CHAPITRE II

DES [MOYENS D'ATTAaUE DES MICROBES

Concurrence vitale entre les microbes et les cellules de l'organisme. — Inanition cellulaire. — Asphyxie cellulaire. — Action mécanique des bactéries. — Intoxication par les produits solublès des micro-organismes : charbon, diphtérie, tétanos, etc. — Nature des poisons microbiens : ptomaïnes, toxalbuaiines, diastases. — Caractères rapprochant les poisons microbiens des diastases. — Recherches de Courmont et Doyon sur le mode d'action de la toxine tétanique. — Autres produits bactériens.

Rôle de la cellule microbienne. — Toxicité de sa substance. — Théorie trop exclusive de Gamaleia. — Poisons naturels el poisons modifiés de cet auteur. — Incompatibilité de cette hypothèse avec les observations faites sur les poisons tuberculeux. — L'infection n'est pas qu'une intoxication.

Nous n'avons pas la prétention de donner, dans ce chapitre, le résumé complet des très nombreux travaux qui ont eu pour but de pénétrer cette question si passionnante et dont on peut saisir toute l'importance pratique au point de vue de la thérapeutique des maladies infectieuses. Car c'est par l'étude du mode d'action de nos ennemis que nous pourrons trouver plus facilement un moyen de les combattre. Nous voulons seulement rendi e compréhensibles, pour ceux qui ont vécu dans ces derniers temps plus ou moins loin du mouvement scientifique, les recherches plus complexes sur la nature

même de l'immunité, de manière à pouvoir étayer ou combattre, à l'aide de faits connus, les théories nombreuses qui ont été émises à ce sujet.

Lorsque la bactériologie eut établi que les maladies infectieuses étaient dues au développement des microbes dans l'organisme, les esprits se déclarèrent un moment satisfaits de cette explication qui leur semblait, au premier abord, suffisante. Il semblait, en effet, naturel de penser que la vie était incompatible avec la présence dans l'économie d'un aussi grand nombre de corps étrangers, sans se demander par quel intime mécanisme la vie des bactéries était nuisible à celle de l'être envahi. La première explication venue à l'idée, fut celle d'une lutte pour l'existence entre deux ordres de cellules vivantes, se terminant par le triomphe de l'une sur l'autre. Cette lutte aurait eu pour but l'assimilation et la consommation par l'espèce la plus forte des aliments de tous ordres nécessaires à sa imtrition. L'autre espèce cellulaire aurait donc péri par suite d'une sorte d'inanition .

Telle était l'idée simpliste qui dominait, à son début, la palhogénie intime des maladies infectieuses. Néanmoins on entrait bien dans quelques détails, et quelques auteurs cherchaient bien à préciser les points sur lesquels se produisait de préférence cette concurrence vitale. Pour les uns, l'alimentation gazeuse y jouait le plus grand rôle, et les cellules de l'économie souffraient principalement de la privation d'oxygène, absorbé par les microbes et remplacé par de l'acide carbonique exerçant sur les organites de l'économie son influence funeste. En un mot, pour eux le microbe tuait par asphyxie cellulaire.

Pour d'autres, au contraire, frappés de la luxuriante végétation de certains microbes, ces derniers s'cmpa-

raient, pour leur formation, de tous les matériaux assimilables disponibles et c'était alors, pour les cellules de l'économie, une inanition réelle, en amenant la déchéance et la mort.

Si l'on songe, en effet, aux premières maladies infectieuses étudiées, le charbon et le choléra des poules, on comprend facilement que les esprits se soient laissés entraîner à cette conception par la masse énorme de bactéries que l'on trouve dans le sang des animaux morts à la suite de ces affections. Mais cette théorie qui pouvait sembler vraie dans ces cas, ne pouvait expliquer les faits nombreux où l'on ne trouve les microbes qu'en petite quantité, soit diffusés dans tous les organes, soit localisés dans un seul.

Certains auteurs, se basant sur des considérations anatomo-pathologiques, prétendaient qu'au contraire les microbes n'exerçaient par leur action vitale qu'une influence minime sur l'organisme, et que les accidents que leur développement engendrait était plutôt dus à leur présence elle-même. En un mot, les lésions qu'ils provoquaient étaient le résultat d'une action mécanique analogue à celle des autres corps étrangers. La provocation d'embolies, l'analogie des lésions de la tuberculose avec celles que l'on pouvait produire en injectant aux animaux de la poudre de lycopode (Hippolytc Martin), jusqu'à l'oblitération des alvéoles pulmonaires dans la pneumonie, semblaient de bons arguments en faveur de cette théorie, qui n'a, du reste, jamais eu la prétention d'expliquer tous les phénomènes des diverses maladies infectieuses.

