dont certains cas ne sont peutêtre que dés variétés chroniques de spirochétose ictérigène.

Fig. 1. — Spirochètes dans l’urine au 25' jour de la maladie; formes incurvées et en crochet; élimination massive. L’injection de cette urine a donné au cobaye un ictère mortel (microphotographie, grossissement 900 diamètres).

Une deuxième catégorie de formes atypiques est due à une anomalie des réactions de l’organisme ; elle comprend la forme anictérique, qui' peut être pure ou bien à type myalgique ou méningé, la forme mentale, la forme pulmonaire avec crachats (sanglants contenant parfois des spirochètes, comme je l’ai reconnu |avec M. Reilly.

Le troisième groupe de formes atypiques comprend les cas d’association de la spirochétose avec une autre maladie, fièvre typhoïde, comme j ’en ai observé un cas dans lequel j ’ai pu démontrer l’existence des deux parasites, lithiase biliaire, comme j’en ai signalé aussi un cas.

Enfin un rash scarlatiniforme peut être observé au début cîe la maladie, comme je l’ai observé avec M. Reilly; le diagnostic avec la scarlatine peut même alors être fait par les seuls signes cliniques.

La dénomination de spirochétose ictérigène m’a paru préférable à celle de spirochétose ictéro-hémorragique utilisée par H plupart des auteurs : les hémorragies, en effet, sont rares ; elles

n’appartiennent qu’aux formes graves, et même elles manquent souvent. Ce n’est que chez le cobaye qu’elles font partie intégrante de la maladie ; encore chez cet animal font-elles défaut dans les formes bénignes et curables.

Fig. 2. — Spirochètes dans l’urine au trente-quatrième jour de la maladie; formes légèrement onduleuses. L’injection de cette urine a donne a deux cobayes un ictère non mortel (microphotographie, grossissement 900 diamètres). ' i -eîi 1 -

Les réactions méningées dans la spirochétose ictérigène (164) (Recherches expérimentales)

La réaction méningée révélée par l’étude cytologique du liquide céphalo-rachidien est constante dans la (spirochétose ictérigène. Elle m’a paru en rapport avec la cholémie, comme j’ai pu m’en rendre compte avec M. Reilly: en effet, en injectant par ponction atloïdo-axoïdienne un à deux milligrammes de sels biliaires dans le liquide céphalo-rachidien chez le chien, on voit |apparaître le lendemain une réaction caractérisée d’abord par dets. polynucléaires, puis les jours suivants par des ltmphocytes, réaction en tout semblable à celle observée chez l’homme.

Le liquide céphalo-rachidien peut néanmoins, chez l’homme, renfermer le spirochète pathogène, comme le prouvent les résultats positifs de l’inoculation au cobaye ; sa virulence est parallèle à celle du sang.

L'élimination des spirochètes par l’urine dans la spirochétose ictérigène chez l’homme (176)

J’ai étudié, avec M. Reilly, le cycle de l'élimination des spirochètes par l’utine. Après avoir précisé la technique à suivie et les erreurs à éviter, j’ai montré que l’élimination commence au plus tôt le huitième ou le dixième jour de lia maladie ; à ce moment, les spirochètes sont peu nombreux, difficiles à mettre en évidence, manquant d’ailleurs souvent. Elle ne commence à se montrer avec une certaine (fréquence qu’à partir du douzième jour ; mais c’est du quinzième au vingt-troisième jour qu’il faut pratiquer l’examen ; à ce moment se fait souvent une élimination massive qui dure en général un jour ou deux; puis les parasites deviennent moins nombreux et enfin disparaissent de l’urine.

Fig. 3. — Coupe du rein d’un sujet mort à la période septicémique de la

maladie avec un ictère léger. Nombreux spirochètes accumulés autàur des tubes contournés dans les capillaires et le tissu interstitiel. Imprégnation à l’argent suivant là méthode de Cajal (grossissement 700 diamètres).

La durée de l’élimination varie en moyenne de cinq à dix jours ; elle peut se prolonger quinze et vingMrois jours, ou au contraire ne durer qu’un jour seulement, comme nous l’avons vu dans un cas. Elle peut se prolonger parfois jusqu’au trente-deuxième et même quarante et unième jour de la maladie, exceptionnellement jusqu’au centième.

