À MON AMI LE DOCTEUR G. MAURIC

A l’inspirateur, à l'aide, au conseiller.

Aux Docreurs CHRISTOPHE, DAVID, DELAFONTAINE, DEROT, OUMANSKI, PUECH, ROUTIER, WALSER

Ignorée pendant de longs siècles, alors que son emploi remontait à l'antiquité, la pyrétothérapie doit aux travaux de Wagner-Jauregg d'avoir retrouvé un rôle de premier plan dans notre arsenal thérapeutique. Sans cesse, elle est l’objet de nouvelles études ; én ces seules dernières années, plusieurs congrès lui furent consacrés : I Congrès français de thérapeutique (Paris, 1933), XXII! Congrès français de médecine (Québec, 1935); en Amérique, plusieurs conférences internationales sur la fièvre se sont tenues depuis

Si le champ d'action de cette nouvelle thérapeutique ne cesse de s'étendre, son mode d’action, par contre, n'est pas encore précisé. Il ne pourra l'être que par l’étude des modifications que la fièvre fait subir à toutes les fonctions de l'organisme : modifications circulatoires et sanguines, modifications du tonus musculaire, modifications endocriniennes et biologiques, en un mot : modifications de tous les métabolismes.

Parmi toutes celles-ci, les modifications du système nerveux, eten particulier du système végétatif, par les réactions vasculaires et endocriniennes qu’elles commandent, méritent d'être mises au premier plan. Ce sont les modifications végétatives au cours de la fièvre que nous nous sommes proposé d'étudier, sur le conseil de notre maître, le Professeur agrégé Pasteur Vallery-Radot, et de notre ami G. Mauric qui nous ont fait l'honneur de nous suggérer ce sujet de travail.

Depuis longtemps, on sait le rôle de premier plan que le

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système végétatif joue dans la thermo-régulation. C'est en effet C1. Bernard qui, le premier, reconnut la fonction hyperthermisante du sympathique. Il obtint, par la section unilatérale du sympathique, une diminulion de la température des membres correspondants ; après cette opération, les muscles deviennent poïkilothermes, se réchauffant et se refroidissant en même temps que la température extérieure.

Ultérieurement, l'Ecole viennoise et en particulier H. Meyer, étendit à la régulation thermique la classique opposition des deux éléments du système végétatif : le sympathique hyperthermisant, le système autonome hypothermisant. C’est ainsi que les substances douées d’une action sympathico-mimétique, comme l’adrénaline, la strychnine, la cocaïne, la tétra-hydronaphtylamine augmentent la température ; l'insuline, les phénols et la pilocarpine, ont des propriétés vagotoniques, hypothermisantes. L'atropine, qui paralyse les terminaisons du vague, provoque souvent des élévations thermiques (Salmon).

Quant au mécanisme même de celte action thermorégulatrice du système végétatif, il fut longtemps discuté : centres nerveux anatomiquement distincts, ou simples groupements de neurones sympathiques et para-sympathiques, réagissant par voie réflexe aux diverses excitations.

Niée au début par Bechterew, Tigerstedt, l'existence de ces centres fut entrevue par Ch. Richet (Soc. biol., 1884, p 209), Ott (Jour. of nerv. and ment. diseases, 1884, XI, p. 141), Corin et Van Beneden (Arch. biol.. 1887, p. 265), Mozzo (Arch. Ilal. biol, 1890, p. 451), Aronsohn et Sachs (Arch. ges. phys., XXXVII, p. 232).

Barbour, le premier, établit définitivement l'existence de ces centres : les refroidissant directement par une injection d’eau froide dans la carotide, il obtint une vaso-constriction avec hyperthermie ; les réchauffant au contraire, il obtint une hypothermie avec vaso-dilatation.

Centres situés indiscutablement dans le mésencéphale, ainsi que l'avaient déjà pensé les physiologistes du siècle dernier, leur siège exact fut longtemps discuté : région des

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corps Striés pour Barbour, pour Citron et Leschke, pour Hashimoto et Moore, plancher et bords du IF ventricule, de l'infundibulum antérieur aux tubercules mamillaires, s'étendant de 3 mm. de chaque côté pour Isenschmidt, Krehl et Schnitzler, — thalamus optique pour Rogers, — région du tuber cinereum pour Greving.

