DES MOYENS DE DÉFENSE DE L'ORGANISME DE L'ACTION DES PHAGOCYTES

Conditions de température, d'oxygénation, défavorables au développement de certaines espèces microbiennes. — Aérobies vrais, anaérobies vrais; aérobies et anaérobies Aicultatifs. — Que deviennent les cellules bactériennes introduites dans l'économie? — Élimination : loi de Wyssolcovitch. — Destruction. — Phagocytose. — Notion générale du phénomène. — Cellules douées de propriétés phagocytaircs. — Leucocytes : difl'érentes espèces. — Endothélium vasculaire. — Cellules fixes du tissu conjonclif. — Cellules géantes. — Sensibilité des phagocytes. — Englobement des corps venant h leur contact. — Diapédèse : théorie de Conheim. — Rôle du système vasomoteur : théorie de Charrin et Gley. — Chimiolaxie. — Son rôle dans la diapédèse. — Expériences de Massart et Bordet, GabritchewsUy. — Chimiolaxie négative : quinine, acide lactique, choléra des poules. — Chi-

miotaxie positive de la cellule et des produits bactériens.

Influence de l'immunisation sur les propriétés chimiotactiques des leucocytes. — Sort du microbe englobé par le phagocyte. — Destruction. — Rôle des diaslases. — Recherches sur les ferments solubles du pus. — Dégénérescence et enkyslement des microbes. — Sort des spores. — Temps nécessaire à l'englobement des microbes, à leur destruction. — Destruction à deux degrés : leucocytes polynucléaires et leucocytes mononucléaires. — Leucocytes polynucléaires et endothélium vasculaire.

Ainsi que nous l'avons vu dans le chapitre précédent, deux choses sont à redouter au cours d'une maladie

infectieuse, c'est clironologiquement : d'abord l'action du microbe lui-même et les dangers résultant de sa puUulation, et ensuite l'intoxication par les produits qu'il engendre dans l'économie. Voyons par quelle mélbode l'organisme cherche à conjurer ces deux dangers.

Un microbe est introduit dans le corps d'un animal; quelles sont les raisons qui peuvent l'empêcher de se développer?

Il se peut d'abord qu'il ne trouve pas, dans le milieu où il est transporté, des conditions favorables à sa pullulalion, et alors il meurt sur place sans que l'organisme envahi se soit départi d'un rôle purement passif. Or, pour la vie de chaque bactérie, il est nécessaire d'un concours de certaines circonstances physiques et chimiques.

Parmi les premières, il faut placer la température, dont l'influence est intéressante à étudier, comme cause d'immunité chez certains animaux. Certains microbes, en ellet, se montrent assez difficiles à ce point de vue; par exemple, le bacille de la tuberculose qui ne peut pas se développer au-dessous de 30 degrés, le bacille du charbon qui, au-dessus de 40 degrés, commence à ne donner que des cultures profondément modifiées dans leurs propriétés. Il en résulte que ces bacilles inoculés à des animaux n'offrant pas la température qui leur est favorable, ne pourront point y pulluler, et par cela même, l'infecter tant que les circonstances resteront les mêmes.

Prenons les exemples cités plus haut ; si l'on moculc à un lézard ocellé le bacille de la tuberculose aviaire à la température ordinaire, ce microbe ne produn\i sur lui aucun effet pathologique, et la preuve que, dans ce cas, celle immunité est bien due à la température, c'est que si l'on maintient l'animal dans une étuve chaullée

à 34 OU 37 degrés, il y meurt au bout de peu de temps on présentant de nombreuses masses casceuses : les animaux témoins ne semblent pas soufl'rir de cette température. Pour les températures supérieures, nous rappellerons l'exemple classique de la poule qui, réfractaire au cbarbon, grâce à la température normalement élevée de son corps, 42 degrés, y devient au contraire sensible si on la reiroidit artificiellement au-dessous de 40 di grés.

Mais ce n'est là que l'exception; car, au contraire, la plupart des bactéries s'accommodent à merveille de la température normale des mammifères, et c'est presque toujours entre 50 et 40 degrés, que se trouvent les conditions les plus favorables pour le développement des micro-organismes pathogènes.

Parmi les besoins chimiques des microbes, il faut placer au premier rang l'oxygène. Les uns ne peuvent l'emprunter à ses combinaisons les plus instables et n'utilisent que l'oxygène libre. Ce sont les aérobies vrais. D'autres, au contraire, sont tués par l'oxygène libre et prennent aux combinaisons chimiques qui en renferment l'oxygène dont elles ont besoin. Ce sont les anaérobies vrais. Enfin un certain nombre d'espèces peuvent s'accommoder de ces deux conditions et vivre presque indifféremment, comme les aérobies ou les anaérobies. Ils sont dits aloi's aérobies ou anaérobies facultatifs, suivant qu'ils semblent montrer une préférence pour l'un ou l'autre de ces deux genres de vie.

Voyons comment vont pouvoir se satisfaire ces différents genres de microbes dans l'intérieur de l'organisme. On y rencontre peu ou point d'oxygène libre, l'oxyhémoglobine étant une combinaison, instable, nous le voulons bien, mais enfin une combinaison. Aussi rencontre-t-on peu d'aérobics vrais parmi les microbes patbogènes, si nous négligeons quelques parasites de surface, plus ou

moins inoffensifs. Le bacillus siibtilis, par exemple, type des aérobies vrais, n'est pathogène pour aucune espèce animale connue.

Les anaérobics semblent mieux pouvoir s'adapter à vivre dans l'organisme, et en elTct, un certain nombre d'entre les plus terribles parasites appartiennent à cette classe ; le bacille du tétanos, le vibrion septique, le bacille du charbon symptomatique en sont les meilleurs exemples. Ils semblent, du reste, allirmer leur répugnance pour l'oxygène libre, en évitant autant que possible la plus instable des combinaisons oxygénées de l'organisme, l'oxyhéraoglobine. Aussi préfèrent-ils l'intimité des tissus à la circulation sanguine, et l'on sait que, entre autres, le bacille du charbon symptomatique, introduit par injection intra-sanguinc, ne donne lieu qu'à une maladie insignifiante.

Mais là encore il ne s'agit que de cas particuliers, et la plupart des microbes pathogènes appartiennent à la troisièuie catégorie, celle des aérobies ou anaérobies facultatifs. Les conditions qu'ils rencontrent dans l'organisme sont donc parfaitement favorables à leur développement au point de vue de leur alimentation gazeuse.

Nous avons vu, dans le premier chapitre, qu'il en était de même au point de vue do leurs autres besoins de nutrition.

Les bactéries sont, en général, peu difficiles sur le choix de leurs aliments et la facilité avec laquelle on les cultive sur les bouillons, les sérums solidifiés d'un grand nombre d'espèces, montre surabondamment que ce n'est ordinairement pas par la famine que l'organismi; cherche généralement à se débarrasser des parasites microbiens. Nous reviendrons plus loin sur les exceptions à cette règle.

Si l'organisme ne se déparlait pas du rôle passif que

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nous lui avons prêté jusciu'ici, il serait donc facilement la proie des micro-organismes toutes les fois que ces derniers pourraient pénétrer dans l'intérieur de ses tissus; car si le tégument externe oppose à l'envahissement microbien une barrière le plus souvent suffisante, il est bien des points de l'économie, par exemple au niveau des orifices glandulaires du tube digestif, par où l'infection serait chose bien facile et constante, étant donné le grand nouibrc d'espèces pathogènes qui vivent en parasites dans l'intestin normal. Heureusement, l'organisme oppose une résistance vigoureuse, et non seulement se protège contre l'installation du microbe, mais encore le combat une fois implanté et en triomphe souvent en le faisant disparaître ou en le mettant hors d'état de nuire.