L’aspect des parasites dans l’urine varie suivant le moment de l’élimination ; au début, ils sont à peine ondulés, parfois presque rectilignes ; à ce moment ils sont très virulents poulie cobaye. A la fin, ils présentent des ondulations plus ou moins irrégulières, quelquefois assez fines et rapprochées ; souvent on constate des formes altérées-, dégénérées, à contours mal limités. Ils ont alors une.virulence atténuée et donnent parfois au cobaye un ictère non mortel.

L’étude histologique des reins m’a permis d’établir le mécanisme suivant lequel les spirochètes s’éliminent par l’urine ; au début on voit les parasites groupés autour des tubes contournés ; plus dard, ils franchissent la paroi des tubes et on les voit alors, soit dans les cellules elles-mêmes, soit dans les cylindres qui encombrent la lumière des tubes. Jamais ils ne se voient dans les glomérules.

Cette élimination ne semble pas due à l’apparition de substances immunisantes, contrairement à ce qu’affirment les auteurs japonais ; en effet, elle commence avant l’apparition des immunMnes dans le sérum ,et, si l’on ne la rencontre pas plus souvent au début (de l’ictère, c’est qu’elle est masquée alors par la présence des sels biliaires, qui exercent uné action lytique seules spirochètes, comme j’ai pu m’en rendre compte. Si on les trouve facilement au moment de la deuxième poussée fébrile, c’est qu’à ce moment l’élimination des sels biliaires a cessé.

Les spirochètes éliminés ne paraissent nullement avoir été influencés par les anticorps contenus dans le sang, au moins au début : si, en effet, on prélève à un malade le même jour du sang et de l’urine, on reconnaît que l’urine est virulente alors que le sang contient déjà des immunisines en quantité suffisante pour protéger le cobaye contre l’inoculation du virus de passage. Ce n’est que tardivement, après le vingt-cinquième jour, que les parasites apparaissent dans l’urine déformés et altérés: alors l’inoculation au cobaye ne produit parfois qu’un ictère léger et curable.

Etude anatomique de la spirochétose ictérigène (168, 171, 172, 174, 175, 178, 181)

Le grand nombre de malades atteints de spirochétose ictérigène que j’ai pu étudier m’a permis de préciser les réactions sanguines observées dans cette mjaiadie. Grâce à la faculté que nous avions pendant la guerre de faire les autopsies aussitôt après la mort, j’ai pu prélever des pièces dans des conditions exceptionnellement favorables et fixer, avec M. Reilly, les lésions des organes hémolymphatiques, celles du foie et celles des reins dans la spirochétose.

1° Les réactions sanguines au cours de la spirochétose ictérigène. — L’étude des réactions sanguines a fait l’objet de deux

mémoires insérés dans les Archives de médecine expérimentale et d’anatomie pathologique. Les conduisions en sont les suivantes :

La spirochétose ictérigène détermine dans ses formes moyennes et graves, plus rarement dans ses formes légères, une ané- mie marquée. Cette anémie qui se manifeste cliniquement, au moment de la convalescence, apparaît en réalité de bonne heure. Dès les premiers jours de l’ictère, le chiffre des hématies est parfois descendu au-dessous de 3.000.000.

La réparation sanguine ne se fait qu’avec une extrême lenteur; alors que l’activité myélocytaire de la moelle osseuse paraît exagérée dès le début, l’activité hémopoïétique est nulle durant toute l’évolution de la maladie et même longtemps après.

Ce trouble de l’hémopoïèse est bien dû à l’action du parasite ou de ses toxinés et non à la cholémie; .expérimentalement, l’injection de sels biliaires provoque rapidement l’apparition d’hématies nucléées, qu’on ne rencontre jamais dans la spirochétose.

Au moment de l’apparition de l’ictère le nombre des leucocytes est augmenté. Cette augmentation est légère; rarement le nombre des leucocytes dépasse 15.000. Cette leucocytose fléchit au moment de l’apyrexie pour remonter légèrement lors, de la reprise fébrile.

