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Il trouva un refuge à Lyon, où il devint l’admirateur de Dolet. Il le proclamait l’émule d’Erasme, de Bembo, et de Sadolet. Il appelait aussi Marot son père d’alliance. Aurions-nous ici une explication des sentiments qui ont inspiré l’auteur de l'Histoire ecclésiastique ?

Pour le moment cependant, Charles de Sainte-Marthe était bien évangélique, témoin cette belle profession de foi: « Etre insulté pour l'Evangile, c’est être loué; être crucifié pour l'Evangile, c’est être couronné ; être couvert d’infamies pour PEvangile, c’est être honoré; être chassé de sa patrie, être contraint de fuir pour l'Evangile, c’est être inscrit au ciel comme citoyen; en un mot être malheureux pour l'Evangile, c’est être heureux. »

Entraîné par ces généreux sentiments, il résolut d’aller à Genève, et de se mettre au service de Calvin, dont on annonçait le retour. Il fut reçu par Viret, qui pensa avoir trouvé en lui le directeur cherché pour le Collège. « C’est un homme très docte, » se hâte-t-il d'écrire à Calvin, et il espère facilement le persuader à rester!. En effet, Charles de Sainte-Marthe accepte ces ouvertures. Le 14 février, « les prédicants proposent (au Conseil) pour régent Martanus. » Et de Ratisbonne, Calvin approuve ce choix ?.

Sainte-Marthe se rend en France pour régler ses affaires et chercher sa fiancée. Il ne devait pas en revenir. On le jette en prison. À cette nouvelle, Viret est désolé: « Il n’est personne, dit-il, dont les chaînes nous aient causé plus de douleurs que celles de Sainte-Marthe, homme de beaucoup d’érudition et de piété. Nous espérions qu’il restituerait dans son ancien éclat le collège de Genève tombé. Le Seigneur en a décidé autrement. » Cet emprisonnement fut de courte durée. Mais Sainte-Marthe (justifiait-il ainsi en quelque mesure le jugement de l'Histoire ecclésiastique ?) tourna ailleurs ses pensées. Il fut bien accueilli par Marguerite de Valois qui lui donna une place de lieutenant criminel à Alençon. Ce fut lui qui écrivit l’oraison funèbre de la reine.