Néanmoins l'idée d'une intoxication réelle de l'organisme, due aux produits de nutrition des microbes, avait trouvé quelques défenseurs, et quelques faits avaient été rapportés en sa faveur. Reliquat de la doctrine ancienne

sur la nature chimique des virus et des miasmes, doctrine qui avait été le point de départ des beaux travaux de Panum, Bergmann, Hiller, etc., cette idée avait été d'abord combattue, comme absolument opposée aux nouvelles doctrines, reconnaissant aux maladies une action vitale. On attribuait pourtant aux influences chimiques un certain rôle, mais effacé et secondaire.

MM. Davaine et Pasteur reconnaissaient l'existence dans le sang charbonneux d'une substance produisant sur les globules rouges du sang une action agglutinative. De même dans le charbon, MM. Toussaint et Chauveau invoquaient l'existence de produits solublcs pour expliquer, l'un la fièvre, l'autre la vaccination. En 1885, la question était même assez avancée pour que M. Strauss ait été amené, dans son livre sur le charbon, où toutes les théories régnantes étaient analysées avec détails et soumises à une critique serrée, à conclure que la mort produite par le bacille charbonneux était le résultat de l'action d'un produit toxique dont la nature était encore inconnue.

Cependant toutes ces recherches portaient sur une affection et un micro-organisme qui se prêtaient peu à cette étude, et la question serait restée probablement longtemps en suspens, sans les belles découvertes faites en Allemagne et en France et ayant trait à la pathogénie d'autres maladies infectieuses, au premier raug desquelles il faut placer la diphtérie et le tétanos.

Lorsque M. boffler eut établi que la diphtérie reconnaissait pour agent pathogène un bacille déterminé, dont la présence était strictement limitée à la partie envahie par le processus morbide et que l'on ne retrouvait ni dans le sang, ni dans les autres organes, il fallut bien, en effet, chercher, en dehors des opinions ayant cours, une explication des différents phénomènes cliniques de

cette affection. Lôffler avait émis l'idée d'une intoxication, mais c'est à MM. Roux et Yersin que revient l'honneur d'avoir donné un corps à cette hypothèse, en isolant des cultures du bacille diphtéritique une substance chimique reproduisant par inoculation aux animaux, les mêmesaccidents que le bacille lui-tnème. Obtenue parla tiltralion au liltre Chamberland des milieux sur lesquels on a cultivé le bacille de Lôffler, la toxine (car c'est là le nom générique que l'on a donné à toute cette catégorie de poisons) se montre d'une activité prodigieuse, et il suffit de quantités infinitésimales (au-dessous de 1 milligramme du produit impur obtenu) pour provoquer l'exsudation pseudo-membraneuse, les paralysies et la mort.

Mais celte puissance nocive a encore été dépassée par les substances retirées par MM. Faber, Tizzoni et Catlani, Yaillard et Vincent, des milieux sur lesquels s'est développé le bacille décrit par Nicolaïer comme l'agent pathogène du tétanos. Certains animaux, comme la souris et le cobaye, se montrent, vis-à-vis do ce poison, d'une sensibililé inouïe. Une dose inférieure à un demi-millième de milligramme peut produire sur le premier de ces animaux des accidents mortels. Et encore s'agit-il d'un produit certainement impur, comme nous le verrons plus loin.

En même temps que ce produit toxique était expérimenté, on constatait, d'autre part, que comme celui de la diphtérie, le microbe du tétanos ne se développait que d'une manière très limitée au point d'inoculation et que de là il agissait sur l'organisme à l'aide de sa toxine, que l'on pouvait retrouver dans le sang et les organes des animaux en expérience.

Voilà donc deux maladies bien connues cliniquement, bien déterminées bactériologiquement, qui ne pouvaient

nullement correspondre aux idées que l'on se faisait de l'action des microbes sur l'organisme, et affirmaient hautement le rôle capital, dans certains cas, de l'intoxication par les poisons microbiens.

Cette notion était du reste corroborée par les très intéressants travaux de M. Cbarrin sur le bacille pyocyanique, Gamaleia, sur le vibrion avicide et le microbe du choléra, Salomon Smith et Selander sur le microbe du choléra-bog, etc., etc.

En quelque temps l'histoire des toxines microbiennes fit de tels progrès, que certains auteurs purent définir l'infection : une intoxication spéciale par le poison spécifique d'une bactérie pathogène. Le microbe lui-même disparaissait derrière l'action de ses produits. C'était, tout en faisant un grand pas vers la vérité, dépasser peutêtre un peu le but, et nous verrons, plus loin, que les partisans eux-mêmes de l'intoxicalion ont été ramenés indirectement à négliger un peu moins le rôle de la cellule microbienne.

La question est néanmoins bien nettement tranchée au point de vue qui nous occupe. C'est dans une action toxique que réside le grand moyen d'attaque des microbes; mais les divergences d'opinions recommencent lorsqu'il s'agit de définir la nature et l'origine des poisons microbiens.