En effet, quelle que soit la petite quantité de germes introduits dans une inoculation, on doit se demander ce qu'ils deviennent dans l'organisme lorsqu'ils ne se développent pas. A plus forte raison, lorsqu'ils y ont pullulé abondamment, devons-nous chercher ce qu'il advient de tous ces corps microbiens qui se trouvent ainsi dans l'inlirailé des tissus. La première hypothèse qui s'est présentée à l'esprit a été l'élimination par les émonctoires naturels, et l'on a cherché dans l'urine, la salive, la sueur, et même le contenu intestinal, les micro-organismes pathogènes que l'organisme aurait ainsi expulsés de vive force. Mais après quelques espoirs, quelques faits intéressants acquis à la science, on a vu bientôt que tous les cas étaient loin de pouvoir s'expliquer ainsi, et que par exemple le rein, sur lequel étaient portées principalement les recherches, ne laissait passer les microbes que d'une manière exceptionnelle.

Berlioz, dans sa thèse, a établi le fait d'une manière définitive, et Wyssokovilch l'a rendu plus concret en le formulant sous forme de loi. D'après lui, les membranes

limitantes de l'économie ne peuvent pas se prêter à l'élimination des micro-organismes, tant qu'elles sont normales, et le passage des bactéries au travers d'elles est l'indice, non d'un phénomène physiologique curateur, niais d'une influence pathologique, d'une véritable complication.

Puisque les microbes ne sont pas éliminés, du moment qu'ils ne se retrouvent pas au bout d'un certain temps dans l'organisme, il faut donc en conclure qu'ils y sont détruits. La vérité de cette proposition fut vite reconnue.

Les difficultés surgirent seulement lorsqu'il s'agit de déterminer sous quelle influence cette destruction a lieu. Les uns voulurent y voir une influence purement humorale, les autres une action purement cellulaire. De nombreux faits furent de part et d'autre observés et invoqués à l'appui de l'une et de l'autre théorie. Ce sont les principaux d'entre eux que nous allons chercher à rapporter ici.

Contrairement à l'usage et pour procéder du mieux au moins bien connu, nous commencerons par l'étude de l'action des cellules sur les microbes.

On a donné le nom de phagocytose au phénomène de la destruction des bactéries par les éléments cellulaires. La violence avec laquelle a été attaquée cette théorie, a nécessité de la part de son auteur, M. Metchnikoff, de longues et patientes recherches. De nombreuses observations, les unes favorables, les autres défavorables aux données de cet expérimentateur, ont été publiées par un grand nombre de savants, et si les interprétations sont diirérentes, si le rôle attribué aux phénomènes intracellulaires varie suivant les auteurs, le fait fondamental a été observé d'une manière assez unanime pour pouvoir cire considéré comme incontesté.

Si l'on inocule à un animal un micro-organisme

auquel il est moyennement réfractaire, il se produit une réaction inflammatoire au point d'inoculation, si celle-ci a eu lieu dans l'épaisseur d'un tissu ou dans une cavité séreuse. Si l'on prélève à périodes équidistantes une petite quantité de l'exsudat, l'on peut constater que les microbes, libres au début dans le liquide, sont peu à peu englobés par des cellules qui deviennent de plus en plus nombreuses. Si l'on poursuit l'observation, on reconnaît que le micro-organisme qui au début présentait son aspect normal, le perd peu à peu et peut disparaître complètement, s'il s'agit d'une bactérie peu résistante, ou dans le cas contraire prendre des formes absolument méconnaissables pour quiconque n'a pas suivi pas h pas cette transformation.

Cette dernière circonstance s'observe principalement lorsqu'il s'agit de micro-organismes présentant une grande résistance aux agents cbimiques, comme par exemple celui de la tuberculose. Le fait brutal semble donc absolument acquis. Certaines cellules sont capables d'englober les micro-organismes et de leur l'aire subir des modifications très accentuées.

Ces cellules, en vertu de leurs propriétés spéciales, ont reçu le nom de phagocytes.

Peu de savants nient maintenant ce fait d'observation journalière et que l'on peut étudier avec les mêmes caractères du haut en bas de l'échelle animale, depuis l'organisme unicellulaire jusqu'aux êtres de la structure la plus compliquée. La seule différence est que, chez les premiers, la digestion intracellulaire est le seul mode de nutrition, au lieu que chez les seconds, il s'agit surtout d'un phénomène défensif. Mais si le fait est reconnu dans sa grande ligne, les divergences commencent bientôt, dès que l'on veut pénétrer dans les détails et les interprétations.

La première question qui se posait, était de savoir si toutes les cellules clu corps des animaux supérieurs étaient capables d'englober et de modifier les microorganismes, ou si cette propriété était le privilège de quelques-unes. Les faits ont démontré que la seconde bypothèsc était la vraie. Les cellules dont les fonctions sont très différenciées, comme les cellules nerveuses, les cellules glandulaires, sont incapables d'exercer la phagocytose de l'aveu de tous les expérimentateurs ; mais en ce qui concerne les autres, les opinions sont partagées. Tout semble néanmoins plaider contre le pouvoir pliagocytaire des épithéliums de revêtement. Celui auquel on a le plus souvent attribué cette propriété, est certainement l'épithélium pulmonaire. Or, il résulte de recherches nombreuses, principalement de celles de Tchistovitch, que la phagocytose alvéolaire est exercée exclusivement par des cellules spéciales, connues sous le nom de cellules à poussièresv en France, de Matszellen en Allemagne, et c|ue ces organiles ne sont pas autre chose que des leucocytes nononucléaires, venus par diapédèse et spécialement chargés de la police pulmonaire.

Tous les auteurs sont néanmoins à peu près unanimes à faire jouer aux globules blancs du sang un rôle capital dans cette action cellulaire.

Nous ne donnerons pas ici la liste des travaux affirmatifs sur ce point à cause de son imposante longueur.

Que ce soit dans le liquide sanguin lui-même, que ce soit dans l'intimité même des tissus où ils parviennent en sortant des capillaires par les phénomènes de la diapédèse, les leucocytes, sauf quelques cas particuliers sur le mécanisme duquel nous reviendrons, sont susceptibles d'englober les microbes et de les détruire plus ou moins complètement. Ce sont les phagocytes par excellence.

Nous devons néanmoins spécifier lorsque nous parlons de cette action des f^lobules blancs. On sait en effet depuis longtemps, et spécialement depuis les beaux Iravaux d'Ebrlich, que tous les leucocytes du sang ne sont pas semblables les uns aux autres, tant au point de vue morphologique qu'au point de vue chimique. On distingue en elfet quatre espèces de leucocytes, surtout si on les étudie chez l'homme où les caractères semblent plus tranchés que chez d'autres mammifères et principalement le lapin.

Les lymphocytes, petites cellules, à protoplasma clair I et à un seul noyau, prenant bien les couleurs d'aniline, I et les leucocytes mononucléaii es proprement dits, dont le i noyau uni(jue se colore aussi très facilement, quoique > d'une manière moins intense que celui des j)récédents, : sont réunis en une seule espèce par un certain nombre d'auteurs qui veulent y voir deux stades de développement d'une même cellule.

Puis viennent les cellules éosinophiles d'Ebrlich qui sont caractérisées par un noyau volumineux, peu colorable et par la présence dans leur photoplasma d'un grand nombre de grosses granulations, se montrant très avides des couleurs d'aniline acides et spécialement de l'éosine, d'où leur nom.

Enfin la quatrième variété, la plus intéressante, porte le nom de leucocytes polynucléaires et le doit à la multiplicité de ses noyaux, ou au moins aux formes bizarres qu'affecte ce dernier, lorsqu'il est unique. Le protoplasma de ces dernières cellules est le plus souvent homogène et reste incolore alors que le noyau prend très vivement les colorations.

