CHAPITRE IV

L’Agent des lésions décrites est un agent virulent,

mais très indéterminé.

Nous sommes ainsi convaincus d’avoir réalisé des lésions expérimentales qui, sont non pa^ identiques aux lésions cancéreuses de l’homme, mais qui, chez le lapin, sont un équivalent de la même nature, de la même famille pathologiques. — C’est là le point le plus certain de notre étude ; la cause de ces lésions nous est moins nettement connue. Nous allons exposer les notions que nous possédons sur la nature de cet agent.

Tout d’abord, nous allons considérer le cas du testicule qui est de beaucoup le plus, simple.

La simple ligature aseptique du canal déférent, amène extrêmement peu de modifications dans l’organe testiculaire tout entier. Parfois, il se produit un peu d’atrophie, le plus souvent un peu de distension des voies sécrétices. Ordinairement, après plusieurs semaines, les épithéliums sont encore normaux, à peine aplatis, et les tubes épididymaires sont distendus par

des spermatozoïdes. Il est vrai que, par la simple ligature, les tubes séminifères présentent parfois un épithélium à petites cellules disjointes ; mais ces cellules sont atrophiées, elles gardent leur orientation ; elles sont en dégénérescence et nullement en prolifération. Quant aux cellules du corps d’Highmore, de l’épididyme, elles restent normales et ne présentent même pas ces altérations dégénératives. Ce sont ces résultats classiques que nous avons eus dans quelques expériences personnelles.

De la même façon, l’injection de sérum stérilisé, sous ligature, n’a amené aucune altération épithéliale.

Des corps irritants, du charbon, de la poudre de lycopode, n’ont produit aucune modification pathologique des testicules. Après un mois, deux mois, nous avons retrouvé des grains de carbone dans tous les canaux de l’épididyme, jusqu’à sa tête. Ordinairement quelquesuns de ces grains existaient alors aussi dans les espaces lymphatiques intertubulaires; mais jamais nous n’avons observé la moindre altération des divers épithéliums du testicule.

Comme expériences mettant en action des agents chimiques, nous avons injecté des cultures stérilisées de coli-bacille, de proteus* vulgaris ; la réaction épithéliale

fut nulle. De même en injectant des produits cancéreux «

humains stérilisés, nous n’avons pas eu de lésions.

Pour étudier l’action de cellules épithéliales aseptiques, nous avons extirpé un testicule à un lapin, et, Payant broyé dans du sérum stérilisé, nous avons injecté une partie du produit dans le déférent du côté opposé ; l’absence de réaction fut complète.

Nous nous sommes adressés ensuite à des agents

virulents. Il est un fait tout spécial qui facilite un peu ces recherches c’est que l’infection du testicule du lapin ne se fait pas facilement. Des cultures du coli-bacille peu virulentes n’amènent pas la suppuration de l ’organe. Il se produit seulement une légère réaction intlammatoire qui apparaît le lendemain de l’injection et disparaît dès le surlendemain. Il en est de même des staphylocoques, des streptocoques peu virulents.

Nous avons réalisé des abcès du testicule, de l’épidi— dyme, du corps, en injectant un coli-bacille virulent mélangé à de la poudre de lycopode. Ces lésions apparurent dès le lendemain ou le surlendemain de l’injection, jamais plus tard. Elles furent peu intenses: les tubes environnant les lésions ont présenté un épithélium en complète dégénérescence granuleuse; toute la réaction était conjonctive. Si dans quelques points quelques cellules épithélioïdes, si ailleurs quelques cellules interstitielles du testicule rappelaient les cellules des lésions épithéliales, l’ensemble des lésions était tout différent. Le tissu conjonctif farci de cellules embryonnaires se continuait sans démarcation aucune avec la paroi de l’abcès, puis avec son contenu. Nulle part de continuité de ces lésions avec des épithéliums. Par contre, l’identité était presque complète de ces lésions, et des abcès sous-cutanés que déterminait le même microbe.