Le retentissement légitime qu'eurent dans le monde scientifique les travaux de Selmi, Gauthier, Nencki. Brouardel et Boutmy sur les ptomaïnes ou alcaloïdes pouvant résulter de la décomposition putride des corps vivants, avaient dirigé l'attention de ce côté. Brieger, auquel on doit à ce sujet de nombreuses études, prétendit même avoir isolé de certaines cultures microbiennes ou du corps des animaux malades, des alcaloïdes reproduisant quelques-uns des symptômes de la maladie en-

gendrée par le microbe lui-même. C'est ainsi qu'il prépara la typhotoxine, la tctanoloxine, etc. Malheureusement, ses expériences ne résistèrent pas au contrôle ; sa méthode d'extraction était un peu brutale pour des substances aussi frafriles que semblent l'être les toxines microbiennes, et il résulta des recherches de Salkowsky, Bassi, Sidney Martin, que les produits isolés par Brieger, auxquels on ne peut refuser néanmoins une certaine spécificité, ne préexistent pas dans les cultures microbiennes, mais dérivent de l'action sur elles des réactifs employés. Toutefois, ces auteurs ont pu, en employant la méthode de Brieger, retrouver les corps qu'il avait décrits dans les cultures des mêmes microbes, et dans celles-là seules.

Les ptomaïnes ne semblent donc pas être les poisons à l'aide desquels les microbes agissent sur l'organisme, ^ et, du reste, les différentes propriétés des toxines les mieux connues, ne les rapprochent nullement des alcaloïdes animaux, peu toxiques en général, comparativement surtout à l'incroyable activité des substances retirées des cultures tétaniques et diphtéritiques.

Entre autres caractères communs , ces corps ont, à rencontre des alcaloïdes, la propriété de précipiter sous l'influence de l'alcool, et de perdre rapidement leur pouvoir toxique sous l'influence de la chaleur et de la lumière. Ces diverses propriétés, et surtout la première, ont permis de les rapprocher des substances albuminoïdes. D'autres auteurs ont voulu voir dans ces substances des corps analogues aux diastases ou ferments solubles.

Ils présentent, en elîet, ainsi que MM. Roux et Yersin l'ont démontré pour le poison diphtéritique, et MM. Vincent et Vaillard pour la toxine tétanique, la particularité d'adhérer très facilement à tous les précipités amorphes

que l'on peut produire dans la liqueur les contenant en solution, ce qui donne ainsi un moyen relativement facile, sinon d'isolement, au moins d'extraction.

Examinons ces deux opinions. L'hypothèse des loxalhumines ou albumines toxiques a eu pour créateurs Brieger et Frankel, qui, dans un travail sur le poison diphtéritique , ont prétendu avoir obtenu ce produit à l'état de pureté et en avoir déterminé la nature albuminoïde. Leur procédé est des plus simples et peut être rapproché de la technique suivie pour isoler la substance toxique du venin des serpents (Weir MitchcU etReicherl, Wolfenden), du sérum de l'anguille (Mosso), du Jéquirity (abrine) (Martin et Robert); du ricin (Robert et Stilmark, etc.

Us font arriver goutte à goutte, dans un grand volume d'alcool aiguisé d'acide acétique, du bouillon de culture du bacille diphtéritique filtré au filtre en porcelaine.

C'est ce précipité produit qui redissous dans l'eau et reprécipité par l'alcool six à huit fois, constitue la toxine diphtérititiue, qu'ils achèvent de purifier par la dialyse. Si nous donnons ici leur technique in extenso, c'est pour montrer que, par ce procédé, si l'on a de grandes chances d'isoler les matières albuminoïdes d'un liquide (ce qui arrive fatalement, surtout lorsque, comme dans les expériences de MM. Brieger et Frankel, on a eu soin d'ajouter du sérum sanguin au bouillon de culture), on en a bien peu d'obtenir un produit microbien de la pureté duqii< l on puisse répondre. Or, avant île déterminer la composilion chimique d'un corps, il est nécessaire de se convaincre, au préalable, que l'analyse ne porte bien que sur le corps lui-même, et non sur un mélange dans lequel il .rentre pour une plus ou moindre grande part. C'est pourtant dans cette dernière erreur que sont tombés d'une mimière flagrante MM. Briegor et l'rankel. Si, en effet.

