I. — Aperçu Historique

Exposer l’état actuel de nos connaissances sur l'anaphylaxie n’est pas une tâche facile; cette question, intéressante dès le début, est devenue peu à peu excessivement importante; il n’est pas exagéré de dire qu’elle occupe à l'heure actuelle la place principale dans la pathologie et dans la biologie, en général. Un nombre considérable des savants la considère comme la clef de voûte de la plupart des manifestations morbides de l'organisme.

Sans nous attarder sur le phénomène d'anaphylaxie proprement dite (‘), nous nous efforcerons d’exposer successivement tous les faits qui ont élargi la conception première de ce curieux phénomène; tous ces faits ont été rattachés à l’anaphylaxie, grâce à la symptomatologie singulièrement analogue, et des lésions anatomo-pathologiques appa-. remment identiques. De sorte que, chaque fois qu'on se trouvait en présence de ces analogies frappantes, dont ne s’expliquait pas bien le mécanisme, l’anaphylaxie devenait capult mortum de ces intoxications ou de ces maladies.

Pour Richet el Portier, en 1902, l’anaphylaxie se résumait en deux termes : spécificité et incubation. Mais déjà, en 1907, Richet (°) constate que « les animaux qui ont recu des sérums anaphylactisés sônt : anaphylactisés immédiatement », et que, « si on mélange avec l’antigène le sang d’un animal anaphylactisé, on a un liquide extrêmement toxique et qui provoque des accidents immédiats. » Il donne à ce phénomène le nom d’anaphylaæie in vitro: En 1910, Friedberger (5) provoque la mort foudroyante des animaux par une injection intraveineuse de leur propre sérum, mis au contact, préalable avec une suspension des microbes tués ou vivants, et libéré de cetle suspension par une centrifugation prolongée: cette mort élant accompagnée des symptômes et des lésions, Caractéristiques pour l'anaphylaxie, Richet déclare qu'il s’agit là d’un phénomène entre lequel et l’anaphylaxie, « existe une étroite relation, presque identité. » Friedberger, hypnotisé par les analogies et par l’anaphylaxie in vitro de Richet, désigne la substance qui intoxique l'animal, substance imaginaire, par le aom

d'anaphylatorine.

2 W. KOPACZEWSATI.

La durée du temps d’incubation dans la production des phénomènes , anaphylactiques étant ainsi supprimée, on comprend aisément que cette facilité a attiré des nombreux expérimentateurs à étudier cette question de plus près ; cette date marque une véritable éclosion des travaux sur ce phénomène, apportant un matériel énorme des faits excessivement: intéressants, mais aussi excessivement enchevêtrés et contradictoires.

Essayons d’en dégager des fails positifs et indiscutables. |

Une constatation fort curieuse à été faite en 1880 au laboratoire de Ludwig par son élève Schmidt-Mühlheïm (*) et peu de temps après par (: Rue () : une injection intraveineuse d’une solution de peptone amène la mort rapide des animaux d'expériences. Ce mode d’intoxication, accompagné par une incoagulabilité sanguine a été ensuite étudié par C. Delezenne in vitro, mais a acquis un intérêt particuher avec la découverte de l’anaphylaxie. Vaughan et de Waele en 1907, Biedl et Kraus (‘) en 1909, attirent l'attention sur l’analogie de deux phénomènes: Hirschfelder () démontre que l'inloxication par la peptone reproduit chez les cobayes le choc anaphylactique typique.

Une autre série des faits a été mise en lumière par Zulzer, Delezenne el autres () concernant la toxicité des substances, différentes et nombreuses, en injection intraveineuse. Il s’agit là des toxines microbiennes, des venins animaux ou végélaux, des extraits d'organes variables qui, dans ces conditions, provoquent l’intoxication aiguë, accom-

pagnée dessymplômes analogues, sinon identiques au choc peptonique. Et, dans un autre ordre d'idées, le fait de toxicité primaire des sérums homogènes ou hétérogènes a fini par être rattaché à la question d'anaphylaxie. Déjà en 1666, un rapport fait par la commission du Royal Philosophical Society signala des accidents dus à la transfusion du sang: Les travaux de Landois en 1875 (*) sur la toxicité des sérums hétérologues démontrent que celte toxicilé est due, soit à leurs propriétés hémolytiques, soit à l’agglutination des globules rouges. Un pas important est fait par les recherches de Camus et Gley (1°) qui séparent les propriétés toxiques de ces sérums de leurs propriéiés hémolytiques. En 1911, Studzinski (!!) constate la toxicité du ‘sang défibriné du chien pour les animaux de même espèce, et ce fait très intéressant est corroboré par les expériences de Slatineanu et Ciuca (!), Mita et Ito et Gley, sur la toxicité des sérums conservés quelque temps. Enfin, en 1915, F. Widal (#) démontre la IORiGIté du sang défibriné ou du sérum humain pour l’homme.

Toutefois cette toxicité primaire du sérum homogène ou hélérogé ène . a été mise en corrélation avec les phénomènes anaphylactiques pour la première fois par Doerr (!#).I{ attire l'attention sur l’analogie frappante

des symptômes et des lésions post-mortelles et en donne l'explication suivante : le sang contient des substances toxiques préformées, dont la toxicité est masquée par des substances empêchantes, normalement présentes dans le sérum; la disparition de ces dernières par action absorbante qui rompe l'équilibre colloïdal du sérum, Po l’intoxicaion de se produire.

En dehors de ces catégories des faits, bien établis et indiscutables : choc peptonique, toxicité des extraits d'organes et la toxicité primaire du sérum, il existe une série des intoxications qui semble également

être liée aux phénomènes anaphylactiques, tout au moins indirecle-

ment : c'est la toxicité du sérum des poissons, des serpents, etc.