Pour certains auteurs enfin, Liebermeister et Harnach (Hand der Path. ‘nd Ther. des Fiebers, Leipzig, 1875), Scultze (Arch. f. exp. path., 1899, 193), et principalement H. Meyer au Congrès de médecine allemande de 1913. et Hashimoto,.ce centre thermique serait double. Ainsi que toutes les autres fonctions végétalives, la thermogénèse aurait une innervation double et antagoniste.

Enfin, H. Mever et Freund reconnurent, les premiers, l'existence, en dehors de ces centres supérieurs, d’autres

centres, — dans la moelle, la chaine sympathique, les plexus et ganglions abdominaux — capables, mais à un

faible degré, d’exagérer les combustions.

Ces quelques lignes ne sont qu'un résumé très succinct de multiples et importants travaux. Elles nous permettent cependant de constater que l'origine nerveuse de la thermorégulation est actuellement indiscutable. Mais surtout, et c'est la raison de ce bref rappel historique, tous les auteurs ont insisté sur le fait que ces centres thermo-régulateurs sont, sinon des centres végétatifs, du moins en rapport étroit avec le système végétatif. Ce système végétatif devient donc un des principaux, sinon le principal élément de la thermo-régulation. Hasana montra en 1929 les rapports de ces centres avec les différents filets sympathiques : vasomoteurs, pilo-moteurs, dilatateurs pupillaires,accélérateurs cardiaques, glandes sébacées. Kayser, tout récemment, revenant sur la question, écrit : « Il existe dans la région du diencéphale, plus particulièrement du tuber cinereum, peut-être au niveau du tuber cinereum, un ensemble de cellules qui semblent en rapports avec d’autres noyaux sym-

J. Lemant 2

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pathiques, points d'origine de fibres centrifuges aboutissant aux terminaisons périphériques du système organo-végétatif. La destruction de cette région diencéphalique, après enlèvement du télencéphale, compromet gravement la régulation chimique ».

Salmon, enfin, dans un article récent très documenté, aftirme lui aussi : « Les propriétés thermo-régulatrices des noyaux tubériens sont attribuables, en toute probabilité, à la nature végétative de ces noyaux. Leur structure ganglionnaire, leur abondance de fibres amyéliniques, leurs connexions avec les ganglions sympathiques médullaires, l’action vaso-constrictive de leurs extraits, assimilable à celle de l’adrénaline, parle en la faveur dela nature sympathique des noyaux susdits. Remarquons, à l'appui de cette thèse, que les altérations expérimentales de ces noyaux se traduisent par un syndrome sympathique, à savoir par l'augmentation de la tension artérielle, par la mydriase, par la glycosurie, etc... ».

Agent important de la régulation thermique, le système végétatif semble devoir jouer un rôle prépondérant dans apparition de la fièvre. Mais si actuellement, nous commençons à entrevoir le mécanisme nerveux de la régulation thermique, nous savons par contre peu de chose des modifications végétatives qui déterminent ou accompagnent la fièvre.

Le seul énoncé de cette question, qui est celle que nous nous proposons d'aborder dans notre travail, indique les deux voies qui s'ouvrent aux recherches :

La comparaison des réactions fébriles d'animaux normaux et d'animaux dont on aura préalablement excité ou paralysé le sympathique ou le pneumogastrique, précisera le rôle de chacun de ces systèmes dans l’apparition de la fièvre.

La comparaison, d'autre part, chez le même animal, des réactions végétatives au cours et en dehors de toute hyperthermie, indiquera les modifications nerveuses qui accompagnent l'ascension thermique.

C'est cette seconde méthode que nous avons utilisée dans

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nos recherches. Mais avant d'exposer celles-ci, nous voulons passer rapidement en revue les différents travaux qui, par l’une ou l’autre de ces méthodes, ont permis de préciser le rôle du système vago-sympathique dans l'hyperthermie.

Le rôle du système végetatif dans la production de l’hyperthermie.

Pour étudier le rôle du système végétatif dans l’apparition de la fièvre, un des procédés les plus satisfaisants consiste en l’inactivation d'un des deux constituants de ce système et en l'étude des modifications ainsi entrainées dans la survenue des phénomènes fébriles.

Différents auteurs américains avaient démontré la possibilité de la résection de la chaîne sympathique dans sa totalité. Cannon et ses collaborateurs, par l’extirpation bilatérale de la chaîne sympathique, du ganglion cervical supérieur aux ganglions pelviens ; Sawyer et Schlossberg, par la même résection du sympathique, ou par la paralysie de celui-ci au moyen du tartrate d'ergotamine avaient déjà permis de vérifier le rôle primordial du sympathique dans la thermo-régulation. Les animaux ainsi préparés résistent mal au froid, leur température s’abaissant de près de 2 degrés après un séjour de quatre heures dans une chambre à 9 degrés, alors que la température des témoins ne variait pas. Fait plus curieux, ces animaux résistent également moins bien à la chaleur, leur température s’élevant plus que celle des témoins après un séjour dans une chambre à 40 degrés.

