MAI,AI)1ES HSFECTIEUSKS

simples. Néanmoins nous devons si<i;nalcr ici, sauf à y revenir plus loin à propos des théories générales de l'immunité, rohjeclion fondamentale, laite à la phagocytose, celle qui, à voir le soin que M. Metchnikofl" a mis à la réfuter, avait certainement le plus touche au vif son auteur.

Pour un grand nombre d'observateurs, en effet, l'œuvre destructive des phagocytes, admise à peu près paitout le monde en raison de sa constatation facile, n'aurait qu'un rôle secondaire. Les microbes seraient déjà à demi vaincus lorsque les cellules entreraient en jeu et ces dernières n'auraient le plus souvent que des cadavres à faire disparaître, ou du moins ne se trouveraient en présence que d'ennemis inoffensifs.

Nous aurons plus tard à discuter dans ses détails la vérité de cette assertion.

Pour le moment, recherchons à quelle puissante action les auteurs en question atti'ibuent le premier rôle dans la défense de l'économie.

Avant que les expériences de Nuttall et Nissen aient orienté les esprits vers un horizon nouveau qui s'est, lui aussi, montré extrêmement fécond comme nous le verrons plus loin, les adversaires de la phagocytose étaient bien end)arrasscs de répondre à la question suivante :

Si les cellules n'agissent pas pour arrêter et détruire les microbes, à quoi attribuer le fait indéniable de leur disparition? AVyssokovitch prétendait bien qu'ils s'accumulaient dans les organes tels que le foie, la rate; mais, en présence des faits, on ne pouvait admettre une persistance bien longue. Aussi les recherches des deux auteurs précités eurent-elles aussitôt un retentissement considérable. La propriété bactéricide des humeurs, entrevue par Traube et Gschleiden puis par Grohmann,

iivnit déjà fait l'objet des recherches de Fodor. Mais ce l'ut surtout sous Tinspii'ation de M. Fliigge, que ses deux élèves, Nuttall et Nissen, établirent par un nombre suflisant d'expériences bien conduites que, si Ton ensemence in vitro le sang d'un yrand nombre d'animaux, une quantité notable de germes y meurent sans se développer; parfois même ce liquide reste complètement stérile et l'on ne peut y retrouver aucun microbe vivant.

A ces constatations s'en joignaient d'autres non moins intéressantes à savoir que cette propriété du sang était extrêmement fragile, qu'elle était détruile par un chauflage à 55 degrés et que le temps lui-même semblait l'éprouver; car, peu d'heures après la sortie des vaisseaux, le sang devenait un bon milieu de cultures.

Après la constatation du phénomène vinrent les interprétations : les unes ne voulurent voir lui attacher qu'une importance minime et n'y voir que le résultat d'un transport trop brusque d'un milieu à un autre, s'opposant au développement delà bactérie en raison de phénomènes osmotiques. Il est certain qu'il y a du vrai dans cette manière de voir; elle s'appuie sur la dégénérescence plus ou moins rapide des microbes ensemencés sur des milieux divers, auxquels on ne peut songer à attribuer une influence vraiment bactéricide, qu'ils soient organiques comme l'albumine de l'œuf (Wurtz) ou inorganiques comme l'eau distillée (Curth Braem).

On peut du reste comparer ce fait à l'observation d'IIafkine'sur les infusoires, qui meurent rapidement si on les transporte d'une eau dans une autre un peu dissemblable dans sa composition chimique. En opérant sur le bacille de la fièvre typhoïde, cet auteur est parvenu aux mêmes résultats et des faits analogues ont été rapportés par M. Frcudenreich et M. Christraas.

11 est donc résulté des recherches entreprises à ce

sujet que si l'on transplaiile brusquement une colonie de microbes d'un milieu dans un autre très différent, un certain nombre de ses éléments meurent et que les plus résistants se développent.

Mais néanmoins cette explication ne peut rendre compte des différences que l'on peut constater entre les sérums d'animaux divers, par exemple de la propriété bactéricide du sang de lapin vis-à-vis de la bactéridie charbonneuse, opposée à la culture facile de ce même microbe sur le sang du chien 11 est difficile d'admettre, entre ces deux fluides, des différences osmotiques suffisantes pour expliquer des résultats aussi différents. 11 est encore plus difficile de les admettre chez un même animal avant et après l'immunisation.

D'autres auteurs attribuèrent dans cette action du sang le rôle le plus important aux cellules blanches ou rouges, soit par action chimique directe, soit par l'absorption par elles de tous les matériaux nutritifs (Emmerich). Ils s'appuyaient sur la disparition rapide des propriétés hors de l'organisme, indiquant une réelle influence vitale que l'on ne pouvait d'après eux reconnaître qu'aux cellules. Bùchner en démontrant que le sérum pur, isolé de tout élément cellulaire, jouissait in vilro d'un pouvoir égal à celui du sang, put triompher de cette objection.