Parfois néanmoins on oberve des granulations dans leur corps cellulaire; ces dernières se colorent alors par un mélange de couleurs acides et de couleurs classiques.

En raison de celte propriété, on les appelle leucocytes neutropliiles.

Chez certains animaux comme chez le lapin, ces globules blancs polynucléaires à granulations sont assez nombreux et les confusions auxquelles ils peuvent donner lieu dans ce cas, les ont fait encore designer sous le nom de cellules pseudo-éosinophiles. Ces leucocytes polynucléaires sont de beaucoup les plus nombreux et forment à eux seuls les trois quarts environ des éléments blancs du sang.

Telles sont les diverses espèces de globules blancs dont nous n'avons pas à rechercher ici les différentes origines.

Vis-à-vis des microbes, les leucocytes mononucléaires proprement dits et les leucocytes polynucléaires sont ceux qui font preuve des facultés phagocytaires les plus marquées. Ouant aux lymphocytes qui semblent être les formes jeunes, leur activité est moins grande. Entre le mode d'action des leucocytes mononucléaires et des polynucléaires, il semble ne pas exister une identité absolue. Les premiers semblent plus lents mais plus efficaces, les seconds plus rapides mais moins puissants.

Prenons par exemple des microbes peu résistants, le streptocoque ou le gonocoque. Les phagocytes qui s'en empareront seront toujours des cellules polynucléaires. S'agit-il au contraire des micro-organismes, sur lesquels les actions chimiques ont moins d'action, le bacille de la tuberculose ou de la lèpre par exemple. Les cellules ])olynucléaires qui les engloberont seront bientôt vaincues par eux et dégénéreront. Ils seront alors, contenu et contenant, absorbés par des leucocytes mononucléaires, qui leur feront subir les modifications que nous aurons à étudier plus loin. Cette distinction est intéressante à signaler pour montrer toute la délicatesse de ces réactions organiques.

MALADIES INFECTIEUSES. ^-t

Nous n'avons pas parlé de l'action phagocytaire de la troisième espèce de leucocytes, ceux que l'on désigne sous le nom d'éosinophiles.

Elle est en effet complètement nulle et jamais on n'a vu une de ces cellules englober un microbe ou un corps étranger : les granulations qu'elles contiennent et qui chez les oiseaux ou les reptiles ont la forme de bâtonnets ou de petits cristaux, ne proviennent pas de l'extérieur et semblent être élaborées par le corps même des cellules. Est-ce à dire pour cela que les cellules cosinophiles ne prennent cerlainement aucune part à la défense de l'organisme? Non certes, et nous verrons plus loin, à propos des alexocytes, le rôle indirect que quelques auteurs leur ont attribué.

Mais les globules blancs ne sont pas les seules cellules de l'organisme capables d'englober des micro-organismes et d'exercer ainsi la fonction phagocytaire. Après eux, il faut citer au premier rang, au point de vue de leur importance, les cellules endothéliales de revêtement vasculaire ou séreux, cellules qui se rapprochent des leucocytes tant par leur origine embryologique aux dépens du feuillet moyen du blastoderme, qu'au point de vue de leurs propriétés générales, entre autres la mobilité ou plutôt la contractilité bien établie par les travaux de Stricker, Klebs, Severini, Arnold, etc. Le rôle rempli par cet endothélium dans la protection du milieu sanguin contre les microbes, semble être d'un grand intérêt, ainsi que nous le verrons plus loin.

Bornons-nous ici à établir la réalité de ses propriétés phagocytaires.

C'est principalement dans les points où le revêtement endotliélial n'est pas absolument continu, que cette fonction peut être le plus nettement observée.

Dans les capillaires hépatiques, par exemple, l'endo-

llicliiim est représenté par des cellules assez distantes les unes des autres, accolées aux travées hépatiques, de forme irrégulière, avec des prolongements leur donnant l'aspect étoilé. Décrites par Kupiïcr, elles furent d'aliord prises pour des éléments nerveux. Ascii leur allribua leur véritable signification et Ponfick démontra la piopriété qu'elles possédaient d'englober les corps inertes introduits dans la circulation sanguine.

Meisser et Touton, dans des recherches sur la lèpre, établirent les propriétés phagocytaires de l'endothélium en ce qui concerne les cellules étoilées hépatiques vasculaires.

Il est facile de s'en convaincre de visu par des coupes de foie d'animaux sacrifiés après l'inoculation de bactéries, telles que le bacille de la tuberculose, le bacille du rouget du porc, le streptocoque. Dans ces cas-là, ainsi qu'il a été constaté par Wyssokowitcb, Metchnikolf et nous-mêmes pour ce dernier microbe, les bactéries sont si nombreuses dans l'intérieur du protoplasma cellulaire qu'il devient parfois impossible de distinguer le noyau.

Les cellules sont distendues par les micro-organismes au point de présenter un volume beaucoup plus considérable qu'à l'élat normal, obstruant la lumière vasculaire et donnantainsi lieu aux petits infarctus si fréquents dans le foie, le rein, la rate, au cours des maladies infectieuses.

Quant aux cellules de l'endothélium des vaisseaux et des séreuses lymphatiques,. on connaît, depuis les travaux de Ranvier et de Ribbert, la propriété qu'ils possèdent d'englober les corps étrangers. Au cours de l'inflammation de ces organes, on les trouve également bourrés de micro-organismes.

On a attribué également des propriétés phagocytaires aux cellules fixes du tissu conjonctif. L'origine mésoder-

mique de ces dernières pouvait le faire concevoir a priori; car on sait que ces éléments étoiles sont dus à la transformation sur place de cellules migratrices, provenant probablement des leucocytes. Telle est du moins la généalogie que leur assigne Metclinikolf.

Aussi certains auteurs leur ont-ils attribué un grand rôle dans les phénomènes de la phagocytose. On rencontre en effet certaines de ces cellules contenant dans leur intérieur des granulations, qui avaient été évidemment ingérées par elles. Après avoir admis cette dernière interprétration qui aurait rangé parmi les phagocytes les cellules fixes du tissu conjonctif, M. MetchnikofT est revenu sur son opinion et a admis que ces granulations avaient été englobées à une époque antérieure à la transformation des cellules migratrices en cellules fixes; ces dernières auraient donc, d'après cet auteur, perdu en se différenciant la propriété de faire acte de phagocytes.

A l'état pathologique, on rencontre souvent des microorganismes dans des éléments cellulaires dont il semble difficile au premier abord de définir l'origine et qui ne ressemblent nullement aux éléments normaux. Nous prendrons pour exemple les cellules géantes du tubercule, dont le rôle phagocytairc, contesté par Weigert, a été néanmoins bien établi par MetchnikoIL

Elles se composent, comme l'on sait, de vastes éléments cellulaires, présentant un diamètre supérieur souvent à lOOiJ. et contenant un grand nombre de noyaux. Certains auteurs, entre autres M. Baumgarten et ses élèves, assignent comme origine cà ces cellules, la prolifération des éléments fixes locaux, cellules épithéliales du poumon dans la tuberculose pulmonaire, cellules hépatiques dans celle du foie, rénales dans celle du rein.

Si l'on admet que la cellule géante jouit de propriétés phagocytaires, il faut par cela même attribuer ces

mcmos propriétés à ses éléments constituants, c'està-dire aux éléments épilhéliaux.