Cette leucocytose est une polynucléose; le chiffre des polynucléaires atteint 84 à 86 0/0; il fléchit dans l’apyrexie et remonte pendant la reprise fébrile. Dans les cas mortels, il devient considérable et s’élève à 97 0/0; les éléments mononucléés disparaissent presque complètement du sang.

Un autre caractère de la formule leucocytaire est la constance d’une réaction myéloïde. Légère, celle-ci peut se rencontrer dans les cas d’ictère d’origine lithiasique ou néoplasique. Mais dans la spirochétose, quand l’ictère est intense, elle atteint des proportions inusitées; les myélocytes neutrophiles se rencontrent dans la circulation idaris la proportion de 8 à 10 e '' globules* blpncs; des cellules d’irritation de Turck peuvent aussi être observées.

Enfin, l’éosinophilie est constante; précoce dans les formes apyrétiques, elle apparaît 'dans les cas fébriles au moment de

ia convalescence; elle peut persister plusieurs mois après la chute de la température et la guérison de la maladie.

Lja coagulation sanguine est troublée; elle se fait suivant le mode plasmatique.

La résistance globulaire a été étudiée vis-à^vis de solutions salées hypotoniques, de la saponine et des solutions de sels biliaires. La résistance aux solutions salées, /augmentée nettement au début, redevient normale quand les sels biliaires disqiaraissent du sérum.

Dans les formes- graves de la maladie, j’ai décrit, avec M. Reilly, un syndrome anémique tardif, au cours duquel la résistance globulaire aux solutions salées hypotoniques est diminuée, tandis que la résistance à la saponine reste normale. La dissociation de ces deux phénomènes n’avait été signalée jusqu’ici -que dans les ictères hémolytiques. Nous ne pensons pas, pourtant, que l’ictère, dans la spirochétose, hépatogène au début, devienne hémolytique et hématogène à la fin. En effet, même dans le syndrome anémique tardif, l’hémolyse initiale n’est pas fortement abaissée; l’altération consiste principalement dans un raccourcissement de la courbe de l’hémolyse et dans un abaissement de La résistance moyenne. J’ai été ainsi conduit à admettre que ces modifications de la résistance globulaire au moment de la convalescence s’expliquent par une modification physicochimique des composants globulaires.

Enfin, nous n’avons trouvé dans aucun cas ni hémolysine, ni isensibilisatrice hémolytique. Le pouvoir antihémolÿtique, augmenté au début, disparaît au moment où les sels biliaires cessent de se rencontrer dans l’urine.

2° Etude anatomique des organes hémo-lymphatiques. — J’ai étudié la moelle osseu-se, la rate et les ganglions lymphatiques; pour chacun de ces organes, de même que pour le foie et les reins, j’gi classé à part les cas .où la survie avait été courte et ceux où la mort a été tardive.

La moelle osseuse montre une prolifération portant uniquement sur les éléments de la série blanche; au début, j’ai pu, grâce à la méthode de l’imprégnation à l’argent, déceler la présence de spirochètes disposés entre les éléments cellulaires ou inclus à l’intérieur dès mégacaryocytes. Cette absence d’activité érythroblastique s’observe encore quand la mort a

été tardive, ce qui explique la lenteur de la rénovation sanguine que nous avait montré l’examen du sang.

La rate, dans les cas où la mort a été précoce, a un aspect totalement différent de celui que l’on rencontre habituellement dans les infections aiguës. La caractéristique des lésions consiste, en effet, ,en un excitation macrophagique des cellules du réticulum spléniqué, contrastant avec l’intégrité des follicules. Des phénomènes hémolytiques s’y montrent de même que dans la moelle osseuse.

Quand la mort est survenue tardivement, on peut observer un début de sclérose hypertrophique pulpaire. La spirochétose ictérigèné se comporte comme le fait un agent toxique, la to~ luylène-diamine. Peut-être cette sclérose de la rate est-elle à l’origine de certaines splénomégalies chroniques.

