CHAPITRE PREMIER

L'action de l'huile de foie de morue sur la tuberculose.

Il est d'observation très ancienne que les matières grasses ont une action favorable sur l’évolution de la tuberculose. Certains faits militent en faveur de cette opinion :

Meldorf. cité par Calmette, a montré chez les Esquimaux, type d’un peuple à alimentation riche en matières grasses, le caractère lent, torpide et assez bénin de la tuberculose.

Au contraire, en Allemagne et en Autriche pendant la guerre, en Russie pendant la Révolution, la carence des graisses provoqua, en abaissant la quantité des graisses alimentaires, l’éclosion de beaucoup de bacilloses latentes et l'augmentation nette du nombre des tuberculeux.

Si le régime gras est utile dans la lutte contre la tuberculose, en général il n’est malheureusement pas applicable, le malade étant rarement capable de supporter cette alimentation. Les divers accidents qu’elle provoque, nau-

P. Léculier 2

æ 10 — sées, vomissements, anorexie, diarrhée, en font une arme dangereuse, affaiblissant trop souvent les forces du malade, au lieu de les remonter.

Aussi fut-on conduit pour introduire des graisses dans l'organisme du tuberculeux, à recourir à d’autres modes que la voie digestive ; on injecta ainsi de l'huile de foie de morue, de l'huile d'olive, de l'huile lécithinée. De plus ce procédé évite la désagrégation des graisses dans le foie en faisant passer les gouttes d’huile par les voies lymphatiques dans la veine cave et par le cœur droit dans le tissu pulmonaire, lequel a un gros pouvoir lipodiérétique.

Des expériences sur les animaux, démontrèrent l'efficacité antituberculeuse des injections huileuses : Claude, Gougerot, ont remarqué que les cobayes, inoculés par voie péritonéale avec des doses faibles de bacilles de Koch et traités ensuite par des injections sous-cutanées d'huile d'olive lécithinée, présentent une survie très longue atteignant parfois un an. Keyes a réussi à immuniser des bœufs contre la tuberculose par des injections sous-cutanées d'huile, méthode malheureusement impossible à employer chez l’homme, du fait des infiltrations douloureuses et rebelles qu’elle provoque.

Historique. — Chez l’homme, les recherches s’aiguillèrent en particulier sur l’huile de foie de morue, qui était employée déjà depuis fort longtemps par voie digestive. L'usage thérapeutique de cette substance remonte en effet en Europe à la seconde moitié du xvme siècle et il se répandit beaucoup dans le cours du xix°, en Allemagne et en Hollande, puis en Angleterre et en France où Bretonneau l'introduisit en 1826 comme médicament antirachitique.

Trousseau en obserya d’excellents effets surtout dans ja

première période de la tuberculose, et au milieu du xIxe siècle, son emploi étail assez en vogue pour que, d’une part, l’Académie de médecine en 1853 posât comme sujet de concours : « Quelle ést la valeur de l’huile de foie de morue comme agent thérapeutique ? », et que d’autre part, deux thèses fussent soutenues à Paris sur l'huile de foie de morue dans le traitement de la phtisie pulmonaire, l'une en 1857 par Perrin, l’autre en 1865 par Bayard. . Enfin en 1866 elle fut introduite dans la pharmacopée française. Depuis lors, de nombreux précis de pharmacologie : Polter 1902, Sevens 1903, Peujolet 1904, Hare 1907, Cushery 1911 et 1915, en conseillèrent l'emploi dans la tuberculose et le rachitisme, parce qu’elle contient des graisses facilement assimilables. |

En 1903, Guerder dans sa thèse rapporta les résultats heureux que lui avait donnés l’emploi d’un extrait glycériné de foie de morue, tant en injections sous cutanées au voisinage immédiat de lésions tuberculeuses ostéoarticulaires, qu’en injections intratrachéales dans la tuberculose pulmonaire.

Bien que, depuis une vingtaine d'années, ce médicament ait connu une période de défaveur relative, ou tout au moins de discussion, remède très populaire, l'usage n’en a fait cependant que croître, gardant un caractère empirique jusqu’à l époque actuelle.

Avant d'aborder l’étude des formes sous lesquelles pendant ces dernières années, on s’est servi de l'huile de foie de morue contre la tuberculose, nous examinerons les diverses hypothèses qui ont été faites en vue d’ex-

pliquer son action thérapeutique, et pour cela nous examinerons d’abord rapidement les corps qui entrent dans sa composition (4). k

Composition. — L'huile médicinale contient en premier lieu plusieurs acides gras :

lo Des acides saturés, isolés par Bull : l’acide myristique, l'acide palmitique et l'acide stéarique.