L'absence d'oxygène et la présence d'acide carbonique contenu normalement dans le sérum furent aussi invoqués dans l'explication du pouvoir bactéricide des humeurs, et il résulte des expériences de Christmas que ce sont là des éléments qu'il ne faut pas négliger.

Mais le plus grand nombre des auteurs, principalement en Allemagne, voulurent voir là un moyen très efficace de défense, d'aucuns disaient même le seul. En effet ce phénomène de la destruction des microbes

MALADIES IISFECTIEURES. 75

par les humeurs exjDliquait certains faits résultant de l'observation de quelques expérimentateurs. Christmas Dirking-Holmfeld avait vu chez le rat un grand nombre de bacilles charbonneux dégénérer hors des cellules; Lubarsch, Niittal, avaient observe le même fait chez la grenouille; Bitter et Gamaleia chez le mouton vis-à-vis du virus atténué.

La théorie de la phagocytose sembla donc ébranlée et l'on substitua aussitôt la théorie de l'action bactéricide des humeurs. Les recherches continuèrent de part et d'autre et la controverse amena la découverte d'un grand nombre de faits intéressants pouvant s'interpréter les uns en faveur de la nouvelle théorie, les autres contre elle.

Le fait le plus intéressant, quelle que soit son interprétation, est celui qu'ont découvert Behring et Nissen ; car il montre combien est profond le changement appoi'té dans l'organisme par l'immunisation.

D'après leur expérience le sang du cobaye normal ne montre aucune propriété bactéricide vis-à-vis du vibrion de la septicémie aviaire auquel cet animal se montre très sensible : au contraire, si l'on vaccine un cdbaye contre cette affection, son sérum se montre très bactéricide visà-vis de ce microbe. La conclusion qu'en tirent les auteurs est des plus simples : c'est le sérum qui détruit le microbe dans l'économie, et est par cela même l'agent à l'aide duquel l'organisme se défend.

Mais rifen n'est simple en biologie, et l'on ne peut aussi vite généraliser des expériences in vitro à ce qui se passe réellement dans l'organisme. En < ffet, M. Metchnikoff, après avoir constaté la vérité du fait en dehors de l'organisme (vérité qui du reste, d'après les expériences récentes de Sanarelli, n'est que temporaire, le microbe après avoir subi une grave atteinte dans le

7() MALADIES INF l'XTIEUSES.

sérum dos animaux vaccinés, recommençant h pulluler vers la vingtième heure) , M. MctchnikolT, dis-je, a cherché à reproduire chez l'animal vivant les mêmes phénomènes, et a constaté que, dans la chamhre antérieure d'un cobaye vacciné, les microhe de la septicémie aviaire se développait parfaitement jusqu'à l'ariivéc des leucocytes, el, bien plus, y acquérait la propriété de se développer ensuite m vib^o sur le sérum des animaux vaccinés. Ces expériences ont été vériiiées par MM. Pfelfer, Sanarelli.

Le lait découvert par MM. Behring etNissen, tout en restant fort intéressant en soi, perdait par cela même la portée générale qu'avaient voulu lui donner ces auteurs.

Du reste, les résultats des observations faites sur des animaux variés étaient loin de montrer toutes une pareille conformité entre l'état réfr.iclaire d'un animal et la propriété bactéricide de ses humeurs. Par exemple, pour le charbon, lesérumd'animauxnaturellemenlréfractaires, comme le chien ou l.i poule, a offert un bon milieu de culture, alors que celui d un animal sensible comme le laj)in jouissait d'un pouvoir bactéricide assez marqué.

Néanmoins la coïncidence entre les propriétés du sérum et l'immunité d'une espèce animale semblait exister pour le rat blanc, et c'est surtout sur les propriétés chimiques du sérum de cet animal que se sont basées quelques-unes (les explications que l'on a voulu donner au phénomène de la propriété bactéricide des humeurs.

S'appuyant sur l'alcalinité extrême du sang du rat, Behring attribua à cette réaction l'inlluence qu'exerçait ce sérum sur les microbes et en particulier sur la bactérie charbonneuse. Il établissait en même temps que celle alcalinité normale était due non à une base alcaline ou alcalinoterreuse, mais à un alcali organique, à une plouiaïne en un mol.

Malheureusement, malgré tout son intérêt, cette explication ne pouvait s'appliquer qu'au sang du rat et n'était pas généralisable aux autres espèces dont le sérum, doué du pouvoir bactéricide, ne présentait pas un pareil excès d'alcalinité. Aussi se rait-ou en quête d'une explication plus générale.

On devait naturellement chercher à attribuer la propriété microbicide du sang à une substance chimique que l'on aurait pu rapprocher de l'antiseptique dont, d'après Gamaleia, les organismes sont imprégnés au déclin d'une affection curable. La fragilité de ce pouvoir détruit par un chauffage à 55 degrés attirait l'attention sur les plus instables des substances composant l'organisine, c'est-à-dire les matières albuminoïdes. Aussi fut-il considéré par les uns comme inhérent au librinogène des tissus (Woldridge), par les autres comme fonction de substances albuminoïdes particulières auxquelles Buchner doima le nom d'alexines, de globulines de défense.