On savait par les recherches de Calmette, Phisalix et Bertrand ("), que le sang des serpents est toxique pour les animaux d'expériences en injection intraveineuse. Mosso (1) a démontré la toxicilé du sérum d’anguille, Glèy et Camus (f) celle des poissons non venimeux, et nous avons (1%) tout récemment étudié celle de la murène. La toxicilé du sérum normal de la murène, toxicité foudroyante à la dose de 0,05 €. c€., présente une similitude des symptômes et de l’autopsie qui l'accompagnent avec des lésions anaphylactiques ; nous avons, dès le début

de nos recherches, signalé cette ressemblance. Ce phénomène d’intoxi-

cation présente du reste d’autres analogies tout au moins singulières qui le rapproche à l’anaphylaxie. ’ ;

Si, en résumé, on rapproche toutes ces catégories des faits avec les chocs, provoqués par l'injection première'et intraveineuse des substances médicamenteuses diverses, telles les collobiases, arsenobenzènes ou même des substances cristallisées à l’isotonie, constatés par un nombre considérable de cliniciens, on peut logiquement dire que, l'introduction dans la circulation de n'importe quelle substance étrangère à ce milieu provoque un choc qui se traduit toujours par une symplomatologie essentiellement identique et par des lésions anotomo-pathologiques analogues; la différence ou la prédominance des symptômes doit être considérée comme l'apanage exclusif des différences individuelles des organismes vivants.

Nous voyons ainsi quelle place importante dans la toxicologie occupent les phénomènes précités, et combien se trouve élargie la conception première de l’anaphylaxie.

Et encore dans l'exposé que nous nous sommes efforcés de tracer, il y a des lacunes, — des lacunes volontairement commises. Onsait qu'un nombre des maladies aétéenglobé par les phénomènes anaphylactiques ;

pour Widal, asthme et l’hémoglobinurie paroxystique à frigore sont

l'expression. d’un état anaphylactique; d’autres auteurs, Landouzy, Billard, y rangent toutes les maladies diathésiques ; d’autres encore —

4 W. KOPACZEWSKI.

l'éclampsie. La maladie sérique, la réaction à la tuberculine, à la luetine sont probablement de nature anaphylactique. Tout ce qu'on appelait jadis intolérence, idiosyncrasie médicamenteuses ou alimentaires, tout cela a trouvé une place accueillante dans Fanaphylaxie. Mais tout cela est encore bien problématique et nous n'avons pas voulu dépasser la ligne de démarcation, nettement tracée pour un savant, l'expérience de laboratoire.

Il. — Le mécanisme de la toxicité par contact.

Quel est done le mécanisme de tous ces chocs? Jusqu'à la découverte de Friedberger une seule théorie plausible expliquait le complexus symptomatique de l’anaphylaxie : c’est la théorie chimique de Richet. Une substance existe dans le sérum, la toxogénine, elle est parfaitement inoffensive, mais en contact avec l’antigène introduit dans l'organisme elle se combine avec lui et forme une substance nouvelle, douée des propriétés toxiques foudroyantes; c’est l’apotoxine.

Ayant constaté l'apparition des propriétés toxiques dans le sérum, traité par les suspensions des microbes vivants ou tués, Friedberger a formulé une théorie nouvelle, fermentative, à laquelle il a donné la formule suivante : lorsqu'on ajoute au sérum une suspension des microbes, on y introduit en même lemps des substances protéiques; ces dernières sont atlaquées par des ferments normaux du sérum et il en résulte une substance nouvelle, toxique, c’est l’anaphylatoxine Le même phénomène a lieu dans l’anaphylaxie.

Besredka (!) a attaqué cette conception fermentalive, en soutenant que l’anaphylatoxine de Friedberger est tout simplement la peptotoxine produit de digestion des substances albuminoïdes, el non une substance nouvelle; en outre, il s'élevait contre l'identification de l’intoxication par l’anaphylatoxine avec les phénomènes d’anaphylaxie. Mais la supposition de Besredka, tout au moins en ce qui concerne l'identité d'anaphylatoxine et de la peptotoxine a élé infirmée par la production des phénomènes toxiques avec le sérum traité préalablement par une suspension des trypanosomes. La théorie de Friedberger a trouvé un nombre grandissant d'adhérents. L’essor des travaux sur l'anaphylaxie qui.en résulta, favorisé aussi par la technique apparemment simplifiée, a apporté bientôt des faits très curieux et qui ont provoqué des doutes sur le bien-fondé de cette hypothèse.

A la suite de production de la toxicilé sérique par contact du sérum normal avec une suspension de kaolin, Ritz et Sachs (?*) ont formulé une théorie physique du mécanisme de celte toxicité. On connaissait les propriétés absorbantes du kaolin et il était simple de supposer qu’une

L'ANAPHYLANXIE. >

absorption des substances du sérum a eu lieu: c'est ce qu'ont fait ces auteurs, sans entrer dans les détails de ce changement. Doerr a

émis ensuite l'hypothèse, basée sur l'absorption d’une substance protecice qui masquerait la toxicité préexistante du sérum normal. Et, à partir de ce moment commence une discussion scientifique très violente et très vive entre la conception physique et la conception fermenlalive, une discussion dont il y a peu d'exemples dans l’histoire de la science.

Suivons les étapes de cette lutte.

Friedhberger (*) démontre tout d’abord qu'une centrifugation prolongée du sérum kaoliné lui enlève toute la toxicité et il tire de cette expérience la conclusion que dans les recherches de Ritz et Sachs, la toxicité a été due aux particules fines du kaolin, restées en suspension dans le sérum, grâce à une centrifugalion insuffisante; il en résultait des embolies purement mécaniques et grossières. Les résultats de Friedberger ont été confirmés par Kraus et Kirschbaum (?#?), Hirschfeld, et Klinger (#), et plus récemment par Loewitt(?) etP. Schmidt (#); on peut donc les considérer comme définitifs.

En 1915, Nathan (#) essaye de rendre le sérum toxique par une suspension d'empois d’amidon; il y réussit, mais il déclare que l’amidon employé contenait 0,2 pour 100 d’azote, quantité largement suffisante pour former le « poison » anaphylactique. Peu après, Bordet (?) obtient des sérums extrêmement toxiques, en les traitant par une suspension de gélose à 1 pour 100, et ces belles expériences semblaient fléchir définitivement la balance vers la conception physique du mécanisme de ce mode d'intoxication, formulée par Ritzet Sach, Doerr et dont Bordet se déclarait à son tour le partisan.

Mais la gélose peut contenir de 3 à 11 pour 100 des substances azotées, d’après les travaux de Kœnig: il est donc évident que les expériences de Bordet ont été passibles de la même objection que le travail de Nathan sur l’amidon. Rien ne forçait donc Friedberger et ses adhérents d'abandonner leur théorie et c’est pourquoi il s'exprimait si catégoriquement au Congrès de 1913 à Londres : « La possibilité de la production du poison par une absorption simple doit être niée jusqu'au jour où elle sera démontrée avec des colloïdes non azotés, et, pour le moment, ce n’est pas le cas. »

Il était de toule importance, pour la solulion de ce point du problème, de trouver une substance non azotée, capable quand même, tout comme les microbes, la gélose et l'amidon, de produire la toxicité des sérums.