Utilisant ces techniques, Pinkston réalisa des expériences des plus démonstratives, prouvant magistralement le rôle du sympathique dans l'apparition de la fièvre. Il compare les réactions fébriles provoquées par une injection intra-

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veineuse de protéines chez 5 groupes d'animaux diversement préparés. Le groupe À est constitué d'animaux auxquels il avait préalablement extirpé le sympathique en totalité ; le groupe B est fait d'animaux également sympathectomisés, mais à splanchniques conservés ; le groupe C au contraire, comporte des animaux dont seuls les splanchniques sont sectionnés. S'inspirant des travaux de Cannon et Pereira (1924) qui avaient démontré l'hyperadrénalinémie fébrile, cette libération d’adrénaline en excès accélé: rant les oxydations, il réalise un quatrième groupe D, d'animaux à surrénales inactivées. Le groupe E, enfin, es celui des témoins.

Tous ces animaux reçoivent la même injection intraveineuse de protéines. Chez les témoins, l'élévation thermique débute après vingt à trente minutes ; le maximum de température est atteint en moins de trois heures; la courbe thermique présente en général deux sommets : le premier, le plus élevé, après une ou deux heures; le second après trois à quatre heures ; l'ascension thermique étant toujours brutale.

Dans le groupe À (sympathectomisés en totalité), l'élévalion thermique est beaucoup plus lente : débutant plus tard, n'atteignant son maximum qu'après six, huit heures; enfin, partant d'un niveau moins élevé, elle s'élève beaucoup moins, et la courbe thermique ne présente qu'un seul crochet.

Les animaux du groupe B (splanchniques conservés) réagissent comme ceux du groupe À ; par contre, ceux des groupes C et D se comportent à peu de chose près comme les témoins, mais l'élévation thermique est légèrement retardée, légèrement moindre.

Par cette expérience, Pinkston démontre le rôle important que le sympathique joue dans la fièvre; le relard et le peu d'intensité de l'élévation thermique étant dus à l’absence de vaso-constriction (ce qui, en particulier, supprime le premier crochet de la courbe) et de sécrétion adrénalinique.

Pinkston, par la suppression préalable du tonus sympathique, retarde ainsi l'apparition de la fièvre et en diminue

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l'intensité. D’autres expérimentateurs, à leur tour, parviennent en paralysant le sympathique de l’animal en hyperpyrexie, à atténuer, voir à faire disparaître une fièvre préalablement déclanchée par un procédé quelconque, prouvant ainsi à nouveau le rôle hyperthermisant du sympathique.

Rigler et Silberstein utilisent l’hyperthermie passive obtenue en faisant séjourner un animal dans une chambre surchauffée. Ils injectent alors à l'animal un sympathicolytique puissant ergotoxine, ergotamine — et provoquent alors une baisse de la température. Ils obtiennent les mêmes résultats en injectant ces produits au niveau des centres nerveux sympathiques mésencéphaliques, ou en sectionnant la moelle cervicale et la chaîne sympathique. Cet abaissement de la température, dû tant à l’absence de vaso-constriclion qu'à la limitation des phénomènes chimiques de calorification, démontre bien le rôle hyperthermisant du sympathique dont la suppression fonctionnelle suffit à atténuer la fièvre.

Tout récemment, Sivadjian obtient des résultats identiques avec un autre sympathico-lytique, la corynanthine. À des lapins hyperthermiques à la suite d’une injection d'infusion de foin, il injecte par kilogramme 40 mgr. de corynanthine et en une heure ramène la température à la normale.

Enfin, confirmant pour la première fois chez l'homme ces données expérimentales, Leschke cite une observation dans laquelle une fièvre liée à une pneumonie disparut à la phase terminale de cette affection, malgré l’aggravation des phénomènes pulmonaires. L'autopsie montra la nécrose du tuber; la disparition de ce centre sympathique expliquait la disparition de la fièvre.

Si l'étude des réactions fébriles de l'animal sympathectomisé a donné des résultats indiscutables et concordants, l'étude du comportement de l’animal dont le vague a été sectionné n'est pas aussi démonstrative.