MALADIES IiNFECTlEUSES. 21

on rapproche la toxicité de leur poison ainsi isolé, de celle du produit obtenu auparavanl par MM. Roux et Yersin, on constate que ce dernier se montre environ cinquante fois plus actif. On peut donc conclure avec M. Duclaux que, « si l'on juge, comme on en a le droit, du degré de concentration du poison par la dose de matière active, il y avait environ cinquante fois moins de poison diphtérilique dans la matière donnée et analysée comme pure par MM. Brieger et Frankel, que dans la matière donnée comme impure par MM. Roux et Yersin. »

Du reste, si un pareil fait ne suffisait pas à démontrer la fragilité des conclusions de MM. Brieger et Frankel, voici une expérience, absolument conforme à leur manièie de procéder et qui conduirait à des résultats inattendus sur la nature cbimique du poison diplitéritique. Si l'on ajoute un pbosphate soluble au bouillon de culture du bacille diphtéritique, et qu'on le fasse tomber goutte à goutte dans la solution alcaline d'un sel de chaux, on obtiendra un précipité qui, placé sous la peau d'un cobaye se montrera d'une toxicité aussi et même plus grande que celle de la toxine pure de MM. Brieger et Frankel. Une analyse superficielle n'y révélera pourtant que du phosphate de chaux. L'on serait donc conduit, pour suivre le raisonnement des auteurs précités, à affirmer que le phosphate de chaux et le poison diphtéritique ne font qu'un.

Si nous sommes entrés dans la critique détaillée du travail de MM. Brieger et Frankel et avons cherché à démontrer le peu de fondement de leur opinion sur la nature du poison diphtéritique, nous avions pour but de montrer combien l'on doit se montrer circonspect lorsqu'il s'agit de sujets aussi délicats; en elîet, si des expérimentateurs de leur valeur se sont laissés entraîner à de

pareilles erreurs, avec quelle défiance ne doit-on pas accueillir tous les travaux voulant, par les procédés chimiques seuls, arriver à la détermination de la nature des poisons microbiens'?

Et, de fait, sous des apparences rigoureuses, qu'y a-t-il dans toutes les prétendues définitions chimiques de ces toxalbumines, albumoses, nucléoalbumines, dont la science a été encombrée en peu de temps. Peut-on trouver, dans les caractères fournis par les auteurs qui les ont décrits, des notions suffisantes pour motiver la création d'une espèce distincte, suivie de la création d'un néologisme. Les défenseurs de cette hypothèse des toxalbumines prétendent, comme nous le verrons plus loin, que ceux qui tendent à considérer certains poisons microbiens comme des ferments solublcs, se payent de mots. Cela supposerait que leur théorie est étayée sur des faits chimiques, d'une détermination exacte et constante. Or, si l'on veut pénétrer derrière cette nomenclature pompeuse, qui en impose au respect des baclériologues peu versés dans l'étude des phénomènes chimiques, on voit bientôt que le colosse a des pieds d'argile. Quelques différences de coloration (la toxalbumine diphtéritique présente une coloration légèrement jaunâtre, alors que les cultures non toxiques du bacille de Loffler donnent un précipité blanc), une coagulabilité plus ou moins grande sous l'influence de certains sels neutres, voilà toutes les réactions prétendues chimiques sur lesquelles sont basées ces subtiles classifications.

M. Duclaux, dont on ne niera pas la haute compétence en chimie biologique, termine une revue sur la diflërenciation des matières albuminoïdes par ces quelques lignes, qui s'appliquent trop directement au sujet qui nous occupe, pour que nous résistions au plaisir de les citer in extenso. Avant de commencer des recherches

sur la détermination chimique des poisons microbiens de cet ordre, les débutants feront bien de les méditer.

« Si au moins ces conventions étaient toujours suffisantes », s'écrie cet auteur après avoir étudié les prétendues réactions chimiques sur lesquelles sont basées les classifications actuelles des matières albuminoïdes ; (c mais ceux-là même qui ont en elles le plus de foi, se montrent les plus inquiets quand ils ne leur trouvent pas dans la pratique, la solidité théorique qu'elles revêtent dans les livres , et alors au lieu de s'en préndre à l'instrument qui est défectueux, ils accusent la matière sur laquelle ils travaillent, se figiu-ent qu'elle n'a jamais été étudiée avant eux, et naturellement lui donnent un nom avant de l'avoir définie, ne se croyant pas obligés vis-à-vis d'elle à plus de façons que leurs prédécesseurs vis-à-vis de ses congénères. C'est ainsi que la liste des matières albuminoïdes s'augmente tous les ans de quelques rangs, occupés par des corps mal définis, par des êtres impersonnels déimés de substance, qui ont des noms sans être des choses et qui répandent autour d'eux un vague parfum de métaphysique. »

Puisque nous ne sommes pas encore à même de définir les poisons microbiens par leurs formules chimiques, nous sommes en droit de rechercher de quelles autres substances on peut les rapprocher par leurs propriétés.

Tous les auteurs qui se sont placés à ce point de vue sont unanimes à les rapprocher des diastases, enzymes ou ferments solubles; car ces termes sont synonymes. En effet la grande disproportion qui existe entre les effets produits et la petite quantité de matière suffisante à les produire, la non-instantanéité de leur action, et l'incubation qui la précède toujours quelle que soit la dose employée, leur adhérence aux précipités, leur sensibilité à la chaleur, à la lumière, toutes ces considérations

tendent à faire considérer comme des diastases les deux poisons microbiens les mieux connus, la toxine diphlcritique et la toxine tétanique.