Cette opinion rencontra un grand nombre de partisans principalement en Angleterre (V. discussion à la Soc. de pathologie de Londres, 16 lev. 1892) et en Allemagne. Il résulte du reste des expériences de Chi istmas que les substances albuminoïdes du sérum, précipitées par l'alcool et redissoutes dans l'eau, deviennent très difficilement assimilables pour les microbes.

En |)résencc de ce pouvoir dont la rapidité et l'intensité étaientipeut-être un peu exagérées parcertains auteurs, il éiait naturel également de songer aux diastqscs, la présence de certains corps jouissant de propriétés analogues ayant été démontrée dans le sang par M. Lépine. Celte propriété bactéricide du sérum pouvait être également rapprochée heureusement de l'action destructive exercée par le sang d'un animal sur les globules san-

JIALADIES INFECTIEUSES.

'^mm d'uncî autic espèce, action décrite par M. Dareiii berg sous le nom de ])Ouvoir globulicidc du sérum. Récemment M. Hayem a adiré aussi l'attention sur les propriétés coagulantes du sérum d'une espèce animale sur le sang des autres espèces et incline à attribuer ce pouvoir à la présence de ferments.

Deux observateurs japonais, Ogata et Josubara, prétendirent avoir isolé du sang de la grenouille et du cbion un ferment soluble, qui, en (juelques minutes, détruisait le bacille cbarbonneux et qui, introduit dans le corps d'autres animaux, avait le pouvoir de les immuniser.

L'isolement de la substance chimique semblait donc faite, et la théorie établie sur des bases expérimentales solides. Malheureusement les faits énoncés par le professeur Ogata ne purent être reproduits. Diverses expériences de contrôle, entre autres celles d'Enderlen, de Petcrmann, deRoudenko, amenèrent un revirement dans l'opinion, en a|)portant des résultats négatifs. Et il fallait bien avouer que la substance microbicide du sérum était encore à isoler.

Du reste quelle pouvait être l'origine de cette substance bactéricide? Se formait-elle directement dans le sang, ou était-elle le produit de l'activité vitale soit des éléments figurés du sang, soit des cellules des organes. C'est <à cette dernière opinion que s'était d'abord arrêté llankin qui, en parlant des protéides défensives, globulines de défense ou alexines, suivant les différents noms donnés aux matières produisant l'influence bactéricide du sang, avait cherché à localiser leur origine dans la rate, et à établir expérimentalement cette donnée.

Plus tard l'opinion de cet auteur s'est un peu modifiée quant à l'origine de ces globulines défensives;

Pour lui et pour Kanthack, autre expérimentateur ; anglais, c'est aux leucocytes éosinophiles qu'il faut ; attribuer cette sécrétion. D'après eux, ces cellules en se (débarrassant des granulations, qui, comme nous l'aA'ons vu, se trouvent en grand nombre dans leur protoplasma, (Communiquent au sérum leurs propriétés bactéricides (qui se trouveraient ainsi en rapport direct avec le nom- Ibre des leucocytes éosinopbiles. Ce n'est que lorsque les I microbes ont subi l'influence de cette sécrétion, qu'ils ; sont susceptibles d'être englobés par les aulres phago- ( cytes.

Cette théorie, dans laquelle les leucocytes éosinophiles j jouent le rôle de précurseurs des autres espèces de glo- Ibules blancs, a reçu le nom de théorie des alexocytes. lElle a été vivement combattue pnr M. Metchnikoff, qui !lui a opposé les faits suivants : 1° Les leucocytes éosinophiles, plus communs chez les animaux à sang froid, : augmentent de nombre surtout dans les maladies non ! microbiennes (leucocythémie, asthme), mais au contraire lleur chiffre ne semble pas se modifier au cours des I maladies infectieuses (Ehrlich, Schwarze, Ribbert, Fink, iRidder, Boikin, Tchistowitch, etc.). Dans cette évaluaition numérique, il faut du reste se garder de confondre Iles leucocytes éosinophiles vrais qui, ainsi que nous i l'avons vu plus haut, n'ont pas d'action phagocytaire, lavec les leucocytes pseudoéosinophiles ou neutrophiles, ■ qui sont au contraire des phagocytes énergiques. Or, I cette erreur|, dans laquelle on tombe fatalement lorsque il'on se sert du lapin, comme animal d'expérience, ne • semble pas avoir été évitée dans les travaux de MM. Hankin I et Kanthack.

2° Ce travail préparatoire nécessiterait forcément un I temps plus ou moins long; or, après, les travaux d'un : grand nombre d'auteurs (Czaplewsky, Trapeznikofl",

Werigo). la phagocytose commence imiriédialemcnt a|)rcs l'inociilalion.