Au cours des recherches sur la coagulation pectique, poursuivies en collaboration avec M. G. Bertrand en 1915, nous avons eu l'idée

6 W. KOPACZEWSKI.

d'essayer, si la pectine-gel, mise en contact avec des sérums normaux,

‘n'aurait pas la propriété de faire apparaître la toxicité sérique. Et nous

avons constaté que ce corps, débarrassé de toutes les substances azotées par des dissolutions et des précipitations répétées et la dialyse, engendre la toxicité sérique, tout comme les suspensions des microbes ou la gélose. Nous avons donné tous les détails de sa préparation et nous avons souligné que la réaction de Lassaigne ne décelait aucune trace d'azote (#)..

. Ainsi le desideratum de Friedberger a été réalisé pour la première fois et la conception physique dé ce mode d'intoxication singulièrement renforcée; la théorie fermentative devrait être, semble-tl, définitivement enterrée.

L'importance de nos conclusions n'a pas échappé aux chercheurs, postérieurement à leur publication, et Novy et De Kruif soulignent dans leur travail très documenté que « Friedberger’s objection was finally set aside by Kopaczewski and Mutermilch. »

Peu après, Bordet (?) obtient par un traitement spécial de la gélose,

la pararabine, qui, quoique sans azote, produit les phénomènes habi-.

tuels d'intoxication. Nathan (®) provoque le choc anaphylatoxique avec une suspension d’inuline; et, tout récemment P. Schmidt (5!) observe l'intoxication avec un amidon, débarrassé absolument de ses substances azotées. Ainsi l’inutilité de l’azote dans la production de la toxicité. sérique, démontrée par nous pour la première fois, peut être considérée comme définitive.

À Lous ces travaux, Friedberger (5!) répond dans un long travail paru en 1917 (©). I ne cite aucun des travaux, parus dans les pays alliés, ni le travail de Novy et De Kruif, ni les recherches de Bordet, ni les nôtres, mas attaque les résultats de P: Schmidtet de Nathan. En répétant les mêmes expériences que ces auteurs, avec l’amidon de la même provenance et exactement dans les mêmes conditions (sauf sur un point le plus important, comme nous le verrons tout à l'heure) il déclare que Ka centrifugation n’a pas élé suffisamment prolongée et que les accidents observés ont été manifestement dus à des embolies purement mécaniques, provoquées par les grains d’amidon restés en suspension, tout comme avec le kaolin. Il souligne surtout! qu'avec la silice à l’état de gel, de consistance apparemment analogue à celle de la gélose ou l'amidon, on n'obtient jamais (ou d’une façon irrégulière plutôt) le choc toxique. C'est pourquoi il déclare une fois de plus que la conception physique est sans base expérimentale et rien ne force à abandonner la théorie fermentative. Soulignons néanmoins, pour mémoire, qu'en 1914, Friedberger (5); tout en combattant la possibilité d'explication purement mécanique d'intoxication anaphylatoxique, commencait à

L'ANAPHYLANIE. ; :

admettre l'éventualité d’une absorption des substances, absolument nécessaires à la vie cellulaire; mais dans le travail précité revient de

nouveau à Sa conception fermentative première (5). : Les objections de Friedberger sur la eentrifugation insuffisante sont ridicules quand on songe que : 1° ce n’est point avec toutes les sub-. | slances à l’état de gel que la toxicité peutse produire, quoique on opère exactement dans les mêmes conditions: ainsi l’'amidon et la silice seulement dans des conditions bien déterminées peuvent produire le choc. {4 toxique; tandis qu'avec d'autres gels minéraux, tels le phosphate Lies calcique, arséniate de fer, hydrate de fer, hydrate d'aluminium, le choc

| ne s’observe jamais.

2° On peut se demander pourquoi des doses dtrninees. ainsi que cela résulte des expériences de Friedberger lui-même, soient nécessaires pour provoquer la mort par embolie, lors d’une injection première | intraveineuse, et surtout, pourquoi ces doses doivent être de beaucoup || supérieures à celles qui peuvent éventuellement rester en suspension | après la centrifugation normale.

Il faut donc conclure que, si Friedberger n’a pas pu obtenir les mêmes résultats, tout en se plaçant dans les mêmes conditions que Schmidt ou Nathan, la cause en est toute différente et nous reviendrons là-dessus plus loin. qe

Donc, non seulement expérimentalement mais aussi logiquement, la théorie de Friedberger doit être considérée comme fausse.

( Cependant, à l’appui de la théorie physique, aucun fait nouveau n’a |: été invoqué. C’est dans ces conditions que nous avons entrepris des | recherches en 1914 qui ont permis de constater (#) que :

1° le temps de contact, nécessaire pour produire la toxicité du sérum pouvait être sensiblement réduit; qu'il suffit, en effet, de mélanger le sérum avec une suspension des microbes ou de gélose, agiter et centrifuger tout de suite pour provoquer la mort rapide de l'animal ;

99 que la température, à laquelle toutes ces opérations ont été effectuées, n'a aucune espèce d'importance et qu'on peut bien opérer au voisinage de O°C, sans affaiblir la toxicité produite, et que :

5° la dialyse n'empêche pas complètement la production de cette

toxicité.

Tous ces tésultats ont été confirmés par les recherches de Novy et

De Kruif en 1916 (!).

Et il nous semble que parler dans ces conditions d'u une réaction fer-

mentlalive n’est point possible.

En poursuivant nos recherches, nous avons fait une constatation vrai-

ment intéressante : la production des agglomérations micellaires dans

8 ; W. KOPACZEWSKL. |

les sérums rendus toxiques. Nous avons signalé le fait en 1914 et nous avons ensuile cinématographié les préparations, grâce à l'obligeance de M. Commandon. Pour vérifier si ces agglomérations micellaires soient vraiment caractéristiques pour la toxicité sérique, nous avons repris ces recherches, en 1917, avec M. Bem(“). De ces observations ultramicroscopiques sur la structure du sérum dans des conditions différentes de toxicité il est permis de tirer quelques conclusions intéressantes. Tout d’abord, le sérum des animaux d'expériences, rendu toxique par le contact avec des gels ou des suspensions colloïdales, subit de ce fait une agglomération micellaire qui se traduit par un rassemblement des micelles séparées et animées d’un mouvement vif, en amas inertes. Ces agglomérations micellaires sont toutes différentes des amas à structure granuleuse du sérum chauffé à 56°C ou de trainées nébuleuses à structure des filaments du sérum agité. L'agglomération micellaire s’observe uniquement dans les sérums, rendus toxiques par un contact avec des gels ou des suspensions, capables d'engendrer cette toxicité. Il semble bien qu'on soit en présence d’un phénomène! caractérisant nettement la toxicité sérique; l’agglomération micellaire. manque, en effet, chaque fois, quand le sérum, malgré le contact avec des substances appropriées, n'a pas provoqué des accidents notables.