D'ailleurs, rares sont les recherches orientées dans cette

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voie. Un travail important, mais ancien, est celui de Freund. Reprenant les expériences de Stefani (Arch. physiolog., t. V, p. 2895), de Pari (Gazz. Osped., 28, p. 147), de Tschersckow (Dokior dissertation, Petersburg, 1902), il aboutit aux mêmes résultats : la section du pneumogastrique permet d'élever plus facilement la température de l'animal, la fièvre survient plus rapidement que normalement. Cependant Freund conclut, avec prudence, qu’il ne faut pas opposer systématiquement le sympathique hyperthermisant, le pneumogastrique hypothermisant ; la thermo-régulation, comme la fièvre, dépend de la synergie fonctionnelle de ces deux systèmes.

Des travaux que nous venons de citer, on peut tirer la conclusion suivante ; la fièvre dépend en grande partie du système sympathique. La suppression fonctionnelle ou organique de ce système retarde l'apparition de la fièvre, en diminue l'intensité, abaisse enfin toute hyperthermie préalablement déclanchée.

Inversement, les excitants de ce système provoquent une élévation de la température ; les divers agents pyrétogènes actuellement utilisés nous en fournissent une nouvelle preuve : la béta-tétrahydronaphtylamine provoque chez l'animal une forte élévation de température, s'accompagnant de signes d'hypersympathicotonie. Cette hyperthermie se produit même si l’on prend la précaution d'éliminer l'action possible des contractions musculaires par la morphine (Stein). C'est donc bien par son action sympathicomimétique qu'agit ce produit.

Depuis longtemps déjà, Heymans, étudiant l'action hyperthermisante du bleu de méthylène, avait constaté que les principaux thermogénétiques connus, dont les solutions ne présentent pas d’aspects colloïdaux, sont, aux doses qui provoquent l'hyperthermie, ou des excitgnts du sys: tème sympathique, ou des paralysants des appareils nerveux antagonistes.

EU Dites

Le mécanisme de cette action hyperthermisante est complexe : rétention de chaleur due en grande partie à uu mécanisme physique, la vaso-constriction ; augmentation des combustions d'autre part ; il est peu probable que le système végétatif modifie directement le métabolisme cellu- laire, son action s'exerce plutôt par l'intermédiaire des glandes endocrines (Maigre).

De fait, la fièvre s'accompagne toujours d’un hyperfonclionnement de la thyroïde, des surrénales, voir même de l’'hypophyse et en particulier de son lobe postérieur (Salmon), toutes glandes réagissant par une hypersécrétion hormonale aux excitations sympathiques.

Cramer consacra plusieurs articles à l'étude du mécanisme humoral des hyperthermies d’origine sympathique. C'est pour lui l’hyperfonctionnement de l’association thyrosurrénalienne qui, exagérant la production de chaleur, en restreignant la déperdition, entraine la fièvre. De même, l'exposition au froid, par la production accrue de chaleur qu'elle nécessite, entraine une hyperactivité thyro-surrénale facile à reconnaitre histologiquement.

Comparant les « fièvres d’origine sympathique », obtenues par l'injection de béta-tétrahydronaphtylamine, et les fièvres d'origine infectieuse, il en affirme lidentité absolue‘: même brusque élévation de la température sans augmentation de l'élimination de chaleur, même augmentation du quotient respiratoire au moment du frisson, excrétion exagérée de produits uréiques.

L'hyperthermie des maladies infectieuses, indépendante de l'agent microbien, dépendrait de l'hyperfonctionnement thyro-surrénalien ; la fièvre serait une réaction de défense d'origine sympathique contre toute agression, quelle qu'elle soit.

Ces conclusions sont à rapprocher de celles que, au même moment, étudiant divers types de fièvre, le Professeur Bezançon et notre Maitre M. P. Weil soutenaient en France:

la fièvre infectieuse, identique en tous points aux fièvres déclanchées par les injections de protéines, ne dépend qu'en partie du microbe et de sa toxine. Elle est due essentiellement à un processus protéolytique qui, pour être pyrétogène, a besoin d'une sensibilité humorale... au mot humoral près, les conclusions sont à rapprocher.