Pour certains auteurs néanmoins, le mot de diaslase ou d'enzyme ne correspond pas à une chose définie, parce que l'on a pu encore donner de ces corps une formule chimique déterminée, étant donnée l'impossibilité dans laquelle on a été jusqu'ici de les dégager des autres substances, obtenues en même temps dans leur préparation. Mais de ce que l'on ne sait même pas si les diastases sont azotées ou non, faut-il en conclure que l'on ignore leur existence, et n'existe-t-il quel'analyse chimique pour avoir des corps qui nous entourent une notion dans bien des cas suffisante?

11 est certain qu'il est difficile de donner des enzymes une définition qui contente tout le monde; l'on sait néanmoins que leur action élective sur certains corps a pour résultat des dédoublements, hydratations, et autres changements moléculaires, impossibles à obtenir sans leur présence dans des conditions d'expérimentation déterminées.

Prenons comme exemple les deux mieux connues, la sucrase ou invertine qui transforme en glycose le sucre de canne, et l'amylase qui change l'amidon en glycose. N'est-il pas merveilleux de voir se produire sous leur inlluence ces combinaisons chimiques nécessaires à l'assimilation de ces substances, dans des conditions de température, d'acidité, absolument compatibles avec l'existence des êtres animés, alors que pour les provoquer en dehors d'elles, l'on est obligé soit d'employer des acidités considérables, soit une température voisine de l'ébullition? Et ne suffit-il pas de propriétés pareilles pour autoriser le groupement dans une même classe de différentes substances douées du même, caractère?

Certes, on ne peut que regretter que nos connaissances sur les enzymes soient encore si vagues ; car leur étude touche de bien près au plus passionnant et au plus délicat des problèmes biologiques, le mécanisme même de la vie.

Mais leur formule chimique est-elle bien nécessaire à la compréhension de leur action qui doit nous préoccuper ici? Une comparaison, utile en ce qu'elle donne quelque chose de plus objectif à certaines do leurs propriétés, a été établie entre les diastases et les matières colorantes. Mais ce n'est que reculer le problème; car l'explication du phénomène de la coloration de certaines substances n'est pas encore élucidée ; bien plus il semble résulter de recherches récentes, que les corps auxquels nous attribuons cette propriété, comme les couleurs d'aniline, en sont dénués lorsqu'on les prépare à l'état de pureté chimique. Et d'abord avant de chercher à déterminer ce qu'une substance contient de carbone, d'hydrogène, d'oxygène et d'azote, il semble qu'il faudrait établir qu'elle est analysable et en un mot démontrer que les enzymes sont des corps chimiquement définissables.

Il nous semble (mais ce n'est là, bien entendu, qu'une hypothèse personnelle) que rien n'est moins certain. Les propiiétés des diastases tendent beaucoup plus à les rapprocher des agents physiques tels que la chaleur, l'électricité, que des composés chimiques agissant par suite de leur constitution moléculaire. En effet, les diastases ne se détruisent pas dans leur action, elles ne se combinent pas elles-mêmes aux corps sur lesquels elles agissent; les réactions qu'elles provoquent, la chaleur ou l'électricité sont le plus souvent capables de les produire, et l'adjuvant qu'elles trouvent dans l'acidité ou l'alcalinité du milieu, ces deux agents physiques n'en ont-ils pas aussi bien souvent besoin dans leur action?

Nous lie vouions pas nous laisser entraîner trop loin par la discussion de ce sujet bien au-dessus de notre compétence.

Qu'il nous suffise de dire que rien ne démontie la fausseté de cette manière de voir. Les diastases peuvent parfaitement être des forces et non des corps, des mouvements et non des agrégats moléculaires. Comme telles, elles ont besoin d'un subslratum qui est le [)lus souvent albuminoïde, mais peut être constitué par un autre corps sans changer leur essence et n'est pour elles que ce que le fer, par exemple, est au magnétisme.

Quoi qu'il en soit de leur nature, voyons s'il serait déraisonnable d'assimiler les toxines microbiennes aux diastases. Et d'abord il faut étudier ces toxines vis-à-vis du microbe, et non par rapport à leur action sur l'organisme animal ; car si l'on veut rester dans un déterminisme rigoureux, on doit considérer leur toxicité comme un résultat contingent de leur action, mais non comme le but de leur production'. Or à quoi servent les diastases chez les animaux et végétaux supérieurs, sinon à donner aux substances alimentaires une forme sous laquelle elles soient plus facilement assimilables pour leurs cellules?