Un proteus nous a donné des lésions conjonctives plus intenses et constantes. Tout le corps testiculaire devenait un gros abcès purement conjonctif ; les cellules des tubes séminifères ne présentaient pas de prolifération, elles étaient en mortification, sans aucune réaction ; le corps d’Highmore, si peu vascularisé, ne subit

pour ainsi dire pas les phénomènes de l'inflammation. Dans un testicule abcédé il reste presque normal ; on 11e trouve nulle part une ébauche de lésion qui puisse rappeler, même de loin, ce que produit l'infiltration épithéliale à ce niveau. La séreuse voisine de l'organe était toujours infectée, souvent abcédée.

Ainsi toutes les fois que nous avons injecté des agents de suppuration, nous n'avons pas vu les épithéliums être intéressés.

Les lésions épithéliales que nous avons décrites dans le testicule ont été obtenues en partant de trois cancers de l'estomac humain. Quelques heures après la mort, une incision conduisit sur les adhérences du cancer à la paroi abdominale; alors on préleva une petite partie du néoplasme, en un point assez éloigné de la muqueuse gastrique. De cette partie, un morceau fut examiné histologiquement pour confirmer le diagnostic ; l’autre partie fut broyée dans de l'eau ordinaire stérilisée. Quelques gouttes seulement du produit ainsi obtenu furent injectées sous ligature, vers le testicule, dans des déférents de lapin et produisirent l'infiltration épithéliale. Une petite quantité de cette pulpe aqueuse de cancer fut ensemencée sur bouillon et gelose ; enfin, le reste, un centimètre cube ordinairement, fut injecté sous la peau d'autres lapins.

L'injection ëous-cutanée de ces produits de ces trois cancers de l'estomac n'amena aucun abcès sous-cutané; la réaction locale fut nulle ou insignifiante; la résorption ou l'enkystement complets se firent en 8 à 10 jours au plus.

L'ensemencement des produits sur gelose et bouillon fut stérile dans un cas ; dans ce même cas seulement,

on fit des cultures anaérobies; elles furent aussi stériles. Dans les deux autres cas, il y eut développement de colonies sur gelose et culture en bouillon. Dans un cas, nous avions affaire avec un petit coccus qui injecté, en culture pure, dans les déférents d’un lapin, n’amena aucune réaction. Dans l’autre cas, nous eûmes un proteus, celui qui nous fournit les abcès conjonctifs purs, dont nous avons parlé précédemment. Dans l’inoculation de ce dernier cancer avec des lésions épithéliales très nettes nous avons observé de fortes lésions conjonctives, inflammatoires, dans les testicules injectés. Dans ces lésions mixtes, la distinction était facile entrecesdeux genres d’altérations bien distinctes microscopiquement.

Ces trois cancers de l’estomac appartenaient à des sujets relativement jeunes, de 35 ans environ. La marche, la généralisation surtout péritonéale en avaient été rapides.

Des petites parcelles des lésions que nous avons ainsi obtenues dans les testicules de lapin furent prélevées quelques semaines après l’injection ; elles furent broyées dans l’eau stérilisée et injectées dans les testicules d’autres lapins ; elles reproduisirent les mêmes lésions.

Nous avons, de la sorte, observé ces lésions sur 8 lapins et sur 11 testicules.

Etant données ces expériences, nous pensions à conclure que l’agent qui, chez l’homme, avait fait proliférer l’épithélium gastrique pour produire le cancer de l’estomac, était l’agent qui, chez le lapin, réalisait la même réaction épithéliale : dans les deux cas, prolifération et infiltration dans le conjonctif voisin des éléments de revêtement.

Cette conclusion est peut être vraie ; il n’v a rien

dans nos recherches qui vienne l'infirmer ; cependant, nous ne sommes pas du tout en droit de F affirmer., vu les expériences suivantes.

