I. — Historique

L'étude de l'action physiologique des différents diurétiques a fait l'objet d'un nombre considérable de travaux. La caféine et les différents dérivés de la xanthine ont notamment beaucoup préoccupé les physiologistes et les pharmacologues.

La plupart d'entre eux admettent à la suite de von Schroeder 2 que les substances de la série xanthique provoquent Taccroissement de la diurèse en excitant directement répithélium rénal et sans déterminer de modifications circulatoires suffisantes pour expliquer la polyurie. Von Schroeder, en effet, a montré que la caféine peut produire une élévation de la diurèse, même lorsque la pression sanguine générale est tombée au-dessous de la normale.

De plus, pour von Schroeder, la diurèse caféinique se produit surtout bien chez le lapin dont il croit avoir complètement dilaté les vaisseaux rénaux soit par la section des nerfs afférents au rein, soit par l'administration de chloral qui les paralyse.

L*action excitante directe de la caféine sur l'épithélium rénal estadmisepar la plupart des auteurs, bien que cependant un certain nombre de faits connus permettent de soulever de sérieuses objections contre cette manière de voir.

Dès 1883, Roy ^ avait montré que le rein complètement énervé peut augmenter de volume à la suite de Tintroduction dans le sang de sels, d'urée, etc-, sans que la pression sanguine générale s'élève.

* Nous n'avons pas l'intention de faire ici l'historique complet de la question. Nous renvoyons pour les détails bibliographiques aux travaux de Lœwi cités plus loin.

' Von Schrœder. Ueber die Wirkung des Gaffeins als Diureticum (Arcb. f. experiment, Pathol, und PharmakoL, 1887, t. XXII, S. 38-61).

' Roy. Proc. of the Cambridge philosoph. Society, 1883, t. IV, p. 110.

ACTION CARDIO-VASCULAIRE DES DÉRIVÉS XANTHIQUES 11

De même Bradford et Phillips ^ Starling, 2 Gottlieb et Magnus 3 avaient prouvé par des expériences pléthysmographiques que la caféine produit, par action locale, une dilatation des vaisseaux rénaux. Les expériences de ces trois derniers auteurs concordent avec les expériences faites sur le rein isolé par Munk ^ et par Sakussow ^ et avec celles de Landergren et Tigerstedt ^ réalisées chez des animaux dont le sang avait été défibriné.

Tout récemment et alors que ce travail était déjà entrepris, Loewi"* a repris Tétude de cette question dans une série de travaux des plus importants.

Lœwi montre d'abord que, chez le lapin non narcotise, la caféine ne détermine pas la contraction des vaisseaux de Tintestin, bien qu'elle augmente la diurèse. C'est ainsi qu'il est indirectement amené à croire que la faible élévation de la pression générale déterminée par la caféine résulte d'une action directe sur le cœur et non d'une excitation du centre vaso-constricteur.

Il établit ensuite par des expériences pléthysmographiques variées que les vaisseaux d*un rein énervé ne sont pas complètement dilatés, puisque, dans un tel rein, la caféine peut encore déterminer une augmentation de volume notable. Lœwi admet que cet élargissement des vaisseaux rénaux est dû. à l'action directe de la caféine sur la paroi des vaisseaux, car elle se montre encore après la dégénérescence des nerfs du rein .

Au cours d'expériences ayant trait à l'action de la caféine sur des reins enveloppés d'une coque de plâtre inextensible, il a constaté l'augmentation du débit de la veine rénale par l'observation de la couleur du sang passant par la veine. Il admet en conséquence que la lumière des vaisseaux irrigués peut 8*accroltre sans que le diamètre total des vaisseaux et le volume du rein soient augmentés.

D'après Lœwi l'accroissement de l'irrigation rénale est la cause de la diurèse caféinique. A la vérité cette irrigation plus forte peut n'être pas suivie d'une hausse parallèle de la diurèse, mais jamais celle-ci ne s'observerait sans augmentation concomitante de l'irrigation sanguine.