Mais il n'en est pas ainsi; l'existence de cellules géantes dans l'intérieur des capillaires, par exemple au cours de la méningite tuberculeuse, rend difficile la généralisation de cette manière de voir, et du reste il résulte des travaux de Metchnikoff, Tschistovitcli, Alfanasielî, Aruiand Ruiïer et surtout du récent mémoire de M. Borrel, que la granulation tuberculeuse est composée d'une réunion de cellules mésodermiques qui affluent vers les endroits où se trouvent les bacilles et englobent ces derniers. Les cellules géantes dérivent soit de la fusion de plusieurs de ces cellules, soit de la prolifération du noyau de l'une d'entre elles qui se segmente mais sans amener une division du protoplasma cellulaire. Nous aurons du reste à revenir plusieurs fois sur les phénomènes qui se passent dans l'intérieur de la cellule géante.

De toute manière, en tenant compte des phénomènes de phagocytose qui se passent dans l'ossification (ostéoclastes), dans les muscles (MetchnikoIT et Soudakewitch), on peut admettre que les phagocytes appartiennent d'une manière générale aux cellules dérivant du feuillet moyen du blastoderme, qui les unes d'une manière continue, les autres à une certaine période de leur existence, jouissent du privilège d'englober les corps étrangers et entre autres les micro-organismès.

Les éléments cellulaires, ayant pour origine le feuillet externe ou le feuillet interne, semblent dépourvus de cette propriété.

Les cellules du feuillet moyen du blastoderme ont pour caractère commun presque général la contractilité, et en même tcrhps sont, comme tous les éléments vivants, doués d'une certaine sensibilité ou plutôt d'irritabilité. Voyons, pour pénétrer plus avant dans l'analyse des

phénomènes de la phagocytose, à quoi leur servent ces deux propriétés dans la défense de l'organisme.

Si le micro-organisme vient au contact même de la cellule, le cas est simple. Il est en effet facile de constater de visu que le phagocyte, surtout s'il s'agit de leucocyte, émet des expansions pseudopodiques qui ont pour résultai l'introduction, dans l'intérieur de son protoplasma, de la bactérie avec laquelle il était en rapport immédiat.

On peut même voir dans certains cas la cellule enrouler dans son intérieur un bâtonnet microbien trop lonjî pour être englobé tout entier. Cet englobement est dû à la sensibilité tactile des leucocytes, bien étudiée par MM. Massart et Bordet, qui ont constaté qu'un globule blanc, mis en rapport direct avec un corps résistant, cherche à se placer en contact avec lui par sa plus large surface possible. Vis-à-vis des microbes, la limite de cet acte est nécessairement l'englobement complet.

C'est là le mécanisme habituel très simple; nous verrons plus loin que, pour les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, on en a invoqué un autre. Ces dernières ne recevraient que de seconde main, par accolement cellulaire ou même fusion temporaire, les microorganismes englobés parles leucocytes qui les apporteraient à leur contact.

Mais dans la plupart des cas le fait est plus complexe. Les micro-organismes sont introduits en trop grande quantité dans une portion de tissus où les phagocytes ne se rencontrent qu'en trop petit nombre, pour arriver à triompher. Deux moyens sont possibles pour accroître leur chiffre et les mettre ainsi en force de résister : la multiplication sur place ou l'arrivée des renforts.

Les deux moyens sont employés, mais le premier, seul admis pendant longtemps, est négligeable, par rapport à la prédominance considérable du second. Cet apport de

. nouveaux phagocytes sur le lieu du combat, est produit par le phénomène décrit par Conheim sous le nom de diapédèse. Les leucocytes sortent des vaisseaux et affluent en masse au point infecté.

Tel est le fait; cherchons à en pénétrer les causes.

Nous serons brefs sur l'hypothèse émise par Conheim, qui faisait jouer le principal rôle à l'altération de la paroi vasculaire et regardait comme purement passif de leur part le passage des globules blancs. Entre autres objections, et elles sont nombreuses, on peut opposer à cette théorie les arguments topiques suivants ;

D'abord s'il ne s'agit que d'une simple filtration, comment expliquer la diapédèse que l'on [)eut observer quelques minutes après la mort alors que tout mouvement du cœur a cessé?

Puis, comment se fait-il, si les cellules sont passives, que les globules blancs sortent en grande quantité des vaisseaux et que les globules rouges, moins volumineux, très élastiques, n'émigrent qu'en petit nombre. La réfutation, tirée de la situation périphérique des leucocytes dans la veine liquide en mouvement dans le vaisseau, est certainement insuffisante. Ce dernier fait est pourtant intéressant à signaler.

L'émif^ration des leucocytes à travers la paroi vasculaire est généralement précédée de la formation, le long de cette paroi, d'une zone liquide animée d'un mouvement moins rapide et dans laquelle viennent se collecter

les leucocytes.

La formation de cette zone et l'accumulation des leucocytes à ce niveau sont favorisées par la dilatation vasculaire qui, comme on le sait, est un phénomène dos plus constants dans l'inflammation. Mais l'essence même du phénomène semble liée à des causes mécaniques et non à l'activité des leucocytes, puisqu'il se produit môme

dans le cas où les leucocytes ont été anesthésiés par le . chloroforme ou l'aldéhyde (Massart et Bordet).

Quant à la cause mécanique, qui agit en cette occasion, elle est encore peu connue et l'explication de Chklarewsky, basée sur la moindre pesanteur spécifique des globules blancs, ne semble pas pouvoir s'appliquer à tous les cas.

Mais ce ne sont là que phénomènes préparatoires, nous avons hâte d'arriver à l'acte principal, la sortie des leucocytes hors des vaisseaux.

Tous les auteurs sont unanimes maintenant à l'attribuer à l'activité propre des leucocytes qui se frayent un passage à l'aide d'expansions pseudopodiques. Néanmoins les uns font une part plus grande aux mouvements amiboïdes des cellules, les autres à l'état de la paroi vasculaire.

Il est hors de doute en effet que ce dernier facteur est une condition importante de la diapédèse ; Melschnikofl' admet une participation de l'endothélium vasculaire, qui aiderait la sortie des cellules grâce à sa contractilité. Il fait remarquer toutefois que cette contractilité n'est pas absolument nécessaire puisque les leucocytes peuvent traverser des membranes non contractiles, comme le tissu épilhélial des vertébrés (Stoehr) ou des ascidies, chez lesquelles le phénomène est encore plus net.

La dilatation vasculaire et la diminution de vitesse du courant sanguin qui lui est consécutive, sont également des conditions très favorables à l'exégèse des globules blancs. Or ces deux phénomènes, en dehors de l'action adjuvante de la pression moindre des tissus enflammés signalée par Kuss et Landerer, sont principalement soun l'influence du système nerveux.

Cette ectasie est en effet placée sous la dépendance du grand sympathique et est produite par la section ou l'inhibition de ce nerf. Cette dernière peut prendre pour

point de départ le centre vaso-dilatateur, en vertu d'un réflexe ayant son origine à la périphérie, et un nerf scnsitif comme voie centripète.

Si l'on sectionne le nerf grand sympathique, amenant ainsi une dilatation vasculaire artificielle, la diapédèsese trouve facilitée, et si l'on provoque une inflammation microbienne ou autre, la guérison sera plus rapidement obtenue. Tel est le résultat des expériences de Samuel, Roger, Snellen, Ochotine, etc.

Le résultat inverse peut être observé si l'on sectionne au contraire le nerf sensitif, empêchant ainsi le réflexe vaso-dilatateur de se produire ; la guérison est au contraire plus lente et la diminution de la diapédèse est le résultat de l'absence de dilatation vasculaire.

Les phénomènes vaso-moteurs jouent donc un rôle dans la diapédèse, ce rôle semble important, mais faut-il en faire le prhmun niovens de cet acte, et l'apport des leucocytes sur le lieu de l'envahissement microbien doit-il être complètement subordonné à l'intégrité des fonctions vaso-dilatatrices?