L'ensemble de ces faits constituait déjà une indication formelle en faveur d'une floculation micellaire. Nous avons cherché à corroborer le rôle de cette agglomération micellaire par les études des changements physiques, survenant dans le sérum normal par le contact avec les colloïdes divers. ?

Nous avons conslalé, en premier lieu, que la tension superficielle du sérum toxique est plus forte que la normale; qu’en second lieu, elle est abaissée dans le sérum d’animal, ayant succombé au choc toxique; et que, finalement, la charge électrique de cette portion des colloïdes du sérum, qu'on désigne sous le nom de «globulines », est intervertie dans le sérum rendu toxique : les globulines pour la plus grande partie deviennent électro-positives(5).

Ces résultats ont élé trop encourageants pour ne pas tenter de supprimer le choc toxique par le jeu des facteurs anlifloculants (57), surtout après avoir rendu inoffensif par le même procédé le sérum si toxique de la murène. Ainsi, en 1918, en diminuant la tension superficielle, ou en augmentant la viscosité du sérum normal, avant de le traiter par les substances à l’état de gel, nous avons supprimé le choc toxique.

Toutes ces recherches nous ont conduit à formuler une théorie phy-

sique de ce phénomène, théorie toute différente des hypothèses spéculatives, émises antérieurement.

Comment, en effet, les partisans de la conception physique expliquaient le mécanisme de l'anaphylaxie?

Nous connaissons la conception primitive de Ritz et Sachs, Doerr, Achard, etc., à laquelle Bordet(5) a donné tout récemment la formule suivante : « anaphylatoxine pourrait bien dériver non point de l’antigène, mais du sérum lui-même... On pourrait concevoir, en effet, qu'en raison de ses propriétés d'adsorption, le complexe anticorps-antigène s'empare d'un constituant du sérum, et que l'altération ainsi provoquée de la composition de ce liquide a pour effet de le rendre toxique ». ce

À côté de cette théorie d’adsorption des substances protectrices ou autres, existe une théorie physique d'une rüplure d'équilibre colloïdal avec la libération de substances toxiques, et, .pour certains auteurs, cette substance est la thrombase [Nolf, Pesci (?)}.

Besredka a formulé en termes généraux une hypothèse physique « de précipitation et d'absorption qui régissent les rapports de colloïdes entre eux », et auxquels se réduisent les phénomènes d'anaphylaxie. Widal (*?) supposait également qu’ « un brusque changement apporté dans l’équilibre physique des humeurs produise immédiatement des désordres incompatibles avec un fonctionnement régulier des cellules vivantes » et englobait dans l’anaphylaxie tous les phénomènes des chocs, observés en clinique, anaphylaxie comprise.

Toutes ces théories physiques, remarquons-le en passant, ont un rail commun : l'existence d’une substance, qui, elle, détermine des actions ou des réactions physiques. Sans parler de la théorie d'adsorption de Bordet — ou une substance protectrice devrait être adsorbée, et dont la disparition dans le sérum toxique na jamais été constaté; sans parler de la théorie de la formation des substances nouvelles — toxiques — qui n’ont jamais été isolées; même l'hypothèse de Besredka, conforme aux idées modernes sur l’état colloïdal de la matière dans ces termes généraux, apparaîl singulièrement incompréhensible lorsque cet auteur parle de « l’antigène nouvellement arrivé » et de « sensibilisine déjà préformée ». « Leur affinité, ditsil, a pour eftet de provoquer une réaclion intense. Soit que celte réaction rompe l'équilibre de certaines cellules nerveuses au niveau desquelles à lieu la combinaison, soit que celle-ci s'accompagne de dégagement ou d’adsorption d'énergie calorique ou autre, nous assistons à une série de phénomènes, toujours les mêmes, qui constituent le choc anaphylatoxique ». Ainsi de Loutes les théories physiques, seul Widal et ses collaborateurs ont su énoncer une théorie, basée sur un matériel d'observalions cliniques, conforme dans ses termes et dans son esprit à la conception moderne des réactions colloïdales, et de laquelle le ballaste des substances hypothétiques a

10 W. KOPACZEWSKI.

été banni. Mais à l'appui de toutes ces conceptions aucun fait expérimental n’a pas été cité, on devrait les considérer uniquement comme des hypothèses spéculatives de travail.

Pour se faire une idée exacte de l’anaphylaxie, récapitulons les faits constatés par nous :

La présence des agglomérations micellaires dans les sérums toxiques a orienté nos recherches vers une hÿpothèse purement physique du choc « anaphylatoxique », savoir : l'introduction de suspensions ou de gels colloïdaux dans le sérum produit une rupture d'équilibre micellaire du sérum qui se traduit par une floculation colloïdale.

Cette hypothèse s'est trouvée singulièrement renforcée par l’abaisse-

ment de la tension superficielle du sérum des animaux intoxiqués et par l’inversion de la charge électrique des « globulines « du sérum.

Et finalement, en augmentant la viscosité ou en diminuant la tension superficielle du sérum, avant le traitement par les suspensions microbiennes ou les gels colloïdaux — ces deux facteurs étant des facteurs stabilisants de toutes les solutions colloïdales — nous avons supprimé le choc « anaphylatoxique ».

L'intoxication des animaux serait donc due à la production in vivo

des agglomérations micellaires qui, par l’obstruction des capillaires, provoquerait l’asphyxie. Ce n'est point. une coagulation sanguine, puisque les animaux traités préalablement par l'hirudine, histone, peptone, extrait des muscles d'écrevisses, dont on connaît les propriétés anticoagulantes, succombent quand même au choc toxique. À l'appui de cette floculation micellaire, on doit invoquer les expériences de Schmidt, confirmées par Friedberger sur la filtration des sérums rendus toxiques : une simple filtration sur bougie de Berkfeld rend le sérum toxique absolument inoffensif. 1l est probable que l'agglomération des micelles étant arrêtée par le filtre, ne peut plus constituer des noyaux de floculation, lors une injection in vivo.