5" Enfin, la présence des cellules cosinophiles n'esl pas nécesssairo à la dérensc de l'organisme. L'Iiuiueur aqueuse des animaux peut présenter in vitro des [>ro- ])riétcs bactéricides, alors qu'elle est totalement privée d'éléinenls figurés, et, de même cKez les invertébrés, la phagocytose s'opère très bien, alors que ces animaux ne possèdent pas de cellules éosinophiles.

Nous voyons donc par ces quelques aperçus, (]ue le but de cet ouvrage force à être incomplets, (|uc, si la théorie bactéricide des humeurs n'a pas triomphé des arguments qu'on leur a opposés, elle a eu pour résultat d'apporter <à la science des faits nouveaux, du plus haut intérêt, et de diriger les recherches d'un côté jus(iue-là peu exploré. Aussi, malgré le grand nombre d'objections que l'on a pu lui opposer et sur lesquelles nous reviendrons succinctement en parlant des théories générales du l'immunité, elle a conservé en France et en Allemagne des partisans dévoués, qui ont cherché à la concilier avec les laits, en apportant des atténuation»* à ce que le mot bactéricide avait do trop absolu.

Au lieu de prétendre que l'action du sérum sanguin a pour résultat de tuer les microbes pour proléger l'organisme, ces auteurs, entre autres les élèves de M. Bouchard, MM. Charrin et Roger, admirent qu'il ne s'agit là que d'une atteinte plus ou moins profonde portée à leur vitalité, une alténuation en un mot, qui les livre sans défense à l'action destructive des phagocytes. C'est à celle manière de voir que l'on a donné le nom de théorie de l'action atténuante des humeurs dont nous aurons à étudier plus loin le rôle dans la genèse de l'immunité.

Cette ingénieuse explication est basée sur des faits très

intéressants, qui ont mis sur la voie d'autres découvertes plus importantes encore. M. Charrin, par exemple, a démontré cpie, cultivé sur le sérum des lapins vaccinés, le bacille pyocyanique se développait moins bien que sur celui des lapins sensibles et n'y produisait peu ou pas de matière colorante.

La bactéridie charbonneuse, d'après cet auteur et M. Gamaleia, se modifie également d'une manière profonde si on l'ensemence dans le sérum d'animaux réfractaires; les courts bâtonnets qui y prennent naissance présentent des formes accentuées d'involution ; il en est de même du bacille du charbon syinptomatique cultivé comparativement sur le sérum des animaux sains et vaccinés. Néanmoins cette règle des modifications morphologiques n'est pas absolument générale, et M. Roger, cultivant sur le sérum de lapins sains, et de vaccinés, le streptocoque de l'érysipèle, a obtenu sur ce dernier milieu des cultures qui ne le cédaient en rien aux autres, sous le rapport de l'abondance, de la longueur et de la conformation des chaînettes. Mais, alors que les microbes développés sur le sérum de l'animal sain se montraient très virulents, on n'obtenait aucun résultat pathogène on inoculant les cultures sur le sérum de l'animal immunisé. 11 semblait donc qu'il y ail eu une réelle atténuation provenant du développement du microbe sur ce milieu. Des résultats analogues mais non identiques furent observés également par M. Roger, dans des expériences sur le pneumocoque.

Enfin, pour se mettre à l'abri contre le reproche que l'on pouvait faire à toutes ces expériences de n'avoir trait qu'à des phénomènes se passant in vilro, Al. Charrin démontra qu'en inoculant un animal vacciné avec le bacille pyocyanique, et en retirant quelques instants après la sérosité de l'œdème avec les microbes qu'elle

contenait, ces bactéries ne produisaient par inoculation que des eiïcts pathogènes insignifiants, au lieu que la même expérience, faite sur les témoins, amenait la mort des animaux inoculés.

Il semblait donc bien qu'il y eût une réelle atténuation des microbes dans l'organisme, et cela sous l'influence des humeurs.

Des travaux des mêmes auteurs eurent pour but d'établir que celte propriété atténuante appartenait non seulement au sérum sanguin, mais encore aux autres tissus, comme par exemple au tissu musculaire, privé de sang par l'hydrotomisation, ou à la raie, dont ils cherchèrent à retirer des substances augmentant la résistance.

Nous n'entrerons pas dans les détails de la technique de ces expériences, et nous nous contenterons de dire que les résultats en furent positifs et comparables à ceux que Behring et Wassermann ont observés en cultivant sur du thymus le bacille du tétanos. Ils constatèrent par ce procédé une atténuation nolable qu'ils mirent à profit dans leur vaccination.