20 Des acides non saturés monoéthyléniques : l'acide oléique, universellement répandu, 18 à 20 %, l'acide érucique (1 à 2%), l'acide zoomarinique C:6H%002 (120), l’acide gadoléique C20H3802 (12%) ; ces deux derniers, principes nouveaux caractérisés par Bull.

30 Enfin des acides fortement non saturés, tétra ou penta-éthyléniques, à peu près spéciaux à la composition des huiles d'animaux marins. On a jusqu'ici reconnu la présence de trois de ces acides.

L’acide C1#H?%#0? ou thérapique (de riahé 1895. Tsu- Jimo, 1906), l'acide arachidonique C#H%20? (Bull) etl’acide clupanodonique C22H3402.

A côté de ces acides gras, l’huile de foie de morue contient 1,5 % de matière insaponifiables constituées en grande partie par la cholestérine (André).

On a signalé enfin la présence d’assez nombreux produits accessoires :

Des composés bromés et iodés (Hopfer de l’Orme, 1836) ;

des matières biliaires (de Jongh 1843),

1. Pour ce qui est de l’origine zoologique, des centres de pêche de la morue, et d’autre part pour les modes de fabrication de l'huile de foie de morue, nous renvoyons à la thèse de Maigne et surtout au travail récent et complet de M. André.

des bases organiques (Armand Gautier et Mourgues, 1888) ;

des vitamines liposolubles : A (croissance) et A’ (antirachitique). ;

Quel est donc celui ou ceux des principes ci-dessus qui communiquent à l'huile de foie de morue son action thérapeutique dans la tuberculose ?

Principe actif. — Bien des hypothèses ont été faites à ce sujet ; examinons-les dans l’ordre chronologique où elles furent émises :

Les composés bromés et iodés ne semblent pas avoir l'importance que certains auteurs leur ont attachée au xixe siècle. D'abord, 6n n’a jamais retrouvé la haute teneur d’iode 0 gr. 3249/ trouvée par Hopfer de l'Orme. De plus cette proportion d’iode est très irrégulière, et elle est faible dans les huiles blondes, de beaucoup les plus utilisées. Certaines huiles très peu colorées n’en contiennent même pas et l’on n’a jamais prouvé leur inefficacité.

Le rôle des matières biliaires est plus discutable encore. Lewkowitsch a montré que les huiles les plus pures n’en contiennent pas.

Quant: à l'influence des a/caloïdes, la question ne semble pas encore résolue nettement. Pour Gautier et Mourgues, ils amélioreraient les échanges en stimulant le système nerveux. D'après Lewkowitsch cependant, les huiles préparées par les procédés modernes n’en contiennent pas.

Action des vitamines. — La présence de vitamines est beaucoup plus intéressante au point de vue de

l'activité de ce médicament; oh distingue actuellement deux vitamines dans l'huile de foie de morue : la vitamine À, analogue à celle contenue dans le beurre, agit sur la croissance. Bien qu’elle ait ainsi une influence sur la fixation du calcium chez l'enfant, son action sur la fixation calcique chez le tuberculeux, malade généralement adulte, est vraisemblablement peu à considérer, relativement à l’action beaucoup plus importante dé la vitamine A’.

Celle-ci ne se retrouve pas dans le beurre. Il est établi qu’elle est le principe de l’activité antirachitique du produit. Les travaux américains, ceux de Lesné ont montré l’aide puissante que l'huile de foie de morue apporte à la calcification déficiente de l’enfant rachitique.

Déjà Mellanby en 1918, après avoir constaté que le rachitisme était dû à la carence de la vitamine A liposoluble, s’apercevait que l'huile de foie de morue très riche en cette vitamine annulait les effets du régime rachitigène. Ë

Shipley and Park, M. Collum et Simmonds en 1920- 21 ont publié des observations prouvant que l’adjonction au régime hypophosphoré d'huile de foie de morue, permettait à la calcification de s’accomplir normalement.

Park, Ruth H. Guy et Powers sont signalé que le taux du calcium et du phosphore, diminué dans le sang du rat rachitique, remonte sous Tinfluence de l’huile de foie de morue, qui pourtant ne contient ni calcium ni phosphore.

En 1921 également, Park et Howland ont montré dans une série de cas de rachitisme guéris par l’huile de foie

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de morue et dont ils reproduisaient les radiographies successives, le processus rapide de recalcification consécutif à l’absorption du médicament.