De cette façon, il nous semble bien logique de ne point invoquer la formation des substances nouvelles et la disparition par adsorption des substances préexislantes, pour expliquer l'apparition des propriétés toxiques : lorsqu'on met en contact deux colloïdes de signes opposés dans un milieu salin approprié, ou bien, lorsqu'on introduit dans une suspension, ou un sol, ou un gel colloïdal, soit des. sels, soit toutes autres substances, capables de changer l'équilibre micellaire par la modificaÿon soit de la tension superficielle ou de la viscosité, soit de la charge électrique — il serait superflu de croire à la ous u des substances nouvelles, d'introduire la facon chimique de penser là, où tout obéi aux lois de la physique, concernant l'état colloïdal. — Une fois l'équilibre rompu, une série de phénomènes que nous connaissons

aujourd'hui de mieux en mieux a lieu : floculation ou dispersion, hydralation ou déshydratation, adsorption, formations des complexes et autres. À l'appui d’une adsorplion, aucun fait expérimentalement établi n'a pu être cité; par contre, pour un phénomène de floculation, nous avons une série d'arguments solides :

1° Formation d’agrégations micelaires ; | 2° Interversion de la charge électrique des colloïdes labiles du sérum, * dit « globulines »:

9° Diminulion de la tension superficielle du sérum d'animal intoxiqué, phénomène qui accompagne a les floculations colloïdales :

4° Suppression du choc toxique par le jeu ie facteurs antifloculants et, finalement, désintoxication du sérum (filtré sur une bougie) par l'élimination des agrégations micellaires, centres des forces, amenant . la floculation.

C'est pourquoi nous croyons notre théorie solidement établie et nous la formulerons ainsi :

L'introduction.des substances colloïdales déterminées dans le sérum d'un animal normal provoque une rupture d'équilibre colloïdal, qui se traduit par une floculation micellaire; cette floculation, commencée in vitro se poursuil in vivo et par l'obstruction du réseau capillaire provoque l'asphyxie foudroyante avec son cortège habituel de symptômes.

L'existence de ces embolies pulmonaires a été du reste constaté par P. Schmidt, par Cesaris Demel, Behring et autres.

Il nous reste à répondre à la question : quelles sont les forces physiques qui provoquent cette rupture d'équilibre, autrement dit quel est

. le mécanisme de la toxicité sérique? à

Comme point de départ pour les recherches que nous avons entre-

prises dans ce but, nous ont servi les insuccès, arrivant d’une façon

indéterminée dans la production de la toxicité par contact avec la silice-gel. Entrepris en 1914, poursuivis en 1917, en collaboration avec M. Bem, ces travaux ont permis de mettre en évidence l'importance capitale de la charge électrique dans l’apparition de la toxicité du sérum ; et, tout récemment, avec Z. Gruzewska, nous en avons fixé les détails.

Après de nombreuses expériences, nous avons: constalé que les gels d’alumine, de carbonate de baryum, d’arséniate de fer, de phosphate tricalcique et d'hydrate de fer ne sont jamais capables de faire apparaître la toxicité du sérum.

Les expériences de transport aus ont conslalé que tous les gels précités ont une charge électrique positive. |

Nous nous sommes alors demandé si les variations et l’inconstance

be W. KOPACZE WSKT.

des phénomènes toxiques avec la silice ou l’'amidon ne résultent pas de variations dans leur composition chimique et, eo ipso, de modifications de leur charge électrique. Les recherches que nous avons entreprises dans ce sens ont pleinement confirmé cette supposition.

Voici quelques séries d'expériences faites avec la silice à l’état de gel : os

Si l’on précipite une solution de silicate de potasse pure à 10 pour 100, par l'acide chlorhydrique pur, il se produit à un moment donné une gelée blanche, compacte, adhérente; la réaction est acide; si, au lieu de HCI pur, on l’emploie dilué au dixième, on obtient, en présence d’un indicateur tel que le tournesol, une gelée compacte, dont la réaction est alcaline; et si, au lieu de silicate à 10 pour 100, on le dilue au centième, il n’y a pas de formation d'un gel; mais, après la purification par la dialyse prolongée et la concentration au bain-marie, ce sol de la silice se gélifie, et alors il est neutre et ne donne pas de réaction sur le chlore. |

Ces trois silices à l’élat de gel présentent au point de vue électro: phorétique des différences capitales : la première est électropositive; la seconde électronégative; la troisième amphotère. En éprouvant la toxicité du sérum frais de cobaye, mis en.contact avec ces trois modifications de la,silice-gel, nous avons constaté que seule la silice électronégative est en état de la faire apparaître.

Ainsi l'importance de la charge électrique des gels dans la del tion de la toxicité est bien établie De cette facon, il est facile d’ expliquer le phénomène d’inversion dans le sérum toxique de la charge électrique des « globulines » et les résultats contradictoires, obtenus par différents auteurs avec des gels, de constance identique en apparence avec la gélose ou la pectine, mais ayant une charge électrique opposée. Ces faits sont en conformité avec les résultats de la charge électrique des bactéries et des suspensions qui sont tous électro-négatifs, si on a soin d'opérer dans un milieu neutre.

Les expériences poussées plus loin ont démontré que non seulement le sens de la charge électrique, mais aussi l'intensité de cette charge joue un rôle considérable dans la production de la toxicité sérique.

Voici quelques expériences faites en collaboration avec Z. Gru-

On prépare la silice à l’état de gel de la façon suivante : À 95 c. c. de silicate de potasse (Poulenc) ayant une réaction alcaline, on ajoute goutte à goutte, en présence de » goultes de tournesol soluble (R. A. L.), et en agitant, 15 c. c. d’'H CI à 10 pour 100; il y a une prise en masse et la réaction reste alcaline (3,6 c.c.d'HCIà 10 pour 100 pour 10 c. c.de la

silice); on ajoute 25 c. c. d'eau distillée, on broye dans un mortier et on

L'ANAPHYLANIE. 13

dialyse le tout pendant 24 heures, en changeant l’eau six fois. Le lendemain la réaction est moins alcaline (1,8 c. c. d'HCI à 10 pour 100 pour 10 c. c. de la silice).

