THÉORIES GÉNÉRALES DE L'IMMUNITÉ THÉORIES CELLULAIRES

Théorie de Grawitz. — Lutte pour l'existence entre les microbes et les cellules. — Apparition de la notion d'hérédité.

Théorie de la phagocytose. — Travaux de Metschnikoff. — Constance de la phagocytose. — Proportionnalité entre l'immunité et l'intervention cellulaire. — Efficacité de la phagocytose. — Faits établissant que les bactéries sont englobées vivantes et virulentes. — Rapidité de l'action cellulaire. — Son influence sur le développement des germes que les phagocytes ne peuvent détruire. — Explication des diiïérents phénomènes de l'immunisation. — Assuétude des leucocytes aux toxines. — Action favorisante du pouvoir antiloxique ou préventif.

L'insuffisance des théories purement humorales, le fait que l'immunité contre certaines affections peut être l'apanage d'organismes inférieurs uniquement composés de cellules, doivenl faire supposer a priori que ce sont ces derniers éléraenls qui jouent le rôle capital dans la production de l'état réfractaire.

Leur mode d'action, néanmoins, a été compris de diverses manières.

Nous serons brefs sur la théorie de Grawitz, universellement abandonnée aujourd'hui. Pour cet auteur, le combat entre les cellules et les microbes serait extra-

cellulaire et porterait uniquement sur l'assimilation des matériaux nutritifs existant dans le milieu ambiant. Cette lutte pour l'existence se terminerait par la victoire de l'élément vivant doué de la plus grande |)uissance nutritive, réduisant ainsi son adversaire à la famine. Une première invasion des n)icro-organismes aurait pour résultat une accommodation des cellules à leur énergie assimilatrice, et celte accommodation pourrait se transmettre héréditairement d'une génération cellulaire à une autre. C'est dans ce dernier point que réside le réel progrès, dû à la conception de Grawitz, les découvertes postérieures de la vaccination par produits solubles et de l'ingestion des microbes par les cellules étant venues infirmer le reste de ses conclusions.

C'est aux patients travaux de M. Metschnikoff que l'on doit la conceplion précise et objective du rôle des cellules dans la genèse de l'immunité. Chacun des faits nombreux sur lesquels s'appuie cetle théorie a été, pas à pas, conquis par cet auteur, non sans s-oulever de nombreuses discussions dans lesquelles a toujours triompbé l'impeccabilité de sa technique.

Nous avons vu dans le cours de cet ouvrage quelle est la fonction des phagocytes, dans quelles conditions et sous quelle influence elle s'exerce.

Nous savons que la phagocytose, c'est-à-dire l'englobement et la destruction des corps microbiens par certaines cellules de l'organisme, est un fait dont l'existence n'est plus actuellement conleslée par personne. 11 nous reste à rechercher ici si le rôle qu'elle exerce est assez constant et assez efficace pour que l'on puisse y trouver l'explication complète et générale des phénomènes de l'immunité.

Les nombreuses recherches entreprises à ce sujet sont presque unanimes à reconnaître la constance du phéno-

mène de la phagocytose dans tous les cas d'immunité soit naturelle, soit acquise.

Les travaux de M. Metsclinikoff ont démontré que les prétendues excepiions observées par les auteurs n'existaient pas en réalité, et que c'était bien dans les cellules qu'il fallait chercher les véritables facteurs de protection dans le charbon du rat et du pigeon, la septicémie aviaire chez le cobaye vacciné, le liog choléra, etc., contrairement aux conclusions des expérimentateurs qui voulaient chercher dans la genèse de ces états réfractaires des arguments contre la théorie de la phagocytose.

Il ne reste actuellement, comme exceptions irréfutées mais non incontestées par M. Metschnikofl', que les deux faits rapportés par Lubarsch et ayant Irait l'un au bacille diphtériiique, inoculé au cobaye, l'autre au microbe de la septicémie des souris injecté à la grenouille. La nature du micro-organisme dans le premier cas, celle de l'animal en expérience dans le second, enlèvent beaucoup de leur valeur à ces deux exceptions; car on connaît le mode d'action particulier du microbe de la diphtérie et les erreurs auxquelles ont donné déjà lieu les observations sur le sort des micro-organismes chez les batraciens.

La précarité de ces faits contraires à la théorie permet donc de considérer comme constante la coexistence de 1.1 phagocytose et de l'immunité, coexistence qui, nous l'avons vu, ne se rencontre que rarement et comme par hasard, dans les théories humorales : bien plus, il semble exister une réelle proportionnalité entre le degré de l'état réfractaire et l'activité de la phagocytose.