Telle est la question posée par MM. Charrin et Gley, lorsqu'ils prétendent que l'absence de diapédèse, chez les animaux sensibles au bacille pyocyaniquo, est due à l'aU'aiblissement des centres vaso-dilatateurs sous l'inilUence des poisons microbiens et spécialement des produits volatils. Pour eux, l'immunité résultant de la vaccination serait due au renforcement des centres vaso-dilatateurs, qui deviendraient insensibles à cette action toxique.

Certes cette explication, qui a été reprise par MM. Gamaléia et Charrin à propos du vibrion avicide, est ingénieuse, mais elle a le tort de ne pouvoir être généralisée.

En elVet, comment expliquer la migration des phago-

cyles vers les microbes chez les animaux inférieurs où l'on ne trouve pas de vaisseaux? EL du reste l'interprétation même du fait est contestable. Dès l'abord, une ardente polémique a été engagée à ce sujet entre MM. Massart et Bordet d'une part et Charrin et Gley de l'autre.

Des faits intéressants ont été rapportés au cours de cette discussion.

Dans combien d'inllammations et non des moins graves, en effet, observe-l-on une dilatation vasculairc très nette, donnant même lieu à une abondante exsudation de sérosité, dans laquelle on ne trouve qu'une très faible quantité de leucocytes. La dilatation vasculaire peut même parfois être plus considérable chez les animaux sensibles que chez les réfractaires, et la diapédèse, au contraire, plus marquée chez ces derniers. Enfin il est curieux de voir que chez ceux qui ne présentent qu'une diapédèse peu marquée, les leucocytes sont indifférents aux microbes introduits directement dans le sang, et ne cherchent nullement à les englober.

Ni les phénomènes mécaniques, ni la dilatation vasculaireavec son cortège de phénomènes nerveux ne suffisent donc à expliquer en totalité le phénomène de la diapédèse dans toutes ses modalités. Il faut donc sonser à l'initiative des globules blancs et là on trouvera une série de faits du plus haut intérêt".

Les leucocytes présentent en elîet une sensibilité propre qui leur permet de se diriger activement vers un but. Comme toutes les sensibilités, la leur peut se décomposer et sa modalité la plus intéressante au point de vue qui nous occupe est sans contredit leur sensiijilité chimiotactique, c'est-à-dire la propriété d'être attirés par certaines substances et repoussés par d'autres.

Le rôle capital que l'on fait jouer à ce phénomène dans le mécanisme intime de l'immunité nécessite que

nous entrions dans quelques explications à ce sujet. Pour cela nous ne saurions mieux faire que de retracer en quelques mots l'historique des recherches qui ont été faites dans ces dernières années, sur cette propriété des corps \ivants.

C'est sur des végétaux inférieurs qu'elle a été découverte par M. Pfefïér, puis étudiée par MM. Engclmann et Stahl; voici les expériences de ces derniers auteurs :

Un plasmodium, l'oethalium septicum, est placé sur les parois d'un verre humide. Si l'on verse dans ce verre de l'infusion d'écorce de chêne, milieu où il vit d'oi'dinaire, le végétal se dirige aussitôt vers elle. Si, au contraire, dans un liquide dans lequel il baigne en partie, on ajoute une solution de glucose, il s'éloigne rapidement. Mais si l'on répète plusieurs fois l'expérience, le plasmodium s'accoutume à la solution sucrée et au lieu de la fuir, il finit au contraire par se diriger vers elle.

Tel est le phénomène au complet, et pour la facilité du langage, on dit que dans ces expériences, l'écorce de chêne est douée d'une chimiotaxie positive, puisqu'elle attire, et la solution sucrée de chimiotaxie négative puisqu'elle repousse. Nous reviendrons plus loin sur la troisième partie de l'expérience.

Ces actions de diverses substances ont été observées tour à tour chez les myxomycètes (de Bary), chez les filaments séminaux des fougères (Pfeffer), chez les bactéries (Pfeffer). Chez ces dernières le phénomène d'attraction vers telle ou telle substance nutritive est assez marqué pour qu'Ali-Cohen ait voulu faire de cette propriété une méthode de séparation des bactéries.

L'application de cette propriété d'attraction ou de répulsion aux cellules animales et spécialement aux leucocytes, a été pressentie par Metchnikoff et nettement formulée par Peckelharing.

MALADIES INFECTIEUSES. '^o

Cet auteur ayant imbibé et placé sous la peau de grenouilles des tampons d'ouate imbibés, les uns avec des liquides indifférents, les autres avec des cultures charbonneuses, constata que ces derniers étaient remplis de leucocytes au bout de peu de temps, tandis que les premiers n'en contenaient qu'un petit nombre.

Mais ce furent MM. Massart et Bordet qui, les premiers, instituèrent un grand nombre d'expériences sur les propriétés chimiotactiques des cellules, en introduisant sous la peau d'un animal de petits tubes fermés par un bout et contenant le corps dont on veut rechercher l'influence. En cas de chimiotaxie positive, les leucocytes pénètrent en grand nombre dans le tube où il n'y a plus qu'à les compter après un laps de temps déterminé, pour pouvoir traduire par des chiffres comparables la puissance relative des substances expérimentées.

Cette manière de procéder est excellente, et M. Gabritchewsky, dans le beau travail exécuté par lui dans les laboratoires de l'histitut Pasteur, n'a rien changé au dispositif expérimental. Après avoir établi que les leucocytes pénètrent dans les tubes non pas par suite d'une excitation mécanique, ni par suite d'un phénomène physique dii à la diffusion, mais bien en vertu des propriétés propres des substances contenues dans le récipient, cet auteur détermine l'action chimiolactique d'un grand nombre de corps soit chimiques, soit provenant de cultures microbiennes. Pour ces expériences, il se sert de grenouilles et de lapins; les leucocytes de ces derniers et des mammifères en général offrent une réaction beaucoup plus prononcée que ceux des animaux à sang froid.

On reconnaît ainsi que la plupart des cultures bactériennes attirent les leucocytes avec une certaine puissance, mais qu'au contraire ces cellules sont repoussées par

les produits du bacille du choléra des poules, l'acide lactique, la quinine, etc.

Nous citons ces trois derniers corps pour mettre en relief l'explication lumineuse qui résulte de la découverte de leurs propriétés négatives, pour l'interprétation de phénomènes connus déjà, mais encore inexpliqués.

En ce qui concerne la quinine, M. Binz, puis M. Disselhorst auraient constaté que le mésentère de la grenouille, arrosé d'une dissolution de quinine, ne présente pas de diapédèse de leucocytes.

Le premier avait attribué l'absence du phénomène à la paralysie des globules blancs par celte substance; le second, ayant reconnu que les leucocytes avaient conservé leurs mouvements amiboïdes, vit là une action de la quinine sur la paroi vasculaire. Si l'on tient compte au contraire de la chimiotaxie négative de la quinine, le phénomène s'explique de lui-même: les cellules blanches, ayant apprécié de l'intérieur du vaisseau la présence de cette substance pour laquelle ils semblent éprouver de la répulsion, s'abstiennent d'en sortir et la diapédèse n'a pas lieu.

Pour ce qui est de l'acide lactique, les expériences auxquelles nous faisons allusion plus haut touchent de plus près à l'infection. MM. Arloing et Corne vin, puis Nocard et Roux, ont réussi à inoculer à des animaux réfractaires le bacille du charbon symptomatique en y adjoignant une petite quantité d'acide lactique. On expliquait ce phénomène par la lésion locale produite par ce corrosif, bien que d'autres agents, même plus actifs, ne produisent pas les mêmes elTets.