Les essais de transport électrique ont démontré avec une différence de potentiel de 0,4 volt par em. la présence d’une charge électrique négative; le déplacement dans ces conditions vers le pôle positif a atteint 2? cm. en 24 heures.

Si le même silice-gel est neutralisé au lieu d'être dialysé, il y a le lendemain, malgré la dilution, une nouvelle prise en masse gélatineuse, transparente et tremblotante et la réaction devient en même temps de nouveau alcaline (0,4 c. c. d'H CI à 10 pour 100 pour 10 c. c.de la silice). Les essais de transport ont démontré, dans les mêmes condiüons d'expériences que pour la silice précédente, un déplacement de ‘9 cm. vers le pôle positif; bien mieux, avec une différence de potentiel de 0,2 volt par cm. un déplacement à convexité positive de 2 cm. a été (observé. Toutes ces expériences ont été effectuées à la température de 12°C.

Au point de vue de la toxicité, ces deux préparations ont présenté des différences capitales.

On mélange 7,5 c. c. de la silice dialysée avec 5 c. c. du sérum normal de cobaye; après le contact de 4 heure à 37C et une centrifugation de 10 minutes à 3000 tours à la minute, l'injection intraveineuse du liquide surnageant donne lieu à des phénomènes suivants : paralysie du train postérieur; hémiplégie gauche, faiblesse; abaissement de la température de °C. environ au bout de 10 minutes. Tandis qu'avec la silice neutralisée et prise en gelée secondaire et dans les conditions identiques d'expérimentation, on observait régulièrement les convulsions violentes et la mort instantanée. L'importance du signe de la charge électrique et de son intensité ainsi établie, nous avons fixé le rôle insoupconné, joué dans la production de cette toxicité par la structure des gels. |

Ici également, comme point de départ, nous ont servi les expéricnces nombreuses avec l’amidon. Nathan(?), puis, plus récemment, P. Schmidt(#) ont constaté la toxicité par contact de sérum avec lamidon. Mais leurs résultats ont été contredits d'une façon absolument formelle par Friedberger(‘!). Cet auteur, en soumettant, ainsi que nous l'avons relaté plus haut, les sérums à une centrifugation prolongée et fractionnée, a pu débarrasser le sérum des grains d’amidon, facilement mis en évidence par la coloration iodée, et alors le sérum perdait toutes ses propriétés toxiques. Friedberger était alors convaincu que c'était là le seul point où il ne suivait pas les indications de Nathan ou de Schmidt. En cherchant bien, nous avons constaté un

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autre point qui n’a pas été bien précisé dans le travail de Friedberge D'après ses propres indications, l'amidon employé par lui a sen immédiatement après son refroidissement. D'autre part, il est relat dans les travaux de Ritz et Sachs(#) et Nathan, que souvent la solutio d'amidon restait liquide ou à peine visqueuse même au bout d 14 jours; on sait du reste que l’empois d'amidon rétrograde d’un facon absolument différente et après un temps variable, suivant le conditions du milieu, la température, etc. C’est pourquoi nous avor supposé que les insuccès systématiques de Friedberger ont été dus la différence dans la structure d’amidon et nous avons entrepris de recherches dans ce sens. : LES

Voici les résultats de ces curieuses expériences :

Étant donné la composition de l’amidon, fixée par Z: Gruzewsk: comme résultante de l’union d’amylose et d'amylopectine, nous avor expérimenté ces deux substances, mais aucune d'elles, séparémen n’est pas en élat de rendre le sérum toxique. La solution d'amidon pt à 10 pour 100, obtenue par le chauffage d’une demi-heure à 120°C., s présente, après refroidissement, à l'état d’une gelée tremblotante: apr un contact avec le sérum de cobaye, cette gelée n’engendrait pas 4 symptômes caractéristiques; congelée auparavant, soit dans l’eau di. tillée, soit dans la solution physiologique, et, après la décongélatia mise en contact avec le sérum, elle ne provoquait non plus des ace dents notables. |

Il en était tout autrement lorsque le même gel d’amidon a été co gelé avec le sérum de cobaye; après la décongélation et la centrifug tion, l'injection du liquide surnageant provoquait alors des convulsior instantanées et la mort caractéristique. Il va sans dire que l'injectic du sérum normal, préalablement congelé, n'a amené aucun troub dans l’état animal, même à la dose doublée. :

En présence de ces faits, il était nécessaire de préciser les conditior qui président à l'apparition de la toxicité sérique après la congélatic d’amidon ensemble avec le sérum. C’est ainsi qu'en congelant l’amido gel avec le liquide de Ringer-Locke et en le mettant en contact, apr la décongélation, avec le sérum de cobaye, nous avons constaté l'apr rilion des phénomènes toxiques foudroyants.

Disons, pour interpréter ces résultats, que le signe de la char électrique et l'intensité de cette charge étaient identiques dans tous | cas; l’amidon-gel est électronégalif.

En résumé, pour la production de la toxicité par contact du sért avec l’amidon, trois conditions sont nécessaires : l’amidon doit être l'état de gel; avoir la charge éleétronégative, prononcée et posséder structure appropriée.

Il nous reste encore un point à élucider, On sait que l’intoxication des animaux par le sérum mis en contact avec des gels provoque toujours l’incoagulabilité sanguine. D'autre part, toutes nos expériences aboutissent à une conclusion-dans le sens d’une floculation colloïdale. | N'y at-il pas là une contradiction?

Les saisissantes expériences de V. Henri(®) sur la coagulation du

latex ont démontré que la floculation des grains consiste dans leur

rassemblement en amas sans structure, tandis que la coagulation

| résulte dans la formation des travées des tissus des mailles, emprison-

|mant le liquide intra-micellaire. Des phénomènes analogues se pour-

| suivent avec d’autres substances : lait, sang, pectine, etc.; le lait se

| précipite par addition d'acide, se coagule par le labferment. En dehors

| d’une coagulation le sang peut présenter des précipitations, des flocu- | lations colloïdales, puisqu'on les observe avec du sérum. Il suffit pour cela de mélanger non seulement des sérums des espèces différentes, |mais des animaux de la même espèce, dont la prise de sang a été effec- |tuée dans des conditions différentes ou soumise à des régimes diffé- |rents. Et finalement, comme experimentem crucis, les expériences des (différents auteurs ont démontré qu’on peul produire la toxicité par contact si on injecte préalablement dans le système circulatoire des ‘substances anticoagulantes, telles hirudine, histone, oxalale de sodium, etc. Il est donc évident que la coagulation affecte des sub- Kstances différentes et à structure donnée, tandis que la floculation lobserve avec tous les sols indifféremment.