Les ganglions lymphatiques sont parfois tuméfiés chez l’homme comme chez le cobaye, maisi le ganglion du hile du foie présente parfois une transformation remarquable avec des zones nécrosées en rapport avec une infection secondaire des voies biliaires.

3° Etude anatomique du foie. — L’étude que j’ai faite des lésions du foie dans la spirochétose ictérigèné est basée sur l’examen de 23 sujets morts à différentes périodes de la maladie. Grâce à la précocité avec laquelle les fragments d’organes ont pu être prélevés après le décès dans un certain nombre de cas, j’ai été à même d’étudier les lésions fines des cellules et l’état dès canalicules intercellulaires. J’ai pu fixer ainsi les caractères macroscopiques et microscopiques du foie dans la spirochétose.

Quand la mort survient avant le 15 e jour, les lésions du foie peuvent être ramenées à 3 types |anatomiques. Le premier type est caractérisé par l’intégrité presque complète du parenchyme et l’hyperplasie cellulaire; tandis que la réaction hyperplasique est accentuée, les altérations cellulaires se bornent à quelques lésions d’homogénisation protoplasmique et à la dilatation des canalicules biliaires.

Le deuxième type est caractérisé par la dislocation de la travée hépatique et les dégénérescences cellulaires étendues; parmi ces dégénérescences, la graisseuse est toujours discrète.

Enfin, le troisième type comprend les faits intermédiaires entre les deux types précédents.

Fig. 5. Réaction hyperplasique du foie au cours de la spirochétose ictérigene chez l’homme. Intégrité de la travée; hyperplasie cellulaire avec gigantisme nucléaire. Dans le protoplasma des cellules sont inclus de très nombreux grains de pigment, dont la présence indique l’exagération de la fonction biliaire. Fixation au Lindsay; coloration au Magenta-Cajal. Grossissement : 1.200 diamètres environ.

Dams les cas où la terminaison fatale a eu lieu après le 15' jour de la maladie, les lésions sont diffuses comme dans ceùx où la mort a été précoce, mais,comme la dégénérescence ne frappe qu’un nombre restreint d’éléments cellulaires, l’ordination de la travée est respectée et la structure du lobule reste normale. Ce qui caractérise l’état anatomique du foie à cette période, c’est l’accumulation du pigment biliaire; elle est parfois tellement marquée que l’aspect rappelle celui que l’on observe dans l’ictère par rétention. Cette stase biliaire se mani-

feste dès le 20 e jour; elle se prolonge pendant toute la dernière période de la maladie et peut être encore reconnue au 41 e jour, alors que l’urine ne renferme plus de pigment décelable par les réactifs.

,'j, r g Granula des cellules hépatiques. Groupe de cellules présentant

Fixation au liquide de Regaud; coloration : fuchsine acide, vert de méthyle. Grossissement : 750 diamètres.

4° Etude anatomique des reins. — Cette étude est basée sur l’examen de 21 sujets morts de spirochétose. Si la mort est survenue à la première phase de la maladie, les reins peuvent présenter uniquement de la congestion aiguë avec hémorragies, mais c’est là un cas exceptionnel. Presque toujours on trouve des lésions de néphrite, dégénérescence des épithéliums des tu-

Les contournés avec réaction interstitielle. Ces lésions respectent toujours les glomérules et, en cela, elles se rapprochent de celles de la syphilis; d’ailleurs, comme nous l’avons montré, les spirochètes s’éliminent uniquement au niveau des tubes contournés. Les lésions cellulaires consistent surtout en cytolyse protoplasmique; la dégénérescence graisseuse, quand elle existe, reste toujours discrète.

Quand la mort est survenue tardivement, on constate un début de sclérose interstitielle.

Physiologie pathologique de la spirochétose ictérïgène ( 153 , 156 , 161 , 167 , 169 )

Il ne suffit pas d’observer les symptômes et de noter les lésions; il faut encore chercher à comprendre le mécanisme de la maladie; c’est le meilleur moyen d’arriver un jour à la guérir.

Mes recherches de physiologie pathologique ont porté, d’une part, sur le fonctionnement des! reins et du foie au cours de la spirochétose; de l’autre, sur l’action de la bile et des sels biliaires sur le parasite causal et sur la signification de l’ictère au cours de cette infection.