Avec la propriété chimiotactique négative de l'acide lactique, l'interprétation est des plus simples. Les leucocytes, en présence de celle substance répulsive, restent dans les vaisseaux, la diapédèse n'a point lieu et, sous

cet abri, le microbe peut proliférer en paix, puis ayant pourvu, suivant l'expression de M. Duclaux, à ses frais de premier établissement, il infecte bientôt toute l'économie.

Plus directe encore est l'application de la propriété négative des cultures du bacille du choléra des poules. On sait que dans cette affection, on trouve, chez les animaux très sensibles, une quantité énorme de bacilles dans le sang, mais en dehors des leucocytes. De même, au point d'inoculation, on n'observe point de diapédèse. La répulsion qu'éprouvent les leucocytes pour les produits ou la substance de ce microbe, explique comment ils le laissent développer sans mettre en action leur puissance protectrice*.

Au contraire lorsque les produits bactériens ou la substance même des microbes exercent sur les leucocytes une influence attractive, ces derniers émigrent en masse vers le terrain envahi par les bactéries, et cette attraction a pour résultat nécessaire l'ingestion du micro-organisme par le globule blanc.

Nous insistons à dessein sur cette distinction entre les produits de culture et la substance même des microbes, parce que M. Buchner et ses collaborateurs, iMM. Lange et Rœmer, ont prétendu que la chimiotaxie positive était exercée, non par les produits du microbe, mais par la matière même dont il était composé. Ce que nous

1. Dans un article récent, M. Werigo, cherchant à démontrer que la phagocytose est constante, surtout au début de l'infection, conteste aux leucocytes, cette propriété chimiotactique négative, et s'efforce d'établir qu'elle n'est point nécessaire pour expliquer les phénomènes phagocylaires. Il admet néanmoins que certains corps chimiques exercent sur les leucocytes une influence paralysante. Le résultat sera donc le même au point de vue qui nous occupe, que le leucocyte soit éloigné du lieu du combat, ou qu'il soit frappé d'impuissance.

avons dit à propos des poisons bactériens et de la toxicité du corps cellulaire pourrait s'appliquer également ici. Mais M. Cuchner, que ses expériences ne semblent pas avoir autorisé à celte première afbrmation, en émet une seconde plus importante et qui semble résulter d'une déduction un peu forcée.

D'après lui les leucocytes ne seraient attirés que par les microbes morts, par suite de la diffusion dans le liquide ambiant de la substance constituante de leurs corps. Cette conclusion dont les prémices sont caduques est en contradiction directe avec les faits, puisqu'il est facile de se convaincre que la leucocytose, la diapédèse et l'attraction leucocytaire en un mot, ont leur maximum au moment de la prolifération des microbes et non au moment de leur mort.

Mais là se pose une objection.

Comment expliquer si les phénomènes se passent ainsi l'immunité, non pas naturelle, parce que les leucocytes de toutes les espèces animales ne réagissent pas nécessairement de la même manière, mais l'immunité acquise, l'animal et le microbe restant les mêmes après comme avant l'immunisation? Un très intéressant travail de M. Massart a pour but de donner une interprétation de ce phénomène qu'il rapproche de la troisième partie de l'expérience de Stahl, que nous avons citée plus haut et qui montre comment, par une éducation préalable, une cellule vivante peut être attirée par une substance jouissant auparavant d'une propriété chimiotactique négative. Nous ne rentrerons pas dans l'analyse très détaillée de ce phénomène, faite par M. Massart, qui recherche si l'influence négative de certaines cultures virulentes est due à une insuffisance des substances attractives, à l'existence d'une substance répulsive ou au degré do concentration d'un corps doué de propriétés positives à

l'élat de dilution, de propriétés négatives à l'état de solutions plus fortes.

A l'appui de cette dernière interprétation, il invoque l'intéressant exemple d'un infusoire (ïagellé, le tétramitus rostratus, attiré par une solution au vingt millième de carbonate de potasse et repoussé par une solution au millième. Les deux faits intéressants qui résultent de son étude sont surtout les suivants : les substances chimiotactiques négatives sont distinctes des substances toxiques; par exemple le bacille de la diphtérie attire d'autant plus qu'il est plus toxique. Cette première conclusion n'a rien qui doive nous surprendre; car il s'agit de corps s'adressant à des éléments cellulaires bien différents, la chimiotaxie s'exerçant sur les leucocytes, et les composés toxiques s'adressant dans la plupart des cas au système nerveux pour amener la mort.

En second lieu, et c'est surtout cela qui nous intéresse, les leucocytes des animaux immunisés ou naturellement réfractaires sont vivement attirés par des micro-organismes, exerçant sur les individus neufs une chimiotaxie négative. C'est ce qui résulte des recherches de l'auteur, ayant porté sur les microbes du charbon, du hog-choléra, du rouget du porc, etc. 11 a |)U constater par exemple que chez des lapins sensibles, l'action attractive du charbon virulent était nulle alors qu'elle se manifestait visà-vis des cultures de charbon atténué. Chez le lapin immunisé, au contraire, la réaction attractive était accentuée vis-Vvis des deux cultures.

On a beaucoup critiqué ces expériences ; on a même voulu comparer à la fameuse action dormitive de l'opium, cette variation de la propriété chimiotactique qui existe dans un cas et n'existe pas dans l'autre. Mais l'on n'a qu'à se reportera l'expérience primitive de Stahl, et au protocole des observations de Massart pour voir que si.

dans cel ordre d'idées, l'on n'a pas encore la réponse au dernier pourquoi, l'on commence à comprendre un peu comment les choses se passent dans les phénomènes de la phagocytose.

Le microhc une fois à l'intérieur du phagocyte, nous devons étudier quelles sont les modilications qu'il y suhit. La plus radicale, comme aussi la plus fréquente, est la disparition pure et simple de la bactéi'ie englobée par le leucocyte. Ses contonrs pâlissent peu à peu, se déforment; les matières colorantes sont de moins en moins retenties et dans un espace de temps plus ou moins long, on ne peut déceler par aucun moyen la présence du microbe à l'intérieur du phagocyte.

Cette disparition complète ne peut être expliquée que par désintégration de la substance du microbe sous l'intluence de celle du globule blanc, en un mot par une véritable digestion intracellulaire.

Si nous procédons par analogie, nous constaterons d'abord que la nutrition chez les êtres unicellulaires se fait par ingestion de la matière alimentaire dans le protoplasma cellulaire, puis par sa dissolution dans ce milieu sous l'influence de l'action chimique des sucs digestifs de la cellule. Cette digestion intracellulaire a été bien étudiée par M. Metchnikolf et par M. Le Dantec, qui en ont signalé les particularités, comme par exemple la non-nécessité absolue d'un milieu acide pour l'action des diastases sécrétées par certaines cellules. C'est là un phénomène inqiortant sur lequel nous aurons à revenir.

Pour ce qui est des leucocytes, leur action destructive sur certaines cellules ou tissus est depuis longtemps comme.

On sait qu'ils absorbent des globules rouges et que ceux-ci disparaissent en ne laissant comme trace que quelques granulations pigmentaires; on sait également

le rôle joué par les ostéoclastes dans la résorption du tissu cartilagineux primitil'. La résorption dos muscles de la queue des têtards se fait aussi par un phénomène de phagocytose ainsi que cela résulte des recherches de MM. MetchnikoffetSoudakevitch. Les phagocytes peuvent donc digérer.