Nous ne rappellerons ici, parmi les très nombreux auteurs qui sont arrivés à cette conclusion, que les iravaux de Tschistovilch sur l'immunité naturelle contre le

pneumocoque, de Massart, de Sanarelli, sur l'immunité acquise. Alors que dans les cas de réceptivité extrême les micro-organismes ne s'observent guère qu'en dehors des cellules, on les trouve au contraire d'autant plus complètement et plus rapidement intracellulaires, que l'état réfractaire est plus marqué.

Il faut néanmoins ne pas oublier que la phagocytose se compose de deux faits distincts, l'englobement d'abord puis la destruction des microbes ingérés.

Le premier acte n'est pas suivi du second d'une manière absolument fatale et l'on peut rencontrer des microorganismes assez résistants pour échapper à l'action digestive des phagocytes. Aussi ne peut-on raisonnablement reprocher à la théorie cellulaire les faits oîi l'on rencontre de préférence les agents palhogènes dans l'intérieur des cellules, et qui néanmoins se terminent par la mort, ainsi que cela s'observe dans la tuberculose, la lèpre, le rouget des porcs. Ce serait vouloir tourner contre elle la constance même de la phagocytose comme moyen de résistance de l'organisme, car ainsi que le disait M. Roux dans son discours au Congrès de Londres, « la théorie des phagocytes dit bien qu'il y a combat entre les microbes et les cellules, mais elle ne prétend pas que celles-ci doivent toujours l'emporter ».

La constance de la phagocytose est donc aujourd'hui incontestée. On l'observe toujours chez les animaux réfractaires, alors qu'elle est absente ou incomplète chez les animaux réceptifs, mais c'est surtout contre son efficacité que l'on a accumulé les objections.

D'après les adversaires de la théorie cellulaire, les phagocytes sont incapables d'ingérer des micro-organismes vivants et virulents, et si leur rôle destructif s'exerce efficacement dans les cas d'immunité, c'est que l'agent pathogène avait été déjà plus ou moins modifié

dans ses propriétés par l'action du milieu ambiant, c'est-à-dire des humeurs. M. Flug^^e a exprmié cette opinion d'une manière imagée, en disant que : « les pha^■ocytes produisent l'impression de tombes apparaissant derrière la ligne de bataille après l'aclièvement de la lutte ».

Mais les faits sont en contradiction complète avec cette manière de voir qui ne repose du reste que sur des observations indirectes, que nous avons eu déjà à discuter à propos des théories humorales de l'immunité. Celles dont on lait le plus de bruit, entre autres Texpérience cruciale de la théorie des phagocytes suivant le nom donné par M. Baumgarten aux travaux de son élève Fahrenholz, ne résistent pas à la critique, à cause de l'insuffisance de leur technique, alors qu'au contraire les observations directes prouvent surabondamment que les cellules sont susceptibles d'englober des microbes, non seulement vivants mais encore virulents.

La plus objective de ces démonstrations consiste à constater la persistance des parasites mobiles englobés par les leucocytes, ainsi que cela a été fait par Metschnikoff, sur les ascidies, les bipennariées, les grenouilles, observations que l'on peut rapprocber de celles de Gabritschewski, sur le Drepanidium ranarum.

Pareillement, on peut, en plaçant en gouttes suspendues dans du bouillçn des cellules remplies de microorganismes, constater que dans ces conditions défavorables pour les phagocytes, favorables pour les microbes, ces derniers se développent sous l'œil de l'expérimentateur, et amènent bientôt la déformation et la rupture de la cellule qui les contient. Ce lait, que l'on peut répéter avec n'importe quel micro-organisme a surtout été observé sur la bactérie charbonneuse et le vibrion de la septicémie aviaire.

220 MALADIES INFE CTIKUSKS.

Ces expériences démontrent bien que la mort des bactéries n'est pas une condition nécessaire à leur en^bbement par les pbagocytes. °

L'emploi des rénctiCs colorants conduit auv mêmes conclusions. On sait que les vieilles solutions devésuvine ou brun de Bismark ont la propriété de ne coloi-cr que les bactéries mortes, laissant intactes les microbes vivants Par ce procédé, M. Metschnikoff a pu se convaincre de VISU de l'englobement de bacilles cbarbonneux doués de leurs propriétés vitales et de leur mort ultérieure dans l'intérieur de la cellule.

Il est du reste assez curieux de constater que contrairement'aux assertions des auteurs précités, qui veulent que les cellules soient capables d'ingérer les seules bactéries mortes, ces dernières sont dédaignées par les leucocyles qui s'adressentde préférence aux microbes vivants, ainsi que cela résulte des observations de Lubarscb.

Il était plus difficile de démontrer que les microbes sont encore doués de toute leur virulence, lorsqu'ils deviennent la proie des phagocytes. Néanmoins, M. Metsclinikoif a réussi à obtenir une culture virulente, en ensemençant dans du bouillon un seul leucocyte contenant un bacille cbarbonneux.