Tels sont les faits ; mais lorsqu'il s'agit de choses aussi peu connues et aussi délicates que les variations de virulence d'un microbe, aussi fragiles que les propriétés d'un sérum, les interprétations sont bien difficiles et les conditions d'observation sont pour beaucoup dans le résultat obtenu. Aussi ne faut-il pas trop s'étonner de voir que les conclusions de ces expériences se trouvaient en contradiction flagrante avec les observations d'un grand nombre d'autres auteurs, sur les travaux desquels nous aurons à revenir, et qui prétendaient, fait admis aujourd'hui, que les micro-organismes, loin de s'atténuer, augmentaient de virulence dans le corps des animaux réfractaires. Mosny, voulant contrôler les expériences de Roger sur le pneumocoque, arrivait à des résultats dia-

mélralement opposés, et admettait que, dans le sérum des animaux vaccinés contre ce microbe, il acquérait une virulence inobservée sur les autres milieux. De semblables contradictions dans les travaux d'expérimentateurs aussi distingués ne peuvent s'expliquer que par l'intervention d'un facteur inconnu, contre lequel les uns ou les autres ne sont pas mis en garde.

Nous verrons plus loin qu'il s'agissait ici d'une autre propriété du sérum sanguin des animaux réfractaires, inoculé en même temps que les micro-organismes et qui, pouvant agir d'une manière préventive sur d'autres animaux, paralyse dans ces cas-là l'action d'une bactérie douée de toute sa virulence.

En effet, les recherches sur l'action défensive des humeurs allaient bientôt porter des fruits d'un ordre éminemment pratique, en même temps que d'un puissant intérêt théorique. Ne s'adressant plus, en effet, aux microbes eux-mêmes, mais à leurs toxines, MM. Behring et Kitasalo découvrirent un phénomène biologique des plus surprenants et qui dépassait de beaucoup leurs premières conceptions a priori. Nous voulons parler de la propriété antitoxique des humeurs.

Voici, en effet, le résultat de leurs expériences. Si l'on mélange m vitro une quantité notable de poison tétanique, dont nous avons vu plus haut la toxicité considérable, à une petite quantité, de sérum d'un lapin vacciné contre le tétanos, l'on peut sans danger inoculer ce mélange aux animaux les plus sensibles à cette toxine, comme le cobaye ou la souris, sans que ces derniers en soient le moins du monde affectés. Le poison a été complètement détruit par son contact avec le sérum de l'animal rélractaire.

On a, par un perfectionnement progressif des méthodes de préparation, obtenu des sérums dont la propriété

8i MALADIES INFECTIEUSES.

anlitoxiqiie est vraiment remarquable; MM. lioiix et Vaillard citent un cheval vaccine possédant un sérum dont 1 centimètre cube suffit à rendre inofiensive in vitro 50 centimètres cubes de culture tétanique filtrée. L'action de l'antitoxine sur la toxine est instantanée. Aussitôt le mélange fait, il peut être injecté aux animaux et se montre inoffensif. Néanmoins, la propi'iété antitoxique du sérum est limitée, et si l'on ajoute une quantité de toxine plus grande que celle qui peut être détruite par lui, cette toxine reste libre dans le liquide et peut donner le tétanos par inoculation aux animaux.

Mais ses propriétés antitoxiques ne sont pas seulement faciles à mettre eu évidence en dehors de l'organisme. Injecté aux animaux , le sérum provenant d'animaux immunisés dans certaines conditions permet l'inoculation d'une quantité de poison tétanique bien supérieure à celle qui serait suffisante pour donner la mort. En augmentant proportionnellement les quantités de sérum et de toxine injectées, on peut arriver à faire supporter à l'animal en expérience des doses vraiment énormes de poison tétanique.

Bien plus, l'inoculation du bacille lui-même ne produit aucun elTet pathogène chez les animaux ainsi traités, (juelle que soit leur réceptivité vis-à-vis de lui. Il se produit donc, sous l'influence de l'action du sérum, une véritable immunité, presque instantanée à l'encontre de celle qui résulte des autres méthodes, mais aussi bien plus passagère.

Beaucoup d'espérances avaient été conçues sur la portée pratique de celte découverte. Dans leurs premières expériences, Behring et Kilasato prétendaient que leur méthode pouvait également produire la guérison après Tnioculation préalable de la toxine ou du microbe.

D'après eux, une souris près de mourir sous l'action

du poison tétanique pouvait être presque instantanément ramenée à la vie par des injections de sérum antitoxique, et guérissait assez rapidement pour que l'on ne puisse, au bout de quelques jours, retrouver aucune trace de la maladie. Malheureusement les résultats n'ont pas répondu à l'attente générale. Nous ne pouvons entrer ici dans le détail de toutes les expériences et observations cliniques qui ont été publiées dans ces derniers temps sur la prévention et la guérison du tétanos après inoculation. Néanmoins, pour donner la note juste et précise de l'état de la question, nous rapporterons ici les conclusions auquelles sont arrivés MM. Vaillard et Roux dans de très nombreuses expériences.

1" Le sérum antiloxique prévient sûrement le tétanos, même à des doses extrêmement petites, lorsqu'il est injecté avant la toxine tétanique.