Le fonctionnement des reins au cours de la spirochétose (153). — Avec M. Gerber, j’ai montré que le fonctionnement des reins était profondément troublé au cours de la spirochétose, non seulement dans les formes graves au cours desquelles l’oligurie et l’anurie, ainsi que le chiffre élevé de l’azotémie, affirment la profondeur du trouble rénal, mais même dans les formes moyennes et bénignes: on trouve fréquemment au début de la maladie un chiffre d’urée sanguine dépassant 1 gr.; la constante d’Ambard s’élève considérablement; elle s’abaisse -et revient au chiffre normal pendant l’apyrexie; puis s’élève à nouveau pendant la reprise fébrile, pour retomber lentement .après la défervescence définitive.

Le fonctionnement du foie au cours de la spirochétose ictériçfène. — Le fonctionnement du foie est exagéré, au moins au début de la maladie, comme le prouvent la réaction hyperplasique du tissu hépatique, la formation exagérée du pigment biliaire qui encombre sur les coupes les cellules hépatiques, l’éli-

— Sommation considérable de l’urée, dans les cas où la diurèse est .conservée, azoturie qui se montre non seulement à la défervescence, mais dès la période fébrile, enfin l’augmentation progressive de l’urée sanguine, quand le réin est fermé. L’insuffisance hépatique, quand elle apparaît, est terminale; elle manque souvent et, comme je l’ai montré, le parenchyme hépatique est parfois remarquableihent sain à l’autopsie.

Pourtant, si on détermine le coefficient d’imperfection uréogénique de Maillard, on s’aperçoit que ce coefficient est plus élevé que normalement, ce qui indique une insuffisance de l’uréopoïèse, insuffisance qui ne peut être que relative, et en rapport avec l’intensité de la désassimilation azotée..

Avant de le déterminer dans la spirochétose, je l’ai étudié avec M. Gerber chez l’homme sain et j’ai montré qu’il varie suivant les régimes et, pour un même régime, suivant les heures de la journée. Dans la spirochétose, nous avons reconnu que le coefficient s’élève au moment des poussées, fébriles et revient à la normale pendant les périodes d’apyrexie. Dans les formes graves avec urémie confirmée, aboutissant rapidement à la ter minaison fatale, l’augmentation du rapport de Maillard paraît liée surtout à l’état des reins; on peut penser, en effet, que les reins malades laissent passer plus facilement les sels ammoniacaux que l’urée. Enfin, dans les formes traînantes, l’élévation du coefficient doit être attribuée à l’acidose.

Action de la bile sur la virulence de Spirochæta icterohemor ragiæ. — J’ai constaté avec M. Reilly que la bile mélangée à une émulsion de foie de cobaye mort de spirochétose ictérohémorragique lui fait perdre sa virulence. Cette action de la bile est due aux sels biliaires ; si on met, en effet, en contact l’émulsion hépatique avec une solution au centième de taurocholate ou de glycocholate de soude, cette émulsion devient inactive.

Non seulement la virulence du spirochète est supprimée, mais <le parasite est altéré et même dissous par les Isels biliaires, comme nous avons pu le reconnaître dans nos expériences. Des spirochètes de culture sont en effet lysés après une heure d’étuve dans une solution au centième d’un des sels biliaires; dans une solution à 1 pour 200, ils apparaissent au bout de ce temps fortement altérés. La bile exerce donc sur

Spirochæta icterohemorragiæ une action analogue à celle qu’elle produit sur le pneumocoque et qui est connu sous le nom de phénomène de Neufeld.

Deux auteurs allemands, Ulenluth et Fromme, sont arrivés de leur côté aux mêmes résultats.

Cette action de la bile sur un parasite susceptible de produire l’ictère n’est pas spéciale au spirochète d’Inada; tout récemment Noguchi a montré que Leptospira icteroïdes, qu’il considère comme l’agent étiologique de la fièvre jaune, ne se multiplie pas dans un milieu contenant des sels biliaires.