D’abord, deux au.tres cancers de l’estomac ne nous fournirent aucune réaction. Un cancer de l’estomac, un peu squirrheux, injecté dans le testicule d’un lapin n’amena aucune réaction. Une adénite secondaire à un cancer gastrique, enlevée dans une laparotomie, injectée dans les testicules de deux lapins ne fut aussi suivie d’aucune réaction épithéliale. Ainsi, d’une part, tous les cancers de l’ estomac, ne nous ont pas fourni les lésions épithéliales et d’autre part, d’autres facteurs bien différents les ont produites.

Réalisant des expériences de contrôle, des parcelles du grand épiploon, du petit épiploon, prélevées chez l’homme, à l’autopsie, comme nos pièces de cancer, ne nous donnèrent qu’un peu d’infection passagère du testicule, mais rien d’épithélial. Par contre, deux fois nous avons à l’autopsie prélevé sur des estomacs humains normaux les parois de cet organe; nous prenons toutes les parois de l’organe y compris la muqueuse avec nécessairement tous les agents qu’elle peut porter. Or l’injection de ces produits amena dans les testicules de lapin, avec un peu d’infection, des réactions prolifératives épithéliales typiques. Elles étaient les mêmes que celles que nous avaient fournies les tissus cancéreux. Y a-t-il donc à la surface d’estomacs normaux des agents d’infiltration épithéliale? nous pensons que oui, sans vouloir cependant tirer encore aucune conséquence de cette conclusion.

D’ailleurs, dans la suite de nos recherches nous avons trouvé ailleurs le même agent ou un agent analogue.

Nous avons injecté dans les déférents du lapin des cysticerques pisiformes que contient l’épiploon de ce même animal. Nous avons ainsi obtenu des réactions épithéliales analogues à celles que nous avons décrites. Ces réactions ont été obtenues d’une façon inconstante ; le cysticerque lui-même n’est donc pas très probablement en cause. — A l’état d’errîbryon hexacanthe il parcourt l’estomac, l' intestin du lapin; là, il peut se charger de tous les agents virulents que renferme ce tube intestinal. Peut-être prend-il dans ces conditions l’agent de prolifération épithéliale ; en tout cas,, ensemencé sur bouillon et gelose, il reste stérile ; il ne s’agit donc pas d’agents inflammatoires vulgaires.

Ces faits établissent que le ou les agents épithéliaux sont largement disséminés ; mais leur nature ne se trouve guère précisée par ces faits. ,

Notre seule conclusion, c’est que toutes les fois que nous avons injecté des produits stérilisés dans les déférents du lapin, les modifications épithéliales furent nulles ; ce ne sont que certains agents, analogues aux agents dits virulents, que nous ne connaissons pas autrement, qui nous ont donné une infiltration épithéliale carcinomateuse évidente.

Pour les lésions épithéliales du rein, les notions étiologiques sont encore plus complexes.

Tout d’abord, la simple ligature de l’uretère amène le plus souvent dans cet organe de grosses modifications. Il se développe une forte hydronephrose et dans tout le rein, il y a un fort développement du tissu conjonctif, une grande sclérose. Les tubes urinifères sont distendus, leur épithélium aplati ; mais il arrive souvent que, vu la forte hydronephrose il y a lésion de sphacèle à la

partie libre des pyramides. Ce sphacèle se complique d'hémorrhagies; les phénomènes decicatrisationévoluent dans la suite, de sorte que, par la simple ligature de Furetère, il y a forte altération du tissu rénal; ces lésions sont dans la région même de la pyramide, or, c'est là que nous avons observé les lésions épithéliales. Mais on peut négliger ces lésions, car dans cette simple ligature de Furetère, tous ces phénomènes restent purement conjonctifs. Les épithéliums ne sont nullement altérés; les cellules épithéliales prises dans la cicatrice de la pyramide vont en s'atrophiant.

Dans l'injection sous ligature d'eau stérilisée, aucune autre lésion ne vint s'ajouter aux précédentes.