Cette digestion se fait-elle comme la digestion intestinale à l'aide de diastases? Le fait est probable. Dans un mémoire couronné par l'Académie de médecine et remis ' en 1890, nous avons établi que dans le pus de certaines : suppurations à streptocoques, on trouvait des ferments solublcs susceptibles de digérer l'albumine et surtout de ' liquéfier la gélatine avec une grande facilité. Nous nous : sommes appesantis sur l'origine leucocytaire et non 1 microbienne de ces diastases et l'avons démontrée par ides expériences comparatives.

Ces ferments solubles auxquels nous nous sommes < crus en droit de faire jouer un rôle important dans la I palhogénie de la suppuration et la migration des abcès, lont été signalés peu après par Leber dans le pus d'un ! hypopyon, et lui aussi a reconnu leur propriété digestive sur la fibrine et la gélatine, et a signalé, comme nous, la i facilité avec laquelle le pus perd ces propriétés par le (Chauffage, fait qui, réuni aux autres, corrobore l'idée de lia présence de véritables diastases protéolytiques dans le ipus.

Celte présence des ferments explique la présence de ila peplonp qui a été signalée depuis longtemps dans les : globules du pus par llofmeister, et le phénomène de la ipeptonurie, bien étudié par von Jacksh dajis les grandes : suppurations et les autres maladies infectieuses.

A cette théorie de la digestion, on a formulé une cobjeclion, tirée de l'analogie avec l'action de la pepsine.

Les diastases peptonisantes, prétendent quelques au-

leurs, ne pouvant exercer leur action qu'en milieu ^lcide, comment prétendre que des phénomènes de cet ordre peuvent se produire dans le sérum sanguin ou la sérosité inflammatoire qui sont alcalines? A cela nous pourrions répondre que l'on trouve, dans la physiologie des êtres vivants, assez d'exceptions apparentes aux lois de la diffusion pour admettre que certaines parties de l'intérieur des leucocytes puissent devenir acides sans que nécessairement celte acidité soit neutralisée par l'alcalinité des milieux dans lesquels ils vivent. L'histoire de la digestion des amibes offre, d'a|)rès M. Le Dantec, de nombreux exemples de ce fait. Mais mieux vaut ne pas avoir recours aux hypothèses et, quand on le peut, s'en tenir aux faits.

D'abord l'alcalinité du pus, oîi se produisent d'une manière intense les phénomènes de la phagocytose, n'est pas absolument constante. La chose est connue depuis longtemps |)uisquc Delore avait cru en isoler un acide spécial, l'acide pyique. En second lieu l'acidité n'est pas nécessaire à l'action de toutes les diaslases peptonisantes. Sans parler de la trypsine dont les conditions d'action ne sont pas encore bien déterminées, M. Le Dantec a démontré que la digestion de certains êtres inférieurs se faisait dans un milieu neutre.

Du reste, et c'est là le résultat de nos recherches personnelles encore inédites, il ne semble pas n'exister qu'un ferment leucocytaire pouvant peplonifier l'albumine et liquéfier la gélatine. Certains pus n'agissent qu'en milieu acide ; d'autres seulement en milieu alcalin; malgré le grand nombre de nos observations, jamais nous n'avons rencontré de suppurations capables de l)roduire indifréremment ces effets en milieu acide ou alcalin.

On peut du reste facilement suivre le processus de

visu, après l'englobernent du microbe, la formation de vacuoles autour de lui comme au cours de la digestion chez les êtres unicellulaires, puis la disparition d'autant, plus rapide que l'animal est plus réfractaire. Ces phénomènes ont été observés dans tous leurs détails sur les agents pathogènes du charbon, de la septicémie vibrionienne, de l'érysipèle, du rouget, etc., etc. 11 est donc hors de doute que bien des micro-organismes disparaissent complètement dans l'intérieur des leucocytes, et il est d'autre part infiniment probable, malgré les assertions contradictoires de NetchœlT et Schaeffer, que cette disparition est le résultat d'une véritable digestion intracellulaire.

Les choses se passent ainsi lorsque les microbes ne présentent pas une grande résistance à l'action destructive des phagocytes, mais il en est différemment pour les bactéries moins sensibles aux agents physiques ou chimiques, telles que le bacille de la tuberculose, aviaire ou humaine.

On sait en effet que chez l'homme l'on trouve ce bacille avec ses caractères normaux, dans l'intérieur de cellules tuberculeuses semblant remonter souvent à une date éloignée. L'inertie relative des phagocytes vis-à-vis de ce microbe a été un des arguments opposés à la phagocytose. Mais ce phénomène s'explique facilement si l'on voit la complication des moyens mis en oeuvre pour détruire ce bacille par des espèces plus réfractaires que l'homme à la tuberci^lose.

Chez le spermophile, petit rongeur très commun dans la Russie méridionale, le bacille de la tuberculose aviaire me produit qu'une infection localisée rarement suivie de imort. Si l'on suit le mécanisme de défense employé par 'Ces phagocytes contre l'agent microbien, on observe le fait suivant. Le bacille devient plus gros et perd peu à

peu la propriété de fixer la coloration. Ensuite il se transforme en un corps jaunâtre, en forme de saucisson, dans l'intérieur duquel on voit un mince canal. Plusieurs microbes ainsi déformés se réunissent en une masse qui prend l'aspect caractéristique d'un morceau d'amhre et qui frappe l'attention par son irrégularité et sa coloration brunâtre. Ces transformations, qui ne s'observent jamais en dehors des cellules tuberculeuses, et sont en rapport avec un processus de guérison, sont évidemment le résultat d'une lutte entre le microl)e et la cellule, que la masse ambrée soit sécrétée par le microbe pour se protéger ou par la cellule pour le mettre hors d'état de nuire.

M. Metchnikoff, auquel on doit ces faits, se rallie à la première interprétation.

Encore plus nets sont les phénomènes décrits par le même auteur chez la gerbille d'Algérie; chez ce dernier animal, les cellules géantes des tubercules produits par l'inoculation du bacille de Koch, contiennent de petits corps calcaires très réfringents dont on peut suivre la formation pas à pas. Le bacille englobé s'entoure ou est entouré d'un grand nombre de capsules concentriques d'une substance amorphe et incolore qui s'infiltre peu à peu de phosphate de chaux, probablement sous l'influence de l'activité cellulaire des phagocytes. Le microbe est j)Our ainsi dire muré sur place, et ce processus est intéressant à rapprocher de la transformation calcaire en masse, qui constitue fréquemment le procédé de guérison de la tuberculose pulmonaire dans l'espèce humaine. De pareils corps calcaires ont du reste été décrits par Schuppel et Ziegler dans les cellules géantes de ganglions scrofuleux.

Enfin, dans certains cas, les leucocytes, incapables de tuer le microbe, se contentent de le retenir et de le paralyser dans son action nuisible.

C'est principalement vis-à-vis des spores bactériennes qu'ils se comportent ainsi. Inoft'ensives on effet par ellesmêmes tant qu'elles n'ont pas germé, ces spores présentent une résistance fort grande aux agents physiques et chimiques, résistance que l'on peut comparer à celle des graines des végétaux par rapport à la fi-agilité des tissus de la plante.

Aussi les leucocytes ne peuvent-ils pas exercer sur elles leur intluencc di^estive avec autant de facilité. On sait bien, depuis les travaux de Metchnikoff sur la mouospora bicuspidala, de Ribbert etHildebrand sur les spores d'aspergillus, d'Enderlen et de Vaillard et Vincent, suicelles du bacille tétanique, que ces germes finissent pai' être détruits par l'action des phagocytes. Néanmoins un grand nombre d'auteurs ont reconnu que les spores pouvaient se conserver vivantes dans le corps pendant longtemps et étaient susceptibles de germer dès que l'on plaçait dans de mauvaises conditions vitales les phagocytes dans lesquels elles étaient enfermées. Wyssokovitch a démontré le fait pour les spores du bacillus subtilis; les mômes conclusiuns ayant trait aux spores charbonneuses dérivent des travaux de Smirnoff, de Bitter, qui ont expérimenté sur des moulons communs, Lubarscli et Fischel qui se sont servis de grenouilles.