11 en est de même pour les micro-organismes; et les mieux étudiés au point de vue de leur action chimique, Taspergillus, la levure, sont d'abondants producteurs de diastases variées, ayant pour résultats de transformer en matériaux par eux assimilables, les substances que l'on

1. L'identificalion presque complète, récemment établie entre les venins des serpents et les poisons microbiens par les be;iux travaux de MM. Calmette, Phisalix et Bertrand, donne une bonne idée du rôle physiologique, rempli vis-à-vis des infiniinenl petits par les sécrétions bactériennes.

introduit *ans leur milieu nutritif et qu'ils ne peuvent utiliser directement.

Quoique moins actifs, certains microbes pathogènes sécrètent eux aussi certaines substances en tout analogues aux enzymes, dont nous venons de parler. Entre autres, tous les microbes qui liquéfient la gélatine semblent le faire au moyen de ferments solubles, très différents les uns des autres, ainsi que cela résulte de recherches per sonnelles encore inédites. Pour ne parler que de laits publiés, nous avons cherché à établir que le streptocoque coagulait le lait à l'aide d'une véritable présure. M. Roger a fait la même démonstration pour le bacille du charbon.

A ce dernier micro-organisme, M. l'abbé Maumus prête également la propriété de transformer l'amidon en sucre, c'est-à-dire de sécréter une amylase, et MM. Han kin et Wesbrook lui attribuent également le pouvoir de produire des pcptones et des albumoses aux dépens des matières albuminoides, c'est-à-dire d'engendrer un ferment protéolytique.

Nous pourrions multiplier les exemples, si ceux-là n'étaient pas suffisants. Mais là, une objection s'élève. Les travaux très consciencieux de M. Fermi ont établi que tous ces enzymes d'origiiie microbienne étaient dénués de propriétés toxiques.

Outre que la technique de cet auteur ne nous semble pas à l'abri de tout reproche, nous lui répondrons que cet argument ne prouve qu'mie chose connue : c'est l'immense variété des ferments solubles et des produits auxquels ils peuvent donner naissance; car si les uns ne sont pas toxiques, les autres peuvent l'être.

Toutes les albumines sont-elles toxiques, pourrionsnous répondre à notre tour aux partisans de l'hypothèse des toxalbumines?

Au reste il n'est pas absolument vrai de dire que les diastascs les plus connues sont totalement dénuées d'efï'ets |)athogènes; et dans un rapport à l'Académie de médecine sur la communication de M. Roussy, ayant trait aux propriétés pyrétogènes de la levure de bière, M. Schutzenberger a été amené à attribuer à la sucrase un grand rôle dans la pathoi^énie de cette fièvre expérimentale.

Quant au mécanisme de cette influence des diastases sur l'organisme, la première question à se poser est la suivante. Le ferment exerce-t-il par lui-même son influence délétère, ou faut-il atlribuer ce rôle aux substances qui prennent naissance par suile de leur action chimique? Les recherches de MM. Courmont et Doyon ont eu pour résultat de résoudre à la fois cette question en ce qui concerne la toxine tétanique, tout en établissant d'une manière, espérons-le, définitive, la nature diastasique de ce poison.

Se basant sur la nécessité de l'incubation dans l'action delà toxine, quelle que soit la dose employée, l'extraction du corps des animaux tétaniques, d'un poison ayant un effet convulsivant immédiat, et enfin sur l'immunité dont semblent jouir vis-à-vis de la toxique tétanique, les grenouilles maintenues à une basse température, ces auteurs arrivent aux conclusions suivantes :

La toxine tétanique est un ferment soluble, non toxique par lui-même, et produisant un poison analogue à la strychnine. Ce poison, dont la formation par la diastase nécessite certaines conditions de température, se retrouve dans le sang, l'urine, les muscles, dont il peut être retiré par l'ébullition, qui ne le décompose pas.

Tels sont les résultats des recherches de MM. Courmont et Doyon, qu'ils ont confirmés à no^^iveau dans un second

travail ayîTnt pour but de donner de nouveaux détails sur le mode d'action et la préparation de ce poison slrychnisant. Il s'en dégage le fait suivant qui pourrait mettre d'accord les partisans des diverses théories sur la nature des poisons bactériens, à savoir qu'il faut distinguer deux espèces de produits microbiens : la toxine primitive, produit de sécrétion active du microbe dans un but le plus souvent dénutrition, qui, introduite dans l'organisme ou dans un milieu contenant la substance sur laquelle la diastase peut exercer son action élective, donne lieu à des modifications chimiques dont l'un des résultats est la production de poisons agissant directement sur la vie cellulaire. Ces poisons sont des toxines secondaires dérivant de l'action des toxines primitives et qu'il ne faut pas confondre avec les poisons modifiés de M. Gamaleia qui résulteraient d'une modification dans la composition chimique de ces dernières.