L'injection de poudre de lycopode, de talc n’amenèrent aucune prolifération épithéliale. Les corps étrangers étaient en partie libres dans le bassinet, en partie inclus dans le tissu conjonctif delà pyramide. L'injection aqueuse de poudre de charbon stérilisé nous a donné des résultats fort complexes. Quatre fois l'injection n'amena aucune réaction épithéliale ; le charbon était inclus dans la cicatrice conjonctive de la pyramide. Mais deux fois nous avons vu se développer des lésions absolument analogues aux lésions épithéliales. Ce n’était pas là, où les grains de carbone étaient inclus en plus grande abondance qu’existait ce tissu de prolifération épithéliale, mais un peu au delà des amas de carbone, à la périphérie de l'ulcération que formaient ces lésions. Dans des loges conjonctives, nous avons trouvé de grandes cellules claires à petit noyau ; l'identité avec les cellules épithéliales infiltrées est sinon certaine, du moins extrêmement probable. Dans les 2 cas les ulcérations étaient très nettes, de 8 à 10 millimètres de diamètre. Dans les autres cas d'injection de carbone, le

aê

bassinet contenait du liquide clair : dans ces 2 cas ce liquide était très épais, blanchâtre, état du à l’intensité des lésions à la forte desquamma lion épithéliale des pyramides.

Ces faits méritent d’attirer fortement notre attention. L’irritation mécanique, purement physique, produite par des grains de carbone, ne peut-elle pas faire proliférer et s’infiltrer à un faible degré des épithéliums normaux? Quenu et Branca, dans les Archives de Médecine expérimentale de 1902 ont étudié la guérison des plaies épithéliales. Ils ont vu qu’alors les ‘cellules de revêtement proliféraient assez abondamment et s’enfonçaient dans les déchirures du tissu conjonctif faites par la plaie. Les lésions que nous avons observées par le carbone sontelles de cette nature et même toutes les lésions épithéliales qu’il nous a été donné d’observer ne sont-elles pas de cette sorte. En effet, on peut supposer que des agents virulents se développant dans des tubes épithéliaux ils les déchirent, ils les fassent éclater ; la prolifération épithéliale consécutive envahissant les déchirures conjonctives serait l’origine des lésions que nous avons observées. Telle pourrait être la simple pathogénie de toutes les lésions que nous avons obtenues.

Tout d’abord, il est possible que l’agent du cancer n’agisse que par la constance? la répétition d’une action analogue à cette action mécanique des plaies épithéliales. Le tubercule du bacille de Koch a, comme pathogénie, de l’analogie avec le tubercule du grain de Ivcopode. Mais sans présumer de ces rapports possibles dans le principe de ces phénomènes, nous pensons que les lésions que nous avons obtenues sont bien différentes de celles qui ont étéobtenues par les auteurs étudiant la cicatrisation épithéliale.

Les lésions épithéliales que nous avons eues sont beaucoup plus grandes, plus étendues que celles de la cicatrisation épithéliale; dans nos résultats, une lésion partie d’un tube arrive souvent à prendre quinze à vingt fois le volume de ce tube. D’autre part, dans nos lésions, les cellules épithéliales deviennent très atypiques, très disloquées; alors qu’elles restent presque normales dans les phénomènes de cicatrisation. Enfin, elles s’insinuent, non pas en un point du tissu conjonctif qui aurait été déchiré, mais dans toutes les lacunes lymphatiques d’une région conjonctive voisine du tube atteint. Les cellules épithéliales pénètrent dans des loge l tes conjonctives closes, sans aucune déchirure du pourtour visible au microscope, même en coupes sériées.

Mais surtout ce qui nous permet de considérer comme très spéciale l’infiltration épithéliale que nous avons étudiée, c’est l’ensemble de nos résultats.

D’abord des agents virulents comme le colibacille, le streptocoque, le proteus injectés par les épithéliums devraient amener aussi des déchirures des tubes et les lésions de cicatrisation épithéliale. Or, dans ces cas, nous n’avons obtenu aucune altération de ces épithéliums.