2" Lorsque le sérum est injecté en même temps que la toxine, on observe toujours un tétanos local, même quand la quantité de sérum injecté est très grande.

5° Lorsque le sérum est injecté après la toxine, mais avant l'apparition de tout symptôme tétanique, il y a toujours un tétanos local. La dose de sérum nécessaire pour empêcher la mort est d'autant plus forte que celui-ci est injecté plus tard après l'infection. Après un certain temps écoulé, variable avec les animaux, la prévention n'est plus possible même avec de grandes quantités de sérum.

4° Le tétanos est plus ou moins rapide et par consé- (luent plus ou moins facile à prévenir selon le lieu où l'injection de toxine est faite.

Ces conclusions s'appliquent à des doses moyennes de toxine.

5° Lorsque l'infection est produite par le bacille tétanique pullulant dans les tissus, la prévention dépend

encore de la quantité de sérum injecté et du temps écoulé entre le moment de l'infection et celui de l'intervention. Elle échoue le plus souvent quand les animaux sont inoculés de façon qu'ils aient un tétanos à marche rapide. Elle peut réussir dans les affections lentes et encore, dans ce cas, la prévention n'est pas toujours définitive, si l'on n'enlève pas le foyer. La maladie peut reprendre son cours et la mort survenir après des temps très longs.

La lecture de ces conclusions que nous avons tenu à reproduire in extenso montre combien on est loin des résultats annoncés par MM. Behring et Kitasato, et cela malgré le perfectionnement considérable apporté dans la production des qualités antitoxiques du sérum. Et en effet en ce qui concerne le tétanos, sur lequel nous insistons parce que c'est de beaucoup la maladie la mieux étudiée sous le rapport qui nous occupe, les recherches de MM. Courmont et Doyon sur la nature du poison tétanique peuvent donner une expUcation plausible de cette différence considérable d'action suivant le temps qui s'écoule entre l'inoculation de la toxine ou du bacille et celle du sérum curateur.

Ainsi que nous l'avons vu plus haut, d'après ces auteurs, le poison que l'on rencontre dans les cultures tétaniques est une diastase pouvant agir sur les tissus et produire un nouvel agent toxique agissant sur le système nerveux et amenant la mort. On pourrait comprendre alors que l'action antitoxique du sérum, s'exerçant sur le ferment soluble, et le neutrahsant, puisse empêcher la production du poison secondaire, mais soit impuissante sur celui qui est déjà formé; et c'est ce dernier qui amènerait la mort, si la quantité était suffisante au moment où toute la toxine primitive aura été neutralisée ou détruite par l'action antiloxique du sérum.

Si l'on veut pénétrer plus avant dans l'étude du mécanisme du pouvoir antitoxique du sérum, on doit se demander à quoi est due cette puissance et quelle est son action sur la toxine.

Jusqu'ici on a donné le nom d'antitoxine à la substance encore inconnue à la présence de laquelle on attribue le pouvoir antitoxique.

Quant à sa nature chimique on ne peut formuler que des hypothèses. MM. Hammarsten et Tizzoni veulent y voir une gîobuline pure.

Mais M. Aronson leur objecte les recherches par lesquelles il a pu isoler du sérum des substances solides antitoxiques 100 fois plus fortes que les leurs.

Tout ce que l'on sait, c'est qu'elle semble moins fragile que la substance à laquelle on avait attribué le pouvoir bactéricide du sang. En effet, il résulte des recherches de MM. Behring et Frank, que le pouvoir antitoxique du sérum résiste à la dilution dans l'eau distillée, à un chauffage de 25 minutes à 65 degrés et surtout, fait important pour la pratique, peut se conserver pendant plusieurs mois après addition d'un 1/2 pour 100 d'acide phénique.

On n'est guère plus avancé dans la connaissance du mode d'action de l'antitoxine sur la toxine elle-même. Contractent-elles entre elles une combinaison définie comme celle d'un acide et d'une base, ainsi que le pensent Emmerich et Tsuboi; l'antitoxine agit-elle comme un ferment soluble agissant sur la toxine?

M. Roux semble pencher sur la seconde hypothèse qui aurait pour résultat d'assimiler l'antitoxine à une diastase.

En présence des travaux cités plus haut de M. Courmont qui considère également le poison tétanique comme un enzyme, on peut se demander avec quelque raison s'il ne s'agit pas là de deux diastases, l'une sécrétée par

le microbn, l'autre sécrétée en réponse par l'organisme et jouissant de propriétés diamétralement opposées, ayant pour nisultal de se détruire par une sorte d'interférence. Tout ce que l'on peutdiro, c'est que des elîels de leur mélange, quelle que soit la méthode expérimentale, il semble que les deux corps se détruisent mutuellement, sans laisseï' de traces ni l'un ni l'autre. 11 en serait peutêtre autrement s'il s'agissait d'une combinaison ou d un dédoublement ayant pour résultats la formation de corps nouveaux.