Il résulte de ce court exposé historique que, d'après les recherches récentes, la caféine ne doit plus être considérée comme un diurétique direct provoquant Taccroissement de la diurèse en excitant Tépithélium rénal, mais bien comme un médicament augmentant la quantité de sang qui traverse le rein pendant l'unité de temps et déterminant, comme phénomène secondaire, une augmentation de la diurèse.

Nous avons cru qu'il était intéressant de vérifier ces faits par d'autres méthodes et de voir si l'on pourrait expliquer de la même façon l'action diurétique très puissante d'un certain nombre de médicaments nouvellement introduits dans la thérapeutique, la théocine, l'acétate de théocine sodique et Tagurine.

* Bradford and Phillips. On the action of certain Drugs on the circulation and secretion of the Kidney (yourn. of Physiol, 1887, t. VIII, p. 117.)

" Starling. Jonrn, of Physiol.^ 1901, p. fô9.

* Gottlieb und Magnus. Arch. f. experiment. Pathol, und PharmakoL, 1901, t. XLV, p. 223.

* Munk. Virebow's Arch,, 1874, I. VIII, p. 334.

* W. Sakussow. Zur Frage der Wirkung der Gifle auf die Gefasse isolierler Nieren (Busski WratscA., 4904, t. XV, cité d'après Biochemische CentralbJatt, 1904, t. II, p. 695).

* Landergren et Tigerstedt. Skand. Arch. f. Physiol. , 1892, t. IV, p. 24.

^ LiEwi. Untersuchnngen zur Physiologie und Pharmakologie der Nierenfunktion. I-V Milteilungen {Arcb. f, experiment. Pathol, und PharmakoL, Bd. 48-50^3). — Voir pour les faits et expériences rapportés ici : III Mitteilungen ûber den Mechanismus der Coffeindiurese (Arch, f. experiment. Pathol, und Pharmakol., 5^ Band. 1905, p. 15-33.

12 LUCIEN BECO ET LÉON PLUMIEK

II. — Action de la caféine, de la théocine, de l'acétate de théocine sodique

ET DE l'AGURINE SUR LES VAISSEAUX RÉNAUX.

Pour étudier raction sur les vaisseaux rénaux de la caféine, de la théocine, de Tacétate de théocine sodique et de l'agurine, nous nous sommes adressés au chien et nous avons tout d'abord réalisé des circulations artificielles de sang défibriné à travers les vaisseaux d'un des reins.

Voici notre modus operandi *.

Nous recueillons d'abord pa;r saignée pratiquée à la carotide, la plus grande partie possible du sang d'un très grand chien qui a respiré quelques bouffées de chloroforme pendant la préparation de la carotide.

Le sang est défibriné dés sa sortie du vaisseau puis filtré sur de la laine de verre et additionné d'une quantité équivalente de liquide de Locke. Le liquide ainsi obtenu est placé dans un flacon de Mariette relié par un tube en caoutchouc à un serpentin en verre placé dans une cuve à eau dont la température est maintenue à 40*» au moyen d'un régulateur à mercure. L'autre extrémité du serpentin est reliée par un tube en caoutchouc à une canule droite en verre.

On saigne ensuite rapidement un second chien de 8 à 10 kil. en sectionnant les deux carotides. Dés que l'animal n'exécute plus de mouvements respiratoires, on ouvre largement Tabdomen et on prépare Tartére et la veine rénales et l'uretère du côté gauche. La canule amenant le sang défibriné placé dans le flacon de Mariotte est mise en relation avec l'artère rénale. Une autre canule est placée dans la, veine rénale et amène le sang qui s'en écoule dans un appareil destiné à en mesurer Tintensité et les variations. Cet appareil se compose d'un ballon en verre épais, muni à son extrémité supérieure d'un goulot fermé par un bouchon percé de deux trous et portant à son extrémité inférieure un tube à robinet.