D’autre part, si la distension des tubes épithéliaux, leur rupture par des particules de carbone produisait cette lésion, il est difficile de comprendre que, dans le rein, deux fois nous ayons eu cette lésion et que quatre fois, elle eut manqué. En plus, ce qui nous empêche de croire à une irritation physique pure, c’est que l’injection de poudre de charbon dans dix testicules n’a jamais amené de prolifération épithéliale; cependant, comme nous l’avons vu, cette lésion est très facile pour cet organe dans de certaines conditions. C’est pourquoi nous

pensons que dans ces cas, la réaction épithéliale des reins n’est pas simplement due au carbone aseptique; les conditions pathogéniques doivent être plus complexes.

Pour nous, l’explication suivante, bien que toute hypothétique est cependant plausible. Le rein est le grand organe de rejet de tous les corps étrangers de l’organisme. Or, à l’état normal chez le lapin, il se fait une résorption dans le foie, dans le péritoine de cysticerques pisiformes ; d’autre part, nous savons que ce cysticerque contient parfois un agent virulent de prolifération épithéliale. On peut admettre que dans ces conditions, cet agent puisse s’éliminer par le rein. S’éliminant par un rein sain, il est rejeté au dehors; allant s’éliminer par un rein en rétention, dont “les épithéliums sont irrités par le charbon, il peut alors produire ses lésions caractéristiques. C’est là, du moins, l’hypothèse que nous acceptons momentanément pour expliquer ces faits difficiles qui restent, d’ailleurs, exceptionnels.

D’autre part, bien que nous pensions que, de règle, c’est primitivement une action extérieure sur un point épithélial qui détermine le cancer, nous devons admettre que parfois l’épithélium est probablement atteint par la voie sanguine, par le milieu intérieur, comme nous l’admettons pour les cas précédents. Les cancers du corps thyroïde des capsules surrénales ont probablement une telle origine. Cependant, il faut considérer que, pour ces cas, l’origine externe directe de l’agent cancéreux est encore soutenable. Les épithéliums de ces organes ne sont que des inclusions d’anciennes surfaces de revêtement ; or, ces surfaces de revêtement ont été chez l’embryon, pour quelque temps, à l’intérieur de la cavité utérine, en rapport avec le monde extérieur. La conta-

mination a pu alors se faire, car; vu la fréquence des cancers de l’ovaire, des trompes, du corps de l’utérus, l’existence de l’agent cancéreux en ces régions ne doit pas être excessivement rare. Il se produirait là quelque chose qui rappelle la contamination de certains fruits par des parasites. C’est dans la fleur que pénétre le parasite. Le fruit en se constituant renferme à son intérieur et ce n’est que bien plus tard que ce parasite manifeste son existence, produit des lésions.

Ces considérations montrent combien sont multiples les hypothèses dans cette question dès qu’on abandonne les faits expérimentaux.

L’injection des cellules épithéliales d’un testicule dans un rein du même lapin n’a amené dans cet organe aucune lésion spéciale.

L’infection du rein ligaturé se réalise très facilement : il faut même prendre de grandes précautions antiseptiques pour empêcher ce phénomène, quand on veut l’éviter. C’est là une condition qui rend les recherches de prolifération épithéliale du rein assez délicates. Cependant, l’infection réalise dans le rein des lésions conjonctives à type bien défini. En injectant du col i-bacille, nous avons vu se produire des abcès du rein. Les amas de cellules embryonnaires sont abondantes et infdtrent tout le conjonctif qui s’abcède de place en place. La périnéphrite adhésive est la règle dès que l’infection rénale est marquée. Ces lésions inflammatoires sont venues quelquefois compliquer les lésions épithéliales ; cependant, nous avons obtenu des cas purs de réaction épithéliale et quand la lésion inflammatoire coexiste, on la distingue facilement par ses caractères microscopiques.