Il résulte également des travaux de M. Vaillard que le pouvoir toxinicide du sérum est absolument indépendant du pouvoir bactéricide ou attéimant. Le microbe du tétanos ensemencé sur un sérum très riche en antitoxine s'y développe normalement et y sécrète sa toxine en assez grande abondance non seulement pour neutraliser la propriété antitoxii|ue du milieu, mais encore pour le rendre toxique pour les animaux.

Toutes ces études ont porté principalement sur la toxine du tétanos; néanmoins, de si beaux résultats devaient engager les savants à étendre leurs recherches à d'autres affections.

MM. Behring et Kitasato ont obtenu, avec la toxine diphtéritique et le sérum des animaux vaccinés contre cette infection, des résultats très comparables à ceux qui découlaient de leurs expériences sur le tétanos. Ils ont aussi pu préparer des sérums antiloxiques doués d'une grande puissance.

En dehors de ces deux maladies, toxiques au premier chef et présentant toutes deux ce caractère commun d'être engendrées par un microbe ne pullulant (ju'au point d'inoculation et inondant l'économie de ses produits nocifs, les expériences sur le pouvoir antitoxique du sérum sanguin dans les maladies ont donné des résultats

moins probants. MM. G. et F. Klemperer, dans des études MU' l'infection parle pneumocoque, ont attribué au pouvoir antiloxique du sang les propriétés préventives et t uralives du sang des animaux vaccinés contre cette niïection.

Mais les résultats de leurs expériences ont été contre- (dits par M. Isaëff, qui a pu établir que les animaux ■vaccinés contre le pneumocoque étaient, nu contraire, I très sensibles aux toxines, du reste pou actives, sécrétées I par ce micro-organisme.

Bien qu'elles n'aient qu'indirectement trait aux mala- ■ dies infectieuses, les recherches de M. Ehrlicli sur l'acition de certains poisons végétaux présentent trop d'ana- I logie avec le sujet qui nous occupe pour être jiassées ; sous silence.

Expérimentant sur des toxines tels que l'abrine, la I ricine, la rubine , cet auteur reconnut que l'on pouvait ; assez facilement accoutumer les animaux à ces poisons, et que, lorsqu'on les avait rendus réfractaires par des doses graduellement progressives, leur sérum possédait la propriété de les détruire in vitro. Ce même sérum inoculé à d'autres animaux les rendait insensibles à l'action de ces toxiques. Il se produisait donc là un phénomène en tout comparable à ceux qui: nous venons d'étudier dans le tétanos'.

D'autres faits intéressants ont été rapportés par Ehrlicli.

il a vu q4e, si l'on vaccine une souris pleine, contre

1. MM. CalmeUe, Phisalix et Bertrand ont récemment démontré qu'il en était absolument de même lorsque l'on expérimentait sur le venin des serpents. Après avoir rendu réfractaires des animaux par des méthodes de vaccination variées, ils ont pu conslaler que le sérum de ces derniers avait la propriété de détruire le venin in vitro, et même dans l'organisme.

Tune des toxines végétales citées plus haut, et qu'on lui donne plus tard à allaiter de jeunes souris provenant de mères non yaccinées, ces dernières deviennent à leur tour réfraclaires. La substance antitoxique se trouve donc dans le lait et peut être absorbée par le tube digestif.

Les recherches continuées dans cet ordre d'idées ont bientôt établi (]u'il en était ainsi lorsqu'il s'agissait des toxines microbiennes. Pour ne citer qu'un exemple, Wernicke a démontré récemment que l'on pouvait conférer aux chiens nne immunité passagère contre la diphtérie en les nourrissant avec la chair d'une brebis vaccinée contre cette affection.

Les principales sécrétions jouissent également d'un pouvoir antitoxique plus ou moins accentué. Le lait est le produit chez lequel il semble être le plus marqué d'après les expériences de MM. Brieger et Ehrlich.

Dans l'urine et la salive, au contraire, on ne le retrouve en général qu'à un faible degré.

Quant aux autres sérosités du corps, elles se comportent d'une manière un peu différente. La sérosité de l'œdème détruit hi vitro autant de poison que le sérum sanguin lui-même. L'humeur aqueuse, au contraire, se montre un peu moins active.

Pour ce qui est des tissus, la difficulté de débarrasser complètement les organes du sang qu'ils contiennent rend encore incertaines les recherches sur la quantité d'antitoxine qu'ils contiennent.

Dans les expériences de MM. Roux et Vaillard, les ganglions lymphatiques, le thymus, le pancréas, le foie, les glandes salivairos et lacrymales détruisaient in vilro la toxine tétanique. La rate et les capsules surrénales se sont montrées plus irrégulières dans leur action.

Mais un fait qui semble intéressant si on le rapproche

ides observations de MM. Courmont et Doyon, c'est l'ab-

■sence de pouvoir antitoxique des muscles.