Il en est de même pour le bacille du hog choléra. Injectées sous la peau de lapins vaccinés, ces bactéries provoquent une suppuration abondante. Dans les leucocytes on trouve des quantités de micro-organismes qui au bout de 24 à 48 heures ne se rencontrent plus à l'état libre. Si l'on retire l'exsudat plusieurs jours après l'inoculation des microbes, lorsqu'au microscope on ne trouve plus du tout de bactéries, cet exsudât injecté dans la veine de lapins neufs leur donne la maladie mortelle. Il s'est donc trouvé dans le pus du lapin vac-

ciné des microbes très virulents, longtemps .après que les bactéries ont été englobées par les ct'llules.

Le doute n'est donc pas possible. La phagocytose peut bien s'exercer sur les microbes vivants et virulents; reste à démontrer que c'est bien son action qui exerce sur l'organisme une protection suffisante pour empêcher l'envahissement microbien.

On a d'abord prétendu que l'action cellulaire était inefficace parce qu'elle était trop lenle, le temps moyen pour l'englohement d'un seul microbe étant d'au moins un quart d'heure. Mais les recherches dirigées dans ce sens, entre autres celles de M. Werigo, ont démontré qu'au contraire l'englobemcnt était presque instantané et que chez les animaux vaccinés contre le charbon, on trouvait difficilement des bactéries libres deux minutes après leur inoculation.

Quant au temps nécessaire à la destruction des microbes, il est variable suivant leur résistance. Nous avons vu que, pour le sti eplocoque, elle semblait être complète pendant le court trajet intralymphatique entre la plaque érysipélateuse et le ganglion.

On ne pourra non plus objecter à la théorie de la phagocytose l'inefficacité relative de l'action cellulaire sur les spores microbiennes, beaucoup plus résistantes que le microbe adulte. En elïet, si leur destruction complète est lente, la protection exercée par les cellules n'en est pus moins efficace pour l'organisme; car leur germination est suspendue, pour ainsi dire, pendant tout le temps de leur séjour dans l'intérieur des phagocytes, ainsi que cela résulte des travaux nombreux que nous avons cités plus haut et au premier rang des(|uels il convient de rappeler le mémoire de M. Trapeznikolf.

La démonstration de l'efficacité de la phagocytose dans la défense de l'organisme peut du reste être directement

démontrée. Si en efi'cl on dérobe à l'action cellulaire les micro-organismes inoculés, on constate qu'ils se développent avec facilité dans les humeurs de l'animal réfracta ire.

L'expérience peut être faite de diverses manières. La plus simple consiste à introduire les microbes dans un point de l'économie où les cellules sont rares ou absentes ; par exemple la chambre antérieure de l'œil; on constate alors que, tant que les phagocytes n'interviennent pas, les bactéries se développent et peuvent même dans certains cas se trouver en force suffisante, lorsque surviennent les cellules, pour triompher de la résistance de l'organisme; nous avons vu en ellet que c'était par cette voie que les microbes éprouvaient le moins de difficulté à envahir l'économie.

Mais on peut modifier le dispositif expérimental et protéger artificiellement les micro-organismes contre les phagocytes en les enveloppant dans du coton ou du papier buvard après les avoir ou non mélangés avec du sable fin stérilisé. De cette manière les humeurs viennent facilement par capillarité au contact des spores ou des microbes, ainsi enfermés, alors que les cellules migratrices n'y parviennent que beaucoup plus tardivement. On constate alors que les bactéries se reproduisent activement ou que, si ce sont des spores, elles germent rapidement, mais qu'elles deviennent la proie des phagocytes, dès qu'elles franchissent le papier ou le coton qui les protègent.

Lorsqu'il s'agit d'une maladie toxique, du tétanos par exemple, le fait est encore plus démonstratif ainsi que le prouve l'expérience suivante de MM. Vaillard et Rouget. Nous avons vu plus haut que les spores tétaniques se montraient inolfensives et étaient rapidement englobées par les leucocytes, lorsqu'elles étaient débarrassées de

la toxine qui les imbibe dans les cultures. Si on enferme les spores ainsi lavées et mélangées à du sable stérilisé, dans du papier Berzélius et si l'on introduit ces petits appareils sous la peau ou dans le péritoine des cobayes, on provoque à coup sûr la maladie morlelle. En effet, les spores échappant ainsi h l'action pliagocylaire germent, donnent naissance aux bacilles adultes qui sécrètent leur toxine, et celle-ci, exerçant sur les cellules son action répulsive, permet un développement microbien assez considérable pour produire une dose de poison morlelle pour l'animal.

La constance et l'efficacité de l'action cellulaire ne sont donc pas douteuses. Lorsque la phagocytose intervient, l'organisme peut être protégé; si elle fait défaut, celui-ci au contraire succombe.