Un cancer du sein de femme a été prélevé dans une

intervention chirurgicale; quelques heures après, une petite partie broyée dans de beau stérilisée est injectée aseptiquement dans l’uretère d’un lapin. L’injection poussée vers le bassinet, une ligature est posée sur l’uretère pour en éviter le rejet. Soixante jours après l’injection, le rein est trouvé très distendu; sur les pyramides aplaties sont deux grosses ulcérations, largesdel cent. 1/2 environ chacune, et creuses de plusieurs millimètres. Les bords sont taillés à pic ; ailleurs, les saillies du fond de l’ulcération arrivent en relief sur le reste de la pyramide. A la coupe histologique, on a reconnu l’absence de tout phénomène inflammatoire ; le fond de l’ ulcération est formé de cellules épithéliales qui s’infiltrent dans le tissu conjonctif. Ce sont les grandes cellules claires à petit noyau développées aux dépens des épithéliums des tubes collecteurs de la pyramide. Entre ces cellules passent de fines fibrilles conjonctives; les cellules conjonctives sont plates sans aucun rapport avec les cellules épithéliales. Dans cette expérience, le produit cancéreux humain injecté s’est montré stérile sur gelose et dans le bouillon. Ce produit injecté sous la peau d’un lapin s’est résorbé ou enkysté en quelques jours-sans aucune réaction inflammatoire. Enfin, au moment où le lapin fut sacrifié, le contenu du bassinet fut trouvé stérile dans les tentatives de culture sur gelose et en bouillon.

Une adénite secondaire à un cancer de la lèvre inférieure, fut injectée dans les mêmes conditions. Après deux mois et demi, toute la surface des pyramides se trouva ulcérée; cette ulcération fut très superficielle; au microscope, elle était sans grand caractère histologique précis. Par contre, dans la substance corticale, nous avons trouvé plusieurs petits nodules tout spéciaux. Au centre,

un amas de grosses cellules un peu allongées en losange; ces cellules sont soudées entre elles, pas de vaisseaux, pas de globules blancs. A son milieu, cet amas de cellules présente des éléments en mortification. Ce qui est surtout caractéristique, ce sont les grandes lacunes lymphatiques qui entourent cet amas et qui tendent à l’isoler du reste du rein. Cette formation prend un aspect tout différent des processus inflammatoires.

Pouvons-nous conclure que les agents* qui faisaient proliférer les épithéliums humains sont ceux qui font proliférer les épithéliums du lapin. Le fait est possible mais ne peut être affirmé. En effet, certains cancers du sein ne nous ont donné aucune réaction épithéliale ; il en fut de même d’un cancer du reinhumain, mais dans ce dernier cas le passage d’un épithélium humain acide, à l’épithélium alcalin du rein du lapin explique peutêtre l’insuccès. — Quoi qu’il en soit, nous sommes loin de ce résultat, cancer épithélial humain sur épithélium du rein de lapin produit l’infiltration de ce dernier. D’autre part, certains produits bien éloignés des cancers humains ont pu nous la fournir nettement.

L’injection aseptique de cvsticerques pisiformes du lapin a pour le rein, comme pour le testicule, fourni de pures et fortes réactions épithéliales. Nous avons vu alors les épithéliums des tubes de la pyramide s’infiltrer dans cette région, mais aussi proliférer à l’intérieur du bassinet. Dans ces cas, il se constitue des sortes de végétations polypeuses à texture presque purement épithéliale dans la partie renflée, terminale. Le pédicule est surtout conjonctif, vasculaire avec quelques rares éléments épithéliaux. L’absence complète de ces réactions dans certaines expériences, nous fait penser que le

cysticerque lui-même n’est pas en cause, mais bien quelqu’autre agent virulent qui peut coexister avec lui.

Ces faits d’infiltration épithéliale du rein montrent que les phénomènes observés dans le testicule sont possibles dans ce premier organe; mais ils n’éclairent en rien la nature de la cause de ces réactions.