Dans ta ispirochétose ictérigène, l’action véritablement antiseptique qu’exerce la bile sur Je spirochète a une influence prédominante sur l’évolution de la maladie. En effet, si l’on juxtapose sur un même tracé la courbe thermique et les résultats de la réaction de Hay, on reconnaît que la température s’abaisse quand l’ictère apparaît et que les sels biliaires passent dans l’urine, qu’elle reste au voisinage de la normale tant que dure la cholalurie, et qu’elle se relève au moment où les sels disparaissent de l’urine. Ceux-ci, en effet, ne peuvent plus être caractérisés à partir du moment où la fièvre de recrudescence s’allume; l’ictère devient alors uniquement pigmentaire; si dans certains cas la recrudescence n’est qu’ébauchée, c’est qu’alors les sels ont persisté dans burine.

Ainsi la cholalémie exerce une influence prépondérante sur l’évolution de la spirochétose ictérigène; elle explique l’allure si curieuse de la courbe fébrile; elle donne la raison de l’abaissement temporaire de la température, et aussi de la rapide disparition de la virulence du sang après le développement de l’ictère; elle fait comprendre pourquoi, quand la mort arrive au moment où l’ictère est intense, le parasite n’est décelé que difficilement sur les coupes.

Cette influence en quelque sorte chimiothérapique de l’ictère, malgré son importance, est pourtant impuissante à juguler la maladie; un nombre plus ou moins considérable de parasites échappe à l’action des sels biliaires; les poussées fébriles témoignent de l’effort réactionnel de l’organisme, et la guérison n’est acquise définitivement que quand les anticorps sont accumulés dans le isang en quantité suffisante pour assurer l’immunité. .

L’ictère grave par atrophie jaune aiguë du foie (180, 184, 187)

Tous les cas d’ictère grave ne relèvent pas de la spirochétose ictérigène. Dans un certain nombre, toutes les recherches pour démontrer la présence du parasite d’inada restent vaines; alors l’étude clinique révèle des différences remarquables entre ces cas et ceux de spirochétose, et l’examen anatomique montre

Fie. 7. — Atrophie jaune aiguë du foie. Nécrose de presque toutes les cellules avec dégénérescence graisseuse plus intense dans la région periportale qu’autour de la veine sus-hépatique; hyperplasie fibrillaire avec infiltration embryonnaire, surtout marquée au pourtour du lobule. Grossissement : 70 diamètres. Fixation au Boum, coloration a 1 hematoxyline au fer.

la lésion décrite depuis longtemps par Rokitansky et par Frerichs, l’atrophie jaune aiguë du foie.

J’ai observé avec M. Reilly 4 cas de cette variété d’ictère grave, et j’ai pu en décrire les caractères particuliers. Ils consistent en un ictère toujours peu intense, une perte de connaissance précoce, une diurèse normale, l’absence de réaction méningée, de polynucléose et d’azotémie marquée. Comme chacun de ces caractères s’oppose à ceux de la spirochétose, le diagnostic différentiel des deux formes de l’ictère grave est possible en clinique.

Les lésions sont aussi complètement différentes dans les deux cas; j’ai pu en reprendre l’étude grâce à des prélèvements faits aussitôt après la mort et en fixer les caractères anatomiques. J’ai montré ainsi la constance et l’étendue de la dégérescence graisseuse, l’hyperplasie du tissu conjonctif donnant sur les coupes l’aspect de la cirrhose graisseuse, enfin l’infiltration du tissu par le pigment ferrugineux. Cette infiltration, qui n’avait pas été signalée avant mes recherches, m’a paru constante.

J’ai étudié aussi les lésions des. autres organes, les reins où prédomine la dégénérescence graisseuse, le pancréas, les surrénales, le myocarde, la rate, la moelle osseuse, l’intestin.

Ces recherches éclairent d’un jour nouveau la question des ictères graves primitifs; elles montrent qu’on a confondu sous la même dénomination deux maladies entièrement distinctes, la (spirochétose ictérigène dans «es formes sévères et l’ictère grave par atrophie jaune aiguë du foie, dont l’agent pathogène n’est pas encore connu. Ainîsi, se trouve élucidé un des problèmes les plus importants de la pathologie, sur lequel les auteurs ont discuté depuis près d’un siècle.