MM. Cornevin, Arloing et Thomas ont obtenu des résultats analogues en inoculant "des spores du bacille qui produit le charbon symptomatique. C'est soit dans les organes (foie, rate, moelle osseuse), soit dans les ganglions (Phisalix) que les spores sont conservées dans l'intérieur des cellules.

Restait à démontrer que les phagocytes, en engloljant les spores, excercent leur pouvoir protecteur et sont réellement les agents qui s'opposent à la germination.

L'opinion contraire a été soutenue avec acharnement

par M. Baumgarten, se basant sur les travaux de MM. Petruschky et Fahrcnholz, ses élèves. Pour lui c'est le milieu séreux qui s'oppose à la germination et les phagocytes n'exercent qu'un rôle accessoire. Cette théorie, un peu risquée, si l'on veut relire les expériences sur lesquelles elle s'appuie et qui n'est qu'une variante de la théorie humorale sur laquelle nous reviendrons plus loin, cette théorie, dis-je, a été victorieusement combattue ))ar les expériences de Metchnikoff, reprises ensuite par Trapeznikolf dans un travail sur le sort des spores dans l'organisme.

Les expériences sur lesquelles s'appuient ces derniers auteurs sont de deux ordres. Les unes démontrent que c'est bien aux phagocytes que l'on doit attribuer le rôle protecteur contre l'invasion des spores. Pour cela on protège momentanément des spores charbonneuses contre les cellules en les enveloppant dans un papier buvard qui s'imbibe des liquides organiques. Dans ces conditions, elles germent purfaitement et donnent naissance à des bacilles filamenteux.

La seconde expérience a pour but de démontrer que les spores englobées conservent longtemps encore leur pouvoir germinatif. En plaçant les phagocytes dans de mauvaises conditions vitales, par exemple en chauffant a 57 degrés des grenouilles ou en refroidissant des poules inoculées avec des spores, on fait apparaître chez elles la maladie et cela au bout d'un certain nombre de jours.

La persistance des spores dans l'organisme, pouvant ainsi donner lieu à la production de la maladie longtemps après l'inoculation, a pu faire croire dans certains cas à une véritable infection spontanée, par exemple pour le tétanos. 11 ne s'agit là que d'un retard dans le développement, retard qui donne lieu à ce que l'on a nommo

le parasitisme microbien latent dont M. Verneuil, se basant sur la clinique, s'était fait le défenseur et que les expériences rapportées plus haut établissent sur des bases objectives.

Nous espérons avoir démontré dans difTérents travaux que ce qui est vrai pour les spores peut parfois l'être pour des espèces microbiennes inaptes à donner des germes, et que le streptocoque, par exemple, peut demeurer latent dans l'organisme, lorsque les phagocytes se trouvent affaiblis dans leur action par suite d'un état morbide, soit local (éléphantiasis), soit général (mal de Bright).

^ L'ensemble des phénomènes de la phagocytose consiste donc en dernière analyse dans l'englobement des micro-organismes par les phagocytes, englobement suivi de destruction dans les cas les plus simples, de simple immobilisation et mise hors d'état de nuire, lorsqu'il s'agit de microbes trop résistants ou de spores.

Tel est le fait si l'on considère un microbe et une cellule ; voyons comment les choses se passent lorsqu'il s'agit d'un grand nombre de microbes inoculés à un organisme supérieur.

D'abord combien de temps faut-il aux cellules pour englober un micro-organisme? car la longueur pré tendue de cet acte a été une des nombreuses objections : soulevées à la théorie de la phagocytose. A M. Emmeîfich qui prétend qu'il faut au moins quinze minutes à lun leucocj^te pour englober une bactérie, nous opposeirons le protocole des expériences de M. Werigo, qui a, (dans un grand nombre d'inoculations, retrouvé les I microbes à l'intérieur des cellules moins de deux miinutes après l'injection. On peut donc considérer l'ingestlion comme instantanée le plus souvent. Quant au temps inécessaire à la destruction complète, il est probable

fi8 MALADIES INrECTIEUSES.

qu'il varie avec la puissance digestive des leucocytes et avec la résistance de la bactérie mise en action.

Dans certains cas la disparition complète est très rapide. Si nous nous en rapportons à nos expériences sur l'érysipèle, nous constatons le fait suivant, maintes fois observé par nous : à l'embouchure des vaisseaux lymphatiques, les streptocoques qui s'y pressent avec les cellules sont la plupart extracellulaires et prennent bien la coloration. Dans les vaisseaux lymphatiques près de la plaque, tous sont intracellulaires et cèdent déjà plus facilement la matière avec laquelle on les colore. Plus loin, à la base de l'oreille par exemple, nos érysipèles expérimentaux ayant été produits par inoculation au sommet de l'oreille d'un lapin, plus loin, dis-je, il est nécessaire d'user de subterfuges et d'arrêter à moitié la décoloration pour pouvoir les mettre en évidence dans l'intérieur des leucocytes. Enfin il est impossible de les déceler par n'importe quelle méthode dans le ganglion auquel ces vaisseaux lymphatiques se rendent. La destruction a donc eu lieu entre la plaque et le ganolion, c'est-à-dire pendant un temps très court, étant donné ce que l'on sait de la rapidité de la circulation lymphatique et en admettant même que cette dernière soit ralentie en cas d'inOammation.

Dans le cas dont il s'agit, l'érysipèle, les phagocytes étaient représentés par les leucocytes polynucléaires, dont l'action est, comme nous l'avons dit, très rapide mais peu intense. Leur puissance était cependant sullisante pour amener à eux seuls la destruction complète du slreplocoque.

Si le microbe est plus résistant, ou si, comme cela a été fait dans les expériences de Werigo, il est introduit directement dans le sang, les leucocytes polynucléaires semblent être encore au premier rang et englobent le

parasite. Dans le premier cas comme dans la tuberculose, insuriisants à la tâche, ils sont englobés, contenu et contenant, par les cellules mononucléaires (macrophages) qui cherchent à mener l'œuvre à bonne fin et y réussissent parfois.

Dans le second, c'est-à-dire en cas d'infection sanguine, les leucocytes polynucléaires englobent immédiatement les microbes, puis vont dans les capillaires les transmettre aux cellules endolhéliales qui en achèvent la destruction. Ce fait est facile à constater ainsi que nous l'avons signalé depuis longtemps, en examinant les coupes d'organes, de rein par exemple en cas de mort par le streptocoque avec septicémie sanguine. Sur les coupes d'artères on voit en grand nombre des globules blancs contenant des streptocoques dans leur intérieur. Sur les coupes de veines, on n'en aperçoit au contraire aucun. On peut en induire, ainsi que nous l'avons fait, que, cellule et microbes y inclus, étaient interceptés au moment de leur passage dans les capillaires. Cette hypothèse a reçu pleine confirmation par les travaux de M. Werigo qui a démontré que les leucocytes porteurs de bactéries ou de granulations de carmin s'accolaient aux cellules endothéliales du foie ou de la rate (ses observations n'ont porté que sur ces deux organes) et leur transmettaient ainsi directement les corps étran^ gers animés ou non, dont ils étaient chargés.

De cet accolemenl des leucocytes du sang résulte leur disparitio/i momentanée du sang qui do.ine lieu à l'iiypoleucocytose augmentant jusqu'à la mort si l'organisme est vauîcu, mais qui est bientôt remplacé s'il est vainqueur par une hyperleucocylose plus ou moins marquée.