Lesné a publié avec Vagliano et Christou les résultats de ses expériences. Ayant soumis pendant quinze jours au régime 85 de Pappenheimer, de jeunes rats, il a constaté alors que ceux-ci étaient rachitiques. Il les a ensuite traités par IT à III gouttes d'huile de foie de morue brune, En sacrifiant certains de ces rats après dix jours de ce traitement, il a constaté le premier stade de la guérison : le dépôt du calcium dans la couche chondrocalcaire, la * couche ossiforme et le cortex, et de plus une vascularisation intense autour des cellules cartilagineuses prolifères dont un grand nombre était en voie de désintégration. Sur d’autres rats sacrifiés après 15 à 20 jours de traitement la guérison histologique était encore plus évidente, le calcium était déposé partout où il doit être normalement,

Or, le tuberculeux est comme le rachitique un décalcifié. L'amélioration que lui apporte l'huile de foie de morue pourrait donc être due à la vitamine A’ qu’elle contient et qui favorise l'assimilation du calcium au même titre que d’autres agents thérapeutiques couramment employés chez ces malades tels le soleil et les rayons ultra-violets.

Les expériences susdites faites à propos du rachitisme montrent que cela est vraisemblable, tant en les considérant du point de vue de la décalcification locale d’un foyer osseux tuberculeux, que de celui de l’abaissement du taux du calcium dans le sang chez un tuberculeux présentant ou non des lésions osseuses.

Mais d'autre part des expériences de Lesné et Vagliano

faites sur des rats rachitiques traités par des injections sous-cutanées d'huile de foie de morue, ont montré que celle-ci introduite ainsi, n’avait aucuue action anti-rachitique. Par conséquent la voie parentérale empêche l’action de l'huile de foie de morue sur la fixation du calcium.

Cela restreint considérablement le rôle de la vitamine A”? dans le traitement de la tuberculose. Nous avons vu en effet que la voie digestive était rarement utilisable chez les tuberculeux pour l'introduction d’une dose importante de matière grasses. |

Dans tous les cas où l’huile de foie de morue injectée a amélioré l’état d’un tuberculeux, il ne semble donc pas que ce soit la vitamine A’ qui ait agi.

Action des acides gras. — Il reste enfin à examiner quel peut être le rôle thérapeutique des plus importants des composants de l'huile de foie de morue : les acides gras.

Parmi ceux-ci nous avons signalé la présence d'acides hautement non saturés, spéciaux aux huiles d'animaux marins, identiques à ceux qu'on trouve dans l’huile de sardine et dans l’huile de hareng. Ces acides étant l’élément particulier et le plus caractéristique des composants de l’huile de foie de morue il est logique de penser qu’ils peuvent avoir une grande importance au point de vue thérapeutique. Ils contiennent quatre et même cinq liaisons éthyléniques dans leur molécule. Le rôle de la fonction éthylène à été précisé par les recherches des physiologistes et M. André (1) l’expose ainsi :

1. M. André nous a autorisé à emprunter les lignes qui suivent à son article. Nous l’en remercions très sincèrement.

« On admet aujourd’hui qu’elle représente un point d'attaque préparé pour une oxydation ultérieure et que cette oxydation provoque une rupture de la molécule à l’endroit même de la liaison éthylénique avec production de molécules de faible condensation plus facilement assimilables C’est dans le foie que les acides gras saturés seraient transformés en acides éthyléniques, cet organe jouant vis-à-vis d'eux le rôle d’un agent de deshydrogénation. Les huiles de foie seraient donc mieux préparées à être comburées que celles que l’on retire d’autres organes ; il faut ajouter que chez les animaux à température variable (animaux à sang froid) les oxydations se produisent à bas potentiel, il est donc naturel que chez eux les substances à oxyder soient mieux préparées à l'être. »

L'huile de foie de morue fournirait ainsi au malade des graisses particulièrement comburables et assimilables. Elle doit certainement à cette qualité alimentaire une bonne part de son aclivilé thérapeutique. Mais ces acides gras spéciaux semblent avoir une autre action plus directement opposée au bacille de Koch. Plusieurs hypothèses ont été faites à ce sujet et c’est sir Léonard Rogers (de Calcutta) qui les a le plus nettement exposées.

S'agit-il d'une action vraiment directe sur le bacille ? Plusieurs expériences ont été faites, la plupart à propos de l’huile de chaulmoogra et de ses dérivés, qui tendent à le prouver (L'huile de chaulmoogra contient des acides gras d’une tecture non identique mais fort apparentée à celle des acides de l’hui'e de foie de morue et comme eux hau tement non saturés.) |

Rogers a constaté que le gynocardate et l’hypnocardate

AS

de soude (sels d'acides contenus dans l'huile de chaulmoo- gra)se montrent in vitro cent fois plus toxiques que le phénol vis à-vis des bacilles acido résistants, et les tuent par contact prolongé en milieu liquide à la température

du corps, à la dilution de Ce sont ceux des acides

100.000 gras qui ont le point de fusion le moins élevé qui sont les plus actifs.