L’ictère infectieux d’origine typhique et paratyphique (188)

Tandis que d’après les auteurs même les plus récents, la plupart des ictères aigus primitifs sont d’origine typhique ou paratyphique, les recherches que j’ai poursuivies pendant la guerre, aux armées, m’ont conduit à un résultat diamétralement opposé : sur plus de 1.300 observations d’ictère aigu que j’ai recueillies en l’espace de 3 ans, quatre seulement me

paraissent devoir être rattachées aux bacilles du groupe typhique. Bien loin de revêtir toutes les modalités de l’ictère aigu, les bacilles typhique ou paratyphiques réalisent un type clinique constant : dans tous les cas la courbe thermique rappelle exactement celle de la dothiénenterie; l’allure générale dè la maladie est bien celle de la fièvre typhoïde dans ses formes légères; elle n’en diffère que par l’adjonction d’une jaunisse d’ailleurs peu intense.

Reprenant les observations antérieurement publiées, j’ai montré que pour beaucoup d’entre elles il s’agissait de cas de spirochétose; j’ai discuté la valeur qu’il convient d’attribuer aux différentes épreuves de laboratoire sur lesquelles est basé habituellement le diagnostic étiologique des ictères aigus : le sérodiagnostic, qui doit être positif à un taux élevé et persister après la fin de la maladie, la coproculture et l’hémoculture. Des recherches récentes ont montré que le bacille d’Eberth ou les paratyphiques pouvaient se rencontrer dans les fèces de sujetssains ou de malades atteints de tout autre affection que celles du groupe typhique; le sang, lui-même, peut dans un certain nombre d’états morbides, contenir des bacilles, qui ne sont pas la cause de la maladie; je l’avais reconnu moi-même antérieurement en signalant des septicémies à microbes anaérobies au cours de divers états infectieux, en particulier au cours de la fièvre typhoïde et de l’ictère catarrhal. D’autres auteurs ont montré que le baciNus ictéroides, que Sanarelli avait considéré d’abord comme l’agent de la fièvre jaune, n’était autre qu’un paratyphique B, et nous savons maintenant que cette maladie est causée plar un leptospire découvert par Noguchi. Dans le cas de spirochétose, j’ai signalé moi-même la possibilité de septicémie à paratyphique. Ainsi, avant d’attribuer à un microbe trouvé dans le sang la genèse d’un état morbide, il faut s’assurer que l’organisme a bien réagi contre lui par la formation d’anticorps spécifiques; il faut de plus comparer les résuî tats de l’examen bactériologique avec ceux de la clinique et de l’épidémiologie. Encore convient-il de remarquer que deux maladies, comme la fièvre typhoïde et la spirochétose ietérigènê; peuvent se développer simultanément chez le même sujet; j’en ai observé un exemple et j’ai pu alors mettre en évidence les deux parasites ( 16S).

Les bacilles du groupe typhique ne font d’ailleurs pas partie de la catégorie des microbes ictérigènes ; iqu’il s’agisse en effet du pneumocoque, du streptocoque, du bacillus perfringens, de Spirochæta icterohemorragiæ, de Leptospira icteroïdes, tous ces microbes ont pour caractère commun d’agir sutr les globules rouges ou les organes hématopoiétiques et de provoquer dans l’économie des phénomènes d’hémolyse. Or, les bacilles typhiques et paratyphiques sont dénués de cette propriété. De plus, ils se cultivent facilement dans la bile, qui constitue pour eux un milieu éminemment favorable, tandis que la plupart des microbes ictérigènes isont entravés dans leur développement ou même complètement dissous par la bile et les sels biliaires.

Les bacilles du groupe typhique ne sont donc pas des microbes ictérigènes ; la cholémie qu’ils provoquent dans des cas exceptionnels reste toujours modérée; elle constitue une réaction banale du tissu hépatique chez certains individus et n’est nullement comparable à la jaunisse intense qui caractérise habituellement les ictères infectieux.