Il est en eflet certain que, quelle que soit leur origine, on a pu retirer des cultures microbiennes un grand nombre de corps, mal définis chimiquement pour la plupart, mais qui n'appartiennent certainement pas au monde des diastases. Parmi eux, on trouve les substances les plus difiérentes, les unes ne présentant qu'un intérêt |)iirement chimique, d'autres attirant l'attention par des propriétés s'adressant plus directement à nos sens, comme des composés odoriférants, ou des pigments colorés. On connaît en effet les belles recherches de M. Gessard sur les varialions dans la production des pigments par le bacille pyocyanique et les déductions si intéressantes au point de vue de la virulence qu'a faites M. Charria de l'étude de la fonction chromogène de ce microbe.

Mais les substances qui doivent ici nous intéresser le plus, sont celles qui possèdent une action physiologique,

et sont par cela même susceptibles d'agir sur l'organisme.

Ces corps semblent être extrêmement nombreux, et nous n'insisterons pas ici sur les plus importants d'entre eux, les substances vaccinantes sur lesquelles nous aurons longuement à revenir à propos des vaccinations par les produits solubles. L'influence utile qu'elles semblent exercer sur l'organisme, ne rentre pas dans le cadre de ce chapitre. Nous retiendrons simplement le fait que, si l'on injecte à un animal des produits microbiens stérilisés par la chaleur et par cela même ne contenant plus ni diastases, ni aulre poison coagulable ou altérable par la chaleur, on produit le [)lus souvent chez lui des accidents toxiques plus ou moins graves, que ces accidents soient ou non dus aux substances immunisantes.

Les efîets physiologi(|ues de ces poisons ont été analysés surtout avec grand soin par les élèves de M. Boucliatd qui les considèrent comme distincts des substances vaccinantes. A l'aide de cultures stérilisées par la chaleur du bacille pyocyanique, M. Cbarrin a produit sur les animaux un grand nombre d'accidents. M. Roger a également étudié l'action élective sur le cœur de substances retirées des cultures du bacillus septicus pulidus et du proteus vulgaris. Nous ne citons que pour mémoire les recliercbes de Manfredi et Travera qui ont retiré des poisons convulsivants el paralysants des cultures de streptocoque de l'érysipèle, de Selander qui a étudié les eilets toxiques des cultures du bacille du choléra des porcs, etc. Dans certains cas même, les corps volatils se sont montrés actifs ; tels, par exemple, ceux que l'on peut isoler par distillation des milieux sur lesquels s'est développé le vibrion avicide.

Mais nous n'avons parlé jusqu'ici que de l'action des produits microbiens, que l'on peut retrouver dans les

milieux de cultures des bactéries, et peu des bactéries elles-mêmes.

Est-ce à dire qu'elles soient par leur propre substance inoffensives, et ne semble-t-il pas que, si quelques affections comme le tétanos et la diphtérie, peuvent être expliquées sans elles, elles jouent un rôle capital dans le plus grand nombre des autres affections microbiennes.

Le streptocoque, le pneumocoque, le bacille de la tuberculose, provoquent un ensemble synqjtomatiquc que l'injection de leurs produits solubles ne reproduit que pour quelques esprits faciles à satisfaire. Leur présence semble nécessaire à la production de la maladie, et puisque nous avons vu plus haut que les premières théories étaient insuffisantes à expliquer leur action, nous devons nous demander s'il ne s'agit pas également là d'une action toxique. Les recherches de Grawilz, de Wysokovitch, puis de Buchner eurent pour résultat de démontrer l'existence dans le corps des bactéries de substances, produisant des effets inflammatoires pouvant aller jusqu'à la suppuration.

Mais c'est surtout l'histoire si mouvementée de la lymphe deKoch qui eut pour résultat de diriger l'attention sur les matières que l'on pouvait isoler du corps des micro-organismes. On sait on effet que le produit de Koch était un extrait à chaud par la glycérine, du corps des bacilles tuberculeux, et l'on connaît les propriétés merveilleusement électives de cette substance, qui, si elle n'a pas donné tous les résultats pratiques annoncés à la première heure, n'en a pas moins révélé des faits d'une iraporlance théorique incontestable. D'autres corps analogues ont été extraits parGamaleia du corps du vibrion avicide, par Spronck de celui du streptocoque de l'érysipèle, etc., etc. Il est donc désormais hors de doute que les corps bactériens ont par eux-mêmes une influence

toxique et il est probable que cette action du corps même de la cellule, de sa protéine, suivant le nom qui a été donné à ces substances, peut dans certains cas devenir prédominante.