Borchardt, dans un important travail, étudie lui aussi le rôle c'e l'association thyroïde-surrénale dans le mécanisme de la fièvre. Après l’énervation complète du foie (nous étudierons plus loin le rôle que joue cet organe dans les phénomènes de thermogénèse), l'excitation du sympathique entraine encore l'hyperthermie. Celle-ci survient encore, quoique atténuée, après suppression de la thyroïde ou des surrénales; mais la suppression de ces deux glandes en empêche l'apparition; l'hyperthermie pourrait être alors obtenue après injection de thyrotoxine ou d'éphétonine. Les hormones thyroïdiennes et surrénales semblent donc bien être des facteurs importants de lhyperthermie.

Salmon, lui aussi, constate l'impossibilité de réaliser l'hyperthermie par la piqûre des noyaux tubériens chez l'animal décapsulé, l'hyperthermie redevenant réalisable après la greffe des surrénales (Liljestrand et-Fiurmerie). Cliniquement, on sait que l'insuffisance surrénale entrave le développement de la fièvre. Pour cet auteur, c’est de l'hyperadrénalinémie que dépend le frisson, qui s’accompagne d’une vaso-constriction très intense et d'une élévation thermique des organes internes.

Cannon, Maigre, insistent également sur le rôle hyperthermisant des injections d'adrénaline. Ce dernier auteur rapporte les travaux de Freund ; Boathby et Sandford ; Cloetta ; Waser; Crile, Rowland et Wallace, qui tous réalisèrent, par l'injection d'adrénaline, une hyperthermie avec augmentation des échanges due à l'excitation du système sympathique.

Outre la thyroïde et la surrénale, toutes les glandes dont le fonctionnement dépend du sympathique, entrainent, par l'accroissement de leur production humorale, une hyperthermie. C’est ainsi que Cushing, Shereschervski, Roger,

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obtiennent une élévation de température par l'injection de pituitrine. Tout récemment enfin, M. Justin-Bezançon et Mme Even-Belthoise, confirmant en cela les travaux de Bouckaert, reconnaissent au foie un rôle majeur dans la production des troubles thermiques. L'étudiant par Îles méthodes pharmacodynamiques, ils constatent que cette action s'exerce par l'intermédiaire du système végétatif hépatique : lé sympathique étant hyperthermisant et hyperglycémiant, le para-sympathique hypothermisant et hypoglycémiant.

Ainsi, de quelque façon qu’on l'explore, on constate que le système sympathique joue un rôle prédominant dans le mécanisme de la fièvre. Sa section anatomique ou fonctionnelle, de même que la suppression des glandes dont le fonctionnement dépend de lui, met obstacle à l'apparition de l'hyperthermie. Inversement, son excitation, de même que la suppression du système antagoniste, en permettent l'apparition rapide et aisée.

La clinique enfin, confirme ces recherches expérimentales. Il est chez certains malades hyperémotifs, sujets à des troubles vaso-moteurs, des fièvres persistantes. Ces malades ont un réflexe oculo-cardiaque négatif, tous leurs troubles s'exagèrent par l’adrénaline. Cette fièvre, qui ne peut être rattachée à aucune étiologie, semble bien due à une simple hypersympathicotonie; c’est d’ailleurs sous le nom de fièvre continue d'origine sympathique que Cawadias l'a décrit.

Le système végétatif au cours de l'hyperthermie.

L'étude des modifications que la section ou l'excitation d'un des éléments du système végétatif entraîne dans l'apparition des phénomènes fébriles suscita, nous l’avons vu, de nombreux travaux. Par contre, l'étude des modifications végétatives constatées au cours de l'hyperthermie est encore peu avancée.

Il est, en effet, difficile d'apprécier avec exactitude le fonctionnement du système végétatif chez l'homme. aucun test n'ayant de valeur absolue. Aussi, est-ce à l'animal qu’on s’est le plus souvent adressé.

Un des travaux les plus importants est celui que Schmid consacre à l'étude du fonctionnement du vague au cours de la fièvre. Divers auteurs allemands, Baxt, Frank, Ott, Hachenberg, s'étaient déjà attaqués à ce sujet, mais n’avaient pas constaté de modifications de l'excitabilité vagale au cours de la fièvre.

Comme test du fonctionnement vagal, Schmid utilisa son action chronotrope et hypotensive. Comme excitant du vague, il se servit des excitations obtenues par une bobine de Rhumkorf. Il étudia ainsi le seuil d’excitabilité du pneumogastrique (c'est-à-dire l'intensité minima qui entraine une modification du rythme cardiaque) et l'intensité des réponses pour une même excitation. Répétant plusieurs fois ces recherches, chez l'animal à température centrale normale, puis chez l'animal en hyperthermie, il constate de nettes modifications du tonus vagal au cours de la fièvre.