Les travaux de Walker et Marion Sweeney montrent la même action inhibitrice marquée et spécifique de la part de l’huile de chaulmoogra et de ses dérivés sur le bacille de Koch.

Otto Schôbl a lui aussi constaté l’action directe de cette huile et des sels de ses acides sur les bacilles acido-résistants : l’huile de chaulmoogra inhibe la culture du bacille tuberculeux en étant ajoutée à la gélose dans la

300 ? les sels de soude des acides gras totaux de cette huile sont plus actifs, ayant en solution à

proportion du

set 41.000" Quelle est la cause de cette action? ce ne sont pas

3 % la même action à la dilution de

les éléments volatils des acides gras qui agissent ici, comme le font ceux des huiles d’eucalyptus, de cinnamon ou de pin sylvestre, lesquels peuvent inhiber les cultures des bacilles acido-résistants.

Cela semble plutôt être la faible saturation de certains de ces acides qui intervient. En effet lorsqu'on sature ces acides sous l'influence de l'hydrogène, l'huile de chaulmoogra devient biologiquement inerte.

Les acides gras de l’huile chaulmoogrique possèdent

donc in vitro un pouvoir spécifique d’inhibition sur le bacille de Koch, pouvoir qui semble dû à la structure de la chaine hydrocarbonée, les acides à chaîne latérale courte, étant les plus actifs.

Bien que ces expériences n'aient pas été faites avec les acides de l'huile de foie de morue, elles sont à retenir étant données la similitude de constitution que nous avons signalée entre eux et les acides de l'huile de chaulmoogra. Du reste, on retrouve la même action d'arrêt en se servant de l’huile de foie de morue elle-même ; Campbell et Kieffer ajoutant une huile de foie de morue sur des milieux glycérinés sur lesquels croissait vigoureusement du bacille de Koch, ont vu que cette culture était rapidement arrêtée, les bacilles prenant un aspect granuleux et n'étant plus virulents pour le cobaye.

Mais cette action directe des acides susdits sur le bacille tuberculeux ne suffit pas à expliquer les faits. Rogers rapporte en effet des améliorations nettes et prolongées, ou même des guérisons complètes survenues chez des malades n’ayant reçu qu’une seule injection intraveineuse de gynocardate, dose manifestement insuffisante pour détruire des bacilles durant des mois. D'autre part Walker et M. Sweeney ont constaté que les morrhuates de soude ne détruisent pas ix véro les bacilles acido-résis tants comme le font les sels dérivés de l’huile de chaulmoogra, et cependant leur action clinique est incontes-

table.

Une autre interprétation de cette action a été alors proposée par Rogers, fondée sur le renforcement de l'action

OT = de la lipase sous l'influence des morrhuates et des chaulmoogrates.

La lipase a une action sur le bacille de Koch, action qui n’a pas été réalisée in vitro. C'est une action tissulaire, ne pouvant s'effectuer qu’in vivo, Metalnikoff l’a mise en évidence par ses expériences sur la chenille de la mite d’abeilles (Galleria Mellonella). Cette chenille se nourrit exclusivement de cire d’abeille et doit son immunité contre la tuberculose à la puissance de sa lipase. Lorsqu'on introduit dans la cavité générale de la chenille des bacilles tuberculeux, ils y sont rapidement détruits et transformés en grumeaux brunâtres totalement inoffensifs pour cette chenille. La valeur de ces expériences est d’autant plus nette que ces chenilles sont très sensibles à l’infection, même par les microbes saprophytes de l’homme.

La lipase humorale est ainsi le premier moyen de lutte de l’organisme contre le bacille tuberculeux. En effet celui-ci présente une carapace cirograisseuse qui doit nécessairement être dissoute pour que l’action favorable des phagocytes puisse entrer en jeu.

Or le taux de la lipase sanguine est considérablement diminué au cours de la tuberculose : pour Pisniatchewsky, il serait de 2,5 chez un tuberculeux grave au Heu de 13 à 14 chez un sujet sain Bossan, expérimentant chez des lapins dont le pouvoir lipasique est en moyenne de 1,8, voit ce pouvoir descendre entre 1,3 et 0,5 chez les animaux rendus tuberculeux pulmonaires, la diminution étant d’autant plus prononcée que les lésions sont plus étendues. N. Fiessinger et P. Marie, Grinew apportent des résultats concordants.