Mais peut-être que de ce côté encore, a-t-on été un peu trop loin. Certains auteurs, M. Gamaleia entre autres, semblent faire provenir tous les poisons microbiens du corps même de la cellule. Nous serions d'accord avec lui pour reconnaître dans la cellule bactérienne vivanle, l'origine de tous les composés toxiques ou non, que l'on peut retrouver dans les bouillons de culture. Ce nous semble même là une vérité un peu naïve. Mais M. Gamaleiasenible dire que la diffusion de ces poisons est le résultat de phénomènes consécutifs à la mort du microbe; là l'assertion nous semble étrange, et il nous paraît peu conforme à l'observation, de dire que c'est à la mort et non à la vie des bactéries qu'est due leur action pathogène. Il est certain que pour certains micro-organismes dont la substance est renfermée probablement dans une enveloppe résistante, le bacille tuberculeux par exemple, la dilîusion est moindre que pour d'autres; c'est pourquoi leur effet est moins rapide et ne se manifeste que lorsque le microbe est déjà dans l'intérieur des cellules, bien qu'il y soit encore vivant, ainsi qu'il est facile de le constater.

Du reste, cette différence dans la diffusion des substances actives dans le milieu de culture, se retrouve dans l'étude des diaslases produites par les micro-organismes non pathogènes. On sait avec quelle facilité l'aspergillus niger laisse diffuser dans le liquide nutritif, la sucrase qu'il sécrète, tandis qu'au contraire certaines levures retiennent dans leur corps la plus grande partie de cet enzyme et n'en bussent diffuser qu'une petite quantité. 11 est donc probable qu'il en est de même pour les bactéries pathogènes et que certaines retiennent dans leur substance

propre la plus grande partie de leurs sécrétions nocives, alors que l'on peut facilement retrouver ces substances dans le bouillon de culture des aulres. Cela n'a rien qui doive nous surprendre et ne permet pas d'affirmer dans tous les cas que, seule, la substance qui compose le corps du microbe est toxique.

Nous devons faire aussi quelques remarques sur une autre assertion de M. Gamaleia à propos de i'hypotbèse qu'il émet sur les poisons naturels et les poisons modifiés, théorie qui le conduit à une conception particulière de l'immunilé que nous aurons h discuter pkis loin. D'après lui, certains modes d'extraction et principalement le chaulTage, altèrent le poison naturellement sécrété par le microbe et le transforment en un autre corps toxique qui serait le poison modifié. Voyons les faits sur lesquels cette hypothèse repose.

Le principal est certainement la 'difTérence qui existe entre les effets produits par la lymphe de Koch extraite à chaud du corps des bacilles tuberculeux et ceux qu'a obtenus Wcyl qui procédait à froid et à l'aide de la soude caustique. Il est bien probable, d'après les résultats de ces inoculations, que les deux auteurs n'ont pas eu entre les mains le même corps. Mais ne peut-on pas supposer que leur procédé d'extraction étant différent, les substances isolées d'un composé aussi complexe que l'est probablement une cellule microbienne, varient avec le procédé, bien que les unes et les autres puissent préexister?

En effet, il est certain qu'à chaud M. Koch n'a pas pu obtenir de ferments solubles, tandis qu'ils auraient très bien pu être extraits par la méthode de M. Weyl. A cette explication si simple, M. Gamaleia préfère l'hypothèse de la transformation du poison de M. Weyl en celui de M. Koch sous l'influence de la chaleur. Nous lui ferons néanmoins deux objections. Si la tuberculine do Koch est

produite par la chaleur, on ne devrait pas la retrouver dans les produits tuberculeux qui n'ont pas subi celte influence. Or divers expérimentateurs, entre autres MM. Dcbove et Rérnond, ont établi que l'on pouvait la déceler dans certaines sérosités tuberculeuses.

Par contre, si la chaleur transforme le poison de M. Weyl en tubcrculine, l'inoculation de bacilles de la tuberculose tués parla cbaleur, devra donner des résultats analogues à ceux obtenus par l'injection de lymphe de Kocb.

Or, il n'en est rien, et il résulte de recherches de Prudden et Ilodenpyl, et plus encore de celles de M. Straus et de Gamaleia lui-même, que les bacilles tués par la chaleur donnent « une maladie extrêmement semblable par la marche et ses lésions à la tuberculose produite par les bacilles vivants ».

L'opinion de M. Gamaleia sur les poisons modifiés nous semble donc insuffisamment établie pour que nous rentrions ici dans les détails chimiques dont il l'accompagne.

En résumé, nous devons admettre que les moyens d'attaque des microbes consistent surtout en action toxique soit de leurs produits de sécrétion directs, soit des corps résultant des modifications chimiques du milieu dans lequel ils vivent, soit enfin de la substance qui compose la cellule microbienne elle-même. Cette dernière considération doit nous faire souvenir toujours, dans l'étude qui nous occupe, qu'intoxication et infection ne sont pas absolument synonymes, quoi qu'en disent certains auteurs; et que dans la défense de l'organisme, on doit souvent s'occuper moins de la substance toxique que du microbe vivant qui l'engendre.