Par le bouchon passent deux tubes en verre. Le tube a se termine au ras du bouchon; le tube b en dépasse Textrémité inférieure de deux centimètres. Le liquide injecté traverse le rein, s'écoule par la veine rénale qu'un raccord réunit au tube 6 et tombe dans le ballon qui a été au préalable rempli à moitié du liquide servant à l'expérience.

Le tube a est relié par un tube en caoutchouc à un tambour à levier inscrivant sur le cylindre enregistreur du grand appareil de Hering.

Si le robinet du tube inférieur du ballon est fermé, le liquide arrivant à l'appareil tend à remplir celui-ci et la plume du tambour à levier s'élèvera. Cette plume restera à un niveau constant lorsque le robinet sera ouvert, de telle sorte qu'il s'écoule exactement du ballon par le tube à robinet autant de liquide qu'il en an'ive par le tube 6. L'appareil étant réglé, si, pour une raison quelconque, le débit de la veine rénale augmente, la plume s'élèvera; si ce débit diminue, la plume s'abaissera.

Cette expérience est facile à réaliser et le rein est à peine pendant deux à trois minutes privé de circulation.

Le sang défibriné mélangé de liquide de Locke est injecté dans l'artère rénale sous une pression constante de 1"»,50.

Lorsque le sang défibriné a circulé quelque temps dans les vaisseaux, l'écoulement par la veine rénale se régularise et l'appareil recevant le sang veineux étant réglée la plume du tambour à levier se maintient à un niveau constant.

Bientôt on voit s'écouler goutte à goutte par la canule placée dans l'uretère

* Ce procédé opératoire a servi à Tun de nous pour étudier l'action d*un certain nombre de substances vaso-motrices sur la circulation pulmonaire. — Voir Léon Plumier. Action de l'adrénaline sur la circulation cardio-pulmonaire (Ce tournait 1904, p. 655^80).

ACTION CARDIO-VASCULAIRE DES DÉRIVES XANTHIQUES

un liquide clair contenant une assez forte quantité de chlorures, une petite quantité d'urée et des traces d'albumine.

Les gouttes d'urine s'écoulant par Turetére sont inscrites par un aide sur Tappareil enregistreur au moyen dhin tambour à levier.

Si, dans ces conditions, on injecte, au moyen d'une seringue de Pravaz, dans le tube amenant le liquide à Tartère rénale, 1 ou 2 c. c. d*une solution à 1 0/0 d*acétate de théocine sodique dans le liquide physiologique, on obtient un graphique tel que celui représenté figure 1. On voit sur la figure que peu de secondes après le moment de Tinjection la plume du tambour à levier s'élève rapidement et notablement, ce qui indique une augmentation du débit de la veine rénale. On voit, du reste, le liquide s'écoulant par cette veine devenir beaucoup plus rouge et tomber en quantité beaucoup plus considérable dans Tappareil destiné à le recevoir.

Cette augmentation de la quantité de sangf s'écoulant par la veine rénale, s'accompagne d'un accroissement notable du nombre des goulles d'urine tombant de la canule uretéraie.

Cette augmentation du débit sanguin et cette élévation de la diurèse durent une ou plusieurs minutes, suivant la dose d'acétate de théocine sodique injectée, puis les choses rentrent dans l'état normal.

Cette expérience nous montre que Tacétate de théocine sodique provoque, par action locale sur la paroi des vaisseaux rénaux, une augmentation notable du calibre de ces vaisseaux. Cette dilatation des vaisseaux est accompagnée d'une élévation de la diurèse.

Nous avons obtenu des résultats absolument identiques avec la caféine, la théocine et l'agurine.

Ainsi, dans une de nos expériences, avant toute injection de médicament, le débit de la veine rénale était absolument constant; en une minute il s'écoulait 10 gouttes d'urine par l'uretère. On injecte, dans le tube amenant le sang à l'artère rénale, 2 c. c. d'une solution à 1 0/0 de caféine dans le liquide physiologique. 30 secondes après

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