Quant à l'origine de l'antitoxine dans l'organisme, il

(est impossible de la déterminer, car on ne la rencontre assez concentrée en aucun organe que l'on pourrait par cela même considérer comme son générateur. C'est dans

lie sérum sanguin qu'on la trouve en plus grande quantité, et MM. Roux et Yaillard pensent que sa pré-

ssence dans le lait ou l'urine n'est que le résultat d'un

j processus éliminatif.

On ne peut pas non plus supposer que le pouvoir anti-

! toxique du sang soit lié à une sécrétion des leucocytes;

(car bien que, conformément aux observations de Botkin,

lie pus soit doué de propriétés antiloxiques, il l'est beau-

(coup moins que le sang, bien qu'il contienne une beau-

icoup plus grande quantité de leucocytes.

Quel que soit l'organe ou le milieu dans lequel elle

•se forme, la sécrétion de l'antitoxine est absolument

• dépendante, comme nous le verrons plus loin, de l'in-

ttroduction de la toxine dans l'organisme.

Aussi a-t-on dû se demander s'il ne s'agissait pas

(d'une simple transformation de la toxine dans l'orga-

[uisme.

L'expérience suivante démontre que, si la sécrétion (d'antitoxine est dépendante de l'introduction de la toxine, lia quantité totale sécrétée par un. animal est indépenidante de la quantité de poison microbien et, en même ttemps, elle hiet en évidence l'abondance de cette sécréttion chez les animaux susceptibles de la produire.

En effet, si l'on saigne un animal immunisé dont le ■sérum est doué de propriétés antitoxiques et que l'on trépcte cette saignée île manière à soustraire en plusieurs Ifois à l'animal une masse de sang anlitoxique égale à la 1 masse totale du sang, on constate que, dans ce sang

MALADIES INrECTIKUSES.

complètement renouvelé, la quantité d'antitoxine est sensiblement égale à celle qui existait dans le sérum de la première saignée.

On comprend la portée théorique de ce fait, et en même temps son importance pratique, au point de vu(; de l'uiilisation d'un animal immunisé comme fournisseur de sérum antitoxique.

Bien que nous voulions autant que possible ne rapporter dans ce chapitre que les faits positifs avérés ayant trait aux moyens de défense de l'organisme, en évitant de rentrer dans les discussions sur les théories générales de l'immunité ou sur l'interprétation des faits énoncés, à moins que les objections soulevées ne touchent à l'existence même de ces faits, nous ne pouvons passer sous silence, en terminant ce chapitre, les nouvelles recherches sur les propriétés préventives du sérum des animaux vaccinés ou réfractaires.

Les ex|)ériences sur ce sujet ont eu pour point de départ les observations de MM. Richet et Iléricourt sur l'action préventive du sérum de chien contre la tuberculose et se sont montrées dans ces derniers mois, particulièrement fécondes. Bien des résultats, attribués par de précédents expérimentateurs à l'action bactéricide, atténuatrice, ou même anlitoxique du sang, ont été reconnus, sous la dépendance de celte propriété inexpliquée du sérum. Ce n'était pas parce que le sérum avait tué ou aîfaibli la bactérie, détruit sa toxine, que l'inoculation microbienne restait sans effet; c'était parce que le sérum inoculé en même temps que les micro-organismes donnait aux animaux la propriété de leur résister et d'en triompher. C'est du moins ce qui résulte des recherches de Sanarelli sur le vibrion Metschnikovii, d'Issaeff sur le pneumocoque; de Metchnikoff sur le choléra, de Chantemesse et Widal sur le bacille typhique, etc.

Mais ce pouvoir lui-même, d'un intérêt puissant, est -sujet à bien des variations aussi inexplicables que le fait en lui-même. Il ne semble pas en effet y avoir un rapport absolu entre le pouvoir préventif du sérum et l'état réfractaire de l'animal ou de l'homme qui l'a fourni. Un être sensible pourra fournir un sérum très actif, ( Celui d'un réfractaire pourra au contraire se montrer <sans efticacité.

Ces contradictions relevées déjà par Chantemesse et ' Widal ont surtout été étudiées par Metchnikolî dans le choléra. Cet auteur en effet a constaté l'existence du i pouvoir préventif par le sérum do personnes atteintes de choléra grave, dont quelques cas se sont terminés par la I mort. Il a retrouvé cetle propriété chez un grand nombre ild'individus, n'ayant jamais eu aucune atteinte cholérique l'et a observé au contraire son absence chez des hommes i rendus réfractaires par une atteinte antérieure.

Malgré cela ou plutôt à cause de cela, cette question I mérite d'être étudiée à nouveau; le fait des propriétés I préventives du sérum mérite néanmoins d'être cité ici, à (•cause des résultats pratiques que l'on pourra en retirer, >surlout dans l'avenir. Quant à son intérêt théorique, mous verrons plus loin comment les partisans de la I théorie humorale et ceux de la théorie cellulaire de ! l'immunité en ont tiré les uns et les autres un argument rfavorable à leur manière de voir.