|: De sorte que notre hypothèse, formulée pour la première fois en 1914, se trouve expérimentalement établie.

|. Le phénomène de choc n’est donc pas une intoxication dans le sens pharmacodynamique ; ce n’est pas un processus chimique ou fermentif, mais uniquement une rupture d'équilibre colloïdal, suivie d’une oculation micellaire, provoquée par l'introduction d'un gel électro hégatif à structure déterminée; cette floculation se traduit par l'obstruc- Lion des capillaires et l’asphyxie cousécutive. Pas d’adsorption des fubstances antagonistes ou protectrices, ni formation des substances ù houvelles. Phénomène banal — Ja floculation colloïdale, régie par les jois aujourd’hui connues; résultat banal — la mort par l’asphyxie; mode de suppression banal — le jeu des facteurs antifloculants.

| Abordons maintenant la question des relations, d'une part, entre le hoc provoqué par l’injection da sérum, modifié par le contact avec des olloïdes dans les conditions que nous avons déterminées plus haut, et

16 W: KOPACZ EWS KT.

la toxicité des injections intraveineuses premières, soit par des sérums hétérologues ou homologues. mais ayant subi avec le temps ou arlifi ciellement une modification physique, soit par le sérum des poissons ou des serpents, soit par les extraits d'organes ou la peptone, soit, fina: lement, par des divers colloïdes; et d'autre part, entre tous ces modes d'intoxication et les phénomènes d’anaphylaxie, dont le caractère essentiel est le temps d'incubation.

Le premier groupe offre des analogies surprenantes au point de vue des symptômes et de l’autopsie, mais, en plus, la mort s'ensuit immé: diatement. Dans tous ces cas il y a une rupture immédiate d'équilibre colloïdal; et, suivant la cause de cette rupture, elle se traduit soit par une floculation ou une lyse instantanée. Il est facile à comprendre que lorsqu'on ‘introduit dans la circulation des produits comme peptone, certains extraits d'organes, lécithines, savons, etc., une dimi: nution très marquée de la tension superficielle provoque une lyse des éléments cellulaires et une dispersion des micelles colloïdales; pa contre, lorsqu'on y introduit des substances Lelles que la cholestérine les sels, les gommes ou lorsqu'on diminue la viscosité par l'acide citrique, on favorise l’agglutination des éléments figurés, on facilite l’agglomération des micelles, la floculation colloïdale. Et comme une preuve indirecte en faveur d’une floculation dans certains chocs il faut considérer le fait de suppression de ces accidents par l’em ploi des facteurs antifloculants lytiques : savons, huiles, lécithine alcalis. |

Il en est tout autrement pour le choc anaphylactique, où une périodt d'incubalion est nécessaire pour provoquer cette intoxication rapide cet iclus anaphylactique de certains auteurs lors de l'injection seconde Disons-le tout de suite qu'aucune théorie formulée jusqu’à aujourd’hu — physique, chimique où fermentative — n’a pas tenu suffisammen compte de ce facteur.

On peut se demander, en effet, pourquoi une réaction chimique physique, fermentative, clastique en tout cas, si rapide dans la produc tion du choc par les injections premières, soit si lente dans les phé nomènes anaphylactiques? Et c'est justement pour cela que jusqu! nouvel ordre, et pour éviter toutes confusions des noms et des faits nous appellerons tous les phénomènes du choc, produit par l’introdut tion dans le milieu humoral d’une substance colloïdale étrangère à € milieu et ne nécessitant aucun temps d’incubation, le choc pa contact. Ce terme Imdique clairement qu'il s’agit là d’un phénomèn clastique, qui ne saurait être confondu avec l’anaphylaxie.

Examinons maintenant les relations entre l’anaphylaxie et ces diff rents chocs.

La Symptomatologie et les lésions anatomo-pathologiques — identiques dans les deux cas — mises à part, il existe, en plus, plusieurs points communs qui semblent plaider en faveur de l'identité tout au moins du mécanisme, sinon de la cause de ces deux phénomènes.

Et tout d'abord, toutes les substances qui sont capables de donner l'anaphylaxie sont des colloïdes. La question de l’anaphylaxie par la quinine, morphine, antipyrine, iodoforme, émétine, oxycyanure de mercure, elc., est encore à discuter el à confirmer.

Une autre analogie se présente quant aux moyens de suppression du choc anaphylactique et des chocs par contact. C’est ainsi que Friedberger, en 1907, et Richet, en 1919(#), les ont supprimés, ou tout au moins fortement atténués, par les solutions de chlorure de sodium à. fortes doses; Achard(f), en 1919, par les solutions huileuses de lécithine; nous avons obtenu les mêmes résultats, en collaboration avec A. Vahram, par l'oléate de soude ou toute autre substance diminuant fortement la tension superficielle du sérum (‘).

Quant à la spécificité de la réaction anaphylactique, invoquée par de nombreux auteurs contre son identité avec les chocs par contact et comme pierre de touche d’une anaphylaxie vraie, elle est loin de conslituer un dogme, et les recherches récentes tendent à l'abolir.

Déjà Richet disait dans sa monographie que « dans un grand nombre de cas il n'y a manifestement aucune spécificité absolue dans les réaclions anaphylactiques » et, plus loin, « dire que la substance préparante et la substance déchainante ne sont pas les mêmes, c'est en vérité nier la spécificité de l’anaphylaxie(!) ». Delanoë, en 1909(), affirme la possibilité de provoquer le choc anaphylactique avec une culture de bacterium coli sur des cobayes préparés avec de la culture du bacille typhique. Billard(#), en 1913, détermine des accidents mortels avec le bleu de méthylène et, en 1916, Novy et de Kruif(!), avec l'eau distillée, sur des cobayes préparés avec le sérum de cheval.

Il n'y a pas de spécificité dans les phénomènes anaphylactiques — de spécificité chimique, bien entendu. Mais il y a une spécificité physique, colloïdale, que les recherches entreprises par nous semblent faire apercevoir. C'est ainsi qu'une série d'expériences nous a permis de constater que parmi les sols capables de produire l'état anaphylactique, seuls les sols électro-positifs en sont capables. Si cette constatation se confirme, on voit tout l'intérêt qu'on peut en tirer pour l'explication du mécanisme de l’anaphylaxie.