Plusieurs auteurs ont cherché à lutter contre l’infection tuberculeuse en essayant de remédier à cette déficience lipasique :

À. Calmette, G. Guérin, Metalnikoff ont cherché à accroître le pouvoir lipasique du sérum d'animaux tuberculeux, par des injections de graisses neutres, de lécithine, de lipoides. Mais leurs recherches n’ont abouti qu’à un échec complet.

Finikoff injectant à ses malades des matières grasses a constalé une augmentation progressive de la lipase en même temps que l’état général s'’améliorait avec chaque injection.

A. Shaw Mackensie se servant du morrhuate et du gynocardate de soude, a obtenu 1n vitro, en les ajoutant sous forme d’une solution à 3 % à l'extrait pancréatique, l'accélération de l’action de la lipase sur une émulsion d'huile d'olive à 37, accélération nette puisque l’activité lipolytique: du mélange apparut doublée.

Ces différents faits montrent que les acides gras de l’huile de foie de morue comme ceux de l’huile de chaulmoogra accroissent le pouvoir lipasique du tuberculeux, pouvoir très diminué chez ce malade et qu’il est très utile de renforcer puisque cela facilite « le dégraissement du bacille 2x vivo »selon l'expression imagée de Sir Léonard Rogers.

Il est possible qu'ils aident aussi cette destruction de l'enveloppe ciro-graisseuse du bacille par une action chimique sur les acides gras de FPenveloppe

Mais quel que soit le mécanisme exact de la destruction de l’enveloppe : action diastasique seule ou mêlée d’une

action chimique, le fait même de la destruction peut s’ap: puyer sur une expérience de William et Forsyth en 1909 : mélangeant des bacilles de Koch à de l’huile de foie de morue, ils ont constaté que les bacilles cessaient d’être acidorésistants.

Enfin Rogers a complété son interprétation par une dernière hypothèse: la destruction de la carapace bacillaire mettraiten liberté des antigènes. Cette conception d'antigènes intrabacillaires, libérable dans l'organisme par destruction de l’enveloppe du bacille, a trouvé un appui dans les expériences de Dreyer: ayant traité des bacilles de Koch par la formaline et par l’acétone, il a injecté ces bacilles ainsi dégraissés à des cobayes inoculés avec des bacilles tuberculeux virulents : l’action curalive à paru très nette. Des injections semblables faites chez des imalades tuberculeux, atleints d'adénites, de tuberculoses cutanées, viscérales ou articulaires, et dans quelques cas, de tuberculose pulmonaire, auraient également amené des résultats satisfaisants.

Ces théories de Rogers pour séduisantes qu’elles soient, sont et restent jusqu’à expériences nouvelles des hypothèses.

MM. Caussade, Tardieu et Grigaut abordant la question par le côté clinique constatent le fait de l’activité antitoxique de l’un des dérivés des acides gras de l’huile de foie de morue: le morrhuate d’éthyle. Ils pensent que ce corps est également doué d’un pouvoir bactéricide direct mais ne veulent pas l’affirmer jusqu’à ce que cela soit prouvé. Bofin ils rejettent la théorie de la lipasothérapie en basant leur critique sur les conditions anatomiques spéciales, bien

mises en évidence dans le poumon tuberculeux par MM. Letulle et Bezançon. « Comment admettre en effet, disent-ils, que dans un territoire plus ou moins étendu du poumon où ne persistent plus de vaisseaux réellement perméables, une lipase problématique puisse encore exercer ses fonctions? »

En résumé, les acides gras de l'huile de foie de morue doivent certainement une part de leur activité antituberculeuse à leur composition spéciale qui les rend particulièrement assimilables. D'autre part, le mécanisme de leur action spécifiquement antibacillaire, n’esipas encore déterminé avec certitude.

Y a-t-il action directe des acides gras sur le bacille ? (l’est probable. Le moyen de lutte est-il comme le pense Rogers l'augmentation du taux de la lipase humorale, facilitant la destruction de l'enveloppe bacillaire et la mise en liberté consécutive des antigènes bacillaires ? C’est discuté, mais cela nous paraît vraisemblable.

Une chose est sûre : les dérivés de ces acides, sel de soude et éther éthylique ont fait preuve d’une activité nette sur les phénomènes toxiques qui accompagnent l'infection tuberculeuse.

C’est l'élément important, plus que toutes les discussions sur le mécanisme de cette action elle-même Les acides gras de l'huile de foie de morue apparaissent ainsi comme l'élément le plus précieux de cette huile dans la lutte contre la tuberculose.

Parmi les autres composants, seule la vilamine À? semble avoir une action nette, action récalcifiante limitée aux cas où l introduction du médicament par voie digestive lui

permet de se manifester.