En étudiant en effet les circonstances pouvant amener un affaiblissement de l'immunité, nous avons vu qu'il s'agissait toujours d'une action plus ou moins directe sur les cellules phagocytaircs dont l'action se trouvait ainsi plus ou moins complètement paralysée. Soit qu'il s'agisse d'une action générale exerçant sur toutes les cellules organiques une action dépressive, soit au contraire que l'influence soit purement locale et repousse les phagocytes du point de pénétration du microbe, toujours ce sont les cellules et non les humeurs de l'organisme qui sont en jeu. Cette conception de la lutte entre les phagocytes et les bactéries rend bien mieux compte du rôle joué par la quantité des microbes inoculés, par le choix de la porte d'entrée, etc.

Elle seule peut également donner une explication satisfaisante de la production de l'état réfractaire par les diverses méthodes d'immunisation. Qu'il s'agisse de l'inoculation d'un virus atténué, ou de l'injection des produits de culture, les cellules de l'organisme ont déjà

2'i4 MALADIES INFECTIEUSES.

clé dans les deux cns on contact avec les poisons micro biens vX il en résulte pour (|uelques-uncs d'entre elles une certaine accoutumance. Aussi les phagocytes, primitivement repoussés ou paralyses par la toxine microbienne, peuvent-ils |)ar suite de celle assuétude englober les microbes virulents et les détruire après leur ingestion. Nous nous sommes suffisamment appesantis plus haut sur les dilîérents phénomènes chimiolactiques et leur rôle dans l'appel des phagocytes sur le lieu du combat. Nous nous contenterons de rappeler ici l'expérience fondamentale de Stabl, d'après laquelle un végétal inférieur, d'abord repoussé par une solution sucrée, peut au contraire être attiré vers elle après une éducation préalable.

C'est donc à une faculté cellulaire innée, lorsqu'il s'agit de l'immunité naturelle, résultant d'une sorte d'éducation en ce qui concerne l'étal réfraclairc acquis» que l'organisme doit être protégé contre l'invasion microbienne.

Une fois acquise, cette propriété des phagocytes est transmissible pendant plusieurs générations cellulaires, ce (|ui explique la durée plus ou moins longue de l'im-. munité, phénomène que l'on ne peut mieux comparer, suivant M. Duclaux, qu'aux modifications héréditaires de l'activité des agents virulents.

Nous voyons donc dans cet exposé succinct que la théorie cellulaire de l'immunité rend seule compte de? différents phénomènes que nous avons étudiés au cours de cet ouvrage et nous permet de pénétrer d'une manière précise l'intimité du mécanisme de l'état réfractaire.

Est-ce à dire pour cela que les différentes découvertesayant trait aux actions humorales et que nous avons signalées ne possèdent aucune importance pratique? Non certes, et ce serait être plus intransigeant que le

fondateur lui-même de la théorie phagocytaire que de vouloir voir dans les cellules le seul moyen de défense de l'organisme contre les bactéries.

11 est bien certain que c'est à la destruction par les phagocytes que tendent, comme but ultime, les efforts de l'organisme; mais c'est contre la cellule microbienne seule qu'est efficace l'action cellulaire ; aussi elle semble entrer seule en jeu lorsqu'il s'agit de bactéries ne laissant que peu ou pas diffuser de toxines dans le milieu ambiant.

Mais au contraire nul ne conteste que la phagocytose ne reçoive dans certains cas un adjuvant précieux dans l'intervention des propriétés des humeurs. Dans les maladies toxiques par exemple où le danger réside moins dans la pullulation microbienne que dans ses sécrétions, il est certain que la destruction de la toxine, à mesure qu'elle diffuse dans les humeurs antitoxiques, empêche le poison d'exercer son action chimiotactique répulsive sur les leucocytes et permet à ces derniers de s'emparer plus facilement de la cellule microbienne.

Plus difficile à comprendre est la propriété préventive ♦du sérum des animaux réfractaires. Néanmoins la seule explication plausible de cette action a été donnée par MM. Metschuikoff, Stern, Sanarelli, Pfefferet Wassermann. Pour ces auteurs, il faut attribuer cette propriété préventive du sang à une stimulation de la résistance de l'organisme, exerçant plus spécialement son influence sur la fonction phagocytaire. Or il ne faut pas oublier que c'est dans ce sérum préventif que se livre la bataille entre les phagocytes et les microbes et qu'il est bien probable que cette influence mésologique n'est pas sans quelque action sur la terminaison favorable de la lutte.

Néanmoins, c'est toujours à la phagocytose qu'appartient la réelle protection de l'organisme, et, si les pro-

priétés humorales peuvent la rendre plus ou moins facile et efficace en modifiant le terrain de la lutte, elle est en fin de compte l'agent toujours nécessaire et le plus souvent suffisant de la défense de l'économie.