Des recherches sur la structure micellaire, ultramicroscopique du sérum dans les phénomènes anaphylactiques. résulte que le sérum de cobaye sensibilisé et le sérum d’un animal ayant succombé au choc anaphylactique ne contient plus de micelles de même grandeur : il

TR W. KOPACZEWSKT.

faut l'examiner avec des agrandissements forts pour ÿ déceler des micelles en mouvement; il y a donc une portion de ses colloïdes qui est disparue (*).

Tout cela plaide en faveur d'identité de mécanisme entre le choc par contact et l’anaphylaxie; mais le facteur du temps d’incubation trouble le tableau. Ce temps d'incubation pouvait être réduit dans certains cas jusqu'à 6 jours (Lewis) et il est d'autant plus petit, que la quantité de la substance préparante est moindre. | |

Pourquoi cette incubation est tellement énorme lorsqu'on la compare avec l’anaphylaxie in vitro de Richet, où l'injection à un animal neuf du sérum d’un animal sensibilisé le rend à son tour 2mmédiatement sensible à l'injection seconde?

La difficulté d'explication de ce temps d'arrêt persiste, même si on se place au point de vue de la théorie chimique ou fermentative. Parce que, en vérité, on ne peut pas logiquement s'engager dans les voies des nombreux biologistes et expliquer l’anaphylaxie comme destruction d’antigène, formation d'anticorps, incompatibilité d’un excès d’antigène avec un excès d'anticorps, etc. Sur ce point des nouvelles recherches sont nécessaires et, à notre avis, c'est là qu’on doit chercher la clef de voûte du mécanisme de l'anaphylaxie.

Chose curieuse, cette difficulté a échappé à tous les savants: seuls Besredka et Kraus(f), contre tous. ont défendu la place à part de

l’anaphylaxie parmi les autres phénomènes d'intoxication.

I nous semble qu'il serait beaucoup plus facile de comprendre les

‘phénomènes anaphylactiques si on admettait qu'ils se passent non dans

les humeurs, mais dans les cellules du sang. Alors des facteurs nouveaux viendraient y intervenir : diffusion et osmose, gonflément, modi-

fications de la structure de la membrane semi-perméable, etc.

Il se peut alors que la cellule, sous l'influence de modifications apportées dans son milieu nutritif, soit obligée de s’accommoder à de nouvelles conditions vitales: son contenu subira un changement: son pouvoir sécrétoire deviendra à son tour modifié et le milieu nutritif va subir à contre-coup des modifications dans sa composition chimique et avant tout dans sa Composition en lant que complexe colloïdal. Alors une nouvelle injection trouvera un lerrain modifié et la rupture d'équilibre, impossible Ia première fois, s'ensuit.

Faisons une hypothèse : lorsqu'on injecte dans la veine une pété quantité d’un colloïde, dont la charge électrique est électro-positive, l'animal devient commie on dit habituellement, sensibilisé et une nouvelle injection produit alors le choc anaphylactique spécifique et en deux temps. C'est un fail expérimental. Que se passe-t-il? Supposons que les éléments figurés du sang à la suite de cette injection subissent

L'ANAPHYLAXIE. LE ae

la présence d'une charge électrique nouvelle ou exagérée: l'intensité el même le sens de l'osmose électrique ‘pourra être changé, suivant toutes. les lois bien étudiées par Perrin el par Girard (*). Mais en dehors de la charge, l'introduction d'une substance étrangère peut avoir l’action sur la structure de la membrane semi-perméable, en augmentant on en diminuant sa porosité; la diffusion en sera influencée. De toute facon la composition des cellules se modifiera, la sécrélion deviendra changée el, eo ipso, la composition du liquide inter-cellulaire va subir des modifications. Quel sera le sens de ces modifications ?

Nous savons que la cellule vivante lulte contre tous les changements apportés dans son milieu nutritif : dans la maladie bleue l'organisme luttant contre l’asphyxie, augmente sans cesse le nombre de ses globules rouges. Mais il ne manque pas dans la pathologie des réactions paradoxales ; et c’est dans ce sens que, probablement, se poursuivent les modifications du milieu humoral à la suite d'injection d’un colloïde positif. De sorte qu'une injection nouvelle, lorsque tout ce cycle des modificalions est accompli, se trouve en présence d’un milieu paradoxalement modifié, « sensibilisé » et la floculation s'ensuit. Il va sans dire qu'à côté de ces modifications dans la charge des colloïdes ou des complexes colloïdaux du sérum, d’autres changements peuvent avoir lieu par l'intervention d’autres facteurs : de la tension superficielle de la viscosité, des forces capillaires, etc...

L'anaphylaxie serait donc un phénomène cellulaire, et appelons-le le choc cellulaire.

Au contraire, toutes les intoxications par injections premières, même des substances qui sont capables de produire le choc anaphylactique, mais à des doses infiniment plus petites, seraient des réactions interhumorales, régies uniquement par les lois des floculations colloïdales ; elles constitueraient le choc humoral. Il serait: produit par toutes les substances qui, en raison de la quantité injeclée, provoquent un changement dans la stabilité colloïdale soit dans le sens d’une floculation, ou d’une dispersion micellaire

Alors l’anaphylaxie in vitro occupera la place intermédiaire, ainsi que le choc observé lorsque, préalablement, le sérum est mis en contact soit avec une suspension des microbes ou des gels électronégatifs. Mais nous savons que les gels colloïdaux possèdent une structure, par conséquent, ont des. analogies avec les membranes. Et alors, en dehors des modifications directes du milieu, le contact avec des gels, les phénomènes qui s'y accomplissent remplacent dans les phénomènes anaphylactiques le contact avec les éléments figurés du sang : le milieu n sort modifié et le choc s'ensuit, ce sera le choc humoro-cellulaire. X

20 W. KOPACZEWSKT.

serait produit uniquement par les colloïdes à l’élat de gel ou par les” suspensions des cellules dont la charge est négative.

Dans tous ces chocs par contact ie mécanisme serait identique et Its différences résulteraient uniquement de la prépondérance de certaines forces physiques en jeu. à

Mais, soulignons-le, ceci n'est qu'une pure et simple hypothèse de travail et d'orientation; l'avenir seul, grâce à des recherches systématiques conduites dans ce sens, peut affirmer sa valeur. Mais si cette hypothèse se vérifie un jour, il est facile d'entrevoir toute l'importance théorique et tout l'intérêt pratique qui en résultera pour la pathologie el la thérapeutique humaines.