AU

MM. I. Berrin-Saxs et J. Morressier® ont, devant la fente du spectroscope, refait de la méthémoglobine en partant de

! Jahresb. Tierchem., 81, 223 (1901).

? Pflügers Arch. f. Physiol., 82, 603 (1900).

* Journ. of, Physiology, 17, 402 (1895) (conclusion no 7).

4 Engelm. Archiv f. Physiol., 1901. Suppl. D ATE

5 Zeitschr. f. Biolog., 84, 505 (1896) (nach. O. Cohnheim. Chemie der Eiw.)

5 Voir C.R, 11 avril 1892. — Bul, Soc, chim. 20 mai 1892 et id. 5 mai 1893.

SU CR l’hématine et d’une matière albuminoïde. La neutralisalion très lente d’une solution acide mixte des deux constituants les recombine, et la bande dans le rouge prend alors la position ? — 633, On peut facilement passer à la méthémoglobine alcaline, et par les rédueteurs à l'hémoglobine réduite et à l’oxyhémoglobine. La malière albuminoïde employée était soit le mélange provenant de la coagulation (par l'éther ou par l'alcool tarlrique) du sang défibriné, soit la globine. Si, au lieu de solutions acides d’'hématine et de matière albuminoïde, on emploie une solution alcaline d'hématine et une solution acide de matière albuminoïde, en ajoutant l'une à l’autre, on peut obtenir directement soit la méthémoglobine alcaline, soit Ia méthémoglobine acide.

Cette facilité de rénovation d'un produit biologique, — si elle est du plus haut intérêt pour comprendre la souplesse que les complexes protéiques introduisent dans les réactions d’assimilation et de désassimilalion — apporte, comme nous allons le voir, un certain trouble parmi les caractères classiques qui servaient à distinguer la méthémoglobine de

l'hématine.

Distinclion entre l'hémaline el la mélhémoglobine

On ne peut utiliser les différences qui existent entre les spectres alcalins de ces deux substances que si elles sont en solution pure. En présence d’un excès d’oxyhémoglobine, les différences ne sont plus tranchantes, En présence de substances albuminoïdes, la synthèse de méthémoglobine empèche de conclure. Ce sont ces considérations qui amenèrent Menziss ‘ à penser que, dans l’élat de nos connaissances, on ne peut distinguer l’hématine de la méthémoglobine que par

1 Loc. cit, (conclusion 4).

l’action des réducteurs. La méthémoglobine donne alors de l'hémoglobine réduite et l'hématine de l’hémochromogène. La réaction pour l'hématine est surtout nette en présence de corps à fonction amine (Bernin-Saxs et Morressier) : les malières albuminoïdes, au lieu de gèner, deviennent donc des auxiliaires. ;

Menzies' avail pu cependant, lui-même, obtenir à partir de l’hémochromogène et de la globine, et sous l'influence du sulfure ammonique, de l’hémoglobine réduite.

Ham et BALEAN? allirèrent récemment l'attention sur ce fait, et montrèrent que l'hémochromogène fail ainsi retour à l'hémoglobine réduite, plus facilement qu'on ne le pensait. C’est ainsi qu’on peul aisément confondre, en présence d'un excès d’oxyhémoglobine, la bande dans le rouge que donne l'hémaline avec celle de la méthémoglobine. Après addition de sulfure ammonique, on ne verra, si l’on n'y prend garde, que la bande de Stokes et l'on concelura à la présence de méthémoglobine {c'est ce qui est arrivé pour l'étude de l’action des acides sur le sang, et probablement aussi pour l'étude de l'action des microbes). Au contraire, si, pendant que l’expérimentateur observe au spectroscope, un aide verse, avec précautions, le réducteur au-dessus du liquide à analyser de façon à ce que les couches ne se mélangent pas, on verra apparaître dans la bande de Stokes et vers son bord droit, une absorption étroite et sombre due à l'hémochromogène, — s’il y avait un peu d'hématine. En opérant sans ces précaulions, l'hématine passait inaperçue, l'hémochromogène redonnant très vite de l’hémoglobine réduite en présence de matières albuminoïdes.

Mais on ne peut trancher, par cette réaction qui décèle de

! Journ. of Physiolog. 57, 415 (conclusion 3). * Ham et Balean. J. of Physiolog, 82, 312 (Mai 1905).

faibles quantités d’hématine, la question de savoir si une bande dans le rouge, en présence d’un excès d'oxyhémoglobine n'est pas due à un mélange de méthémoglobine et

d'hématine : la méthémoglobine donnant comme l'oxyhémoglobine la bande Stokes. C'est pourquoi je n'ai pu admettre la conclusion de Ham et Bareax excluant la méthémo- - globine des produits de l’action des acides sur le sang.

Dérivés de la Méthémoglobine

Ces substances, appelées quelquefois composés de la méthémôglobine, pour l'étude desquelles je renvoie à l'article de LAMBLING, devraient être groupées, comme le fait d’ailleurs cet auteur, sous le nom préférable de dérivés de la méthémoglohine. Le fait qu'on les obtient à partir de la méthémoglobine ne veut pas dire, en effet, qu'elles conservent dans leur structure ce qui distingue la méthémoglobine de l’oxyhémoglobine ou de l'hémoglobine. C’est ainsi que v. ZEYNEK", qui a fait de l’une d'elles, la cyanométhémoglobine de KoBerr, une étude complète, pense qu'il vaut mieux l'appeler cyanhémoglobine. I l’a obtenue à l’état cristallisé, à pu y doser le evanogène, a déterminé ses constantes spectrophotométriques, et a montré, en effet, l'identité du produit obtenu en faisant agir l'acide prussique sur la méthémoglobine, avec le composé formé par l'hémoglobine et le cyanogène. D'autre part NO agit sur la méthémoglobine sans donner d’azoxyméthémoglobine : il se fait, comme avec l’hémoglobine, de l'hémoglobine bioxyazotée (Hürner Er Küzz ©).

1 Zeitschr. f. physiol. Chem. 33, 426 (1901). 2 Hüfner et Reinbold ont déterminé que la méthémoglobine fixe un volume de - bioxyde d'azote double du volume d'oxyde de carbone que fixe un poids égal d'hé-

moglobine. (Engelmann's Arch. f. Physiol. 1904, suppl. 391).

5 SU Mais cela n’exelut point la possibilité de composés spéciaux à la méthémoglobine. C'est ainsi que Kogert ' a décrit sous le nom de « Wasserstoffsuperoxydmethämoglobin » (ou H?0?-Méthémoglobine) une combinaison instable de méthémoglobine et d’eau oxygénée. Les dilutions sanguines méthémoglobinisées par le ferricyanure deviennent roses sous l'action de H?0? très étendu. Il ne se dégage pas de gaz, et la solution présenterait les absorptions caractéristiques suivantes : À == 600-584, }' — 558-545, X” — 513-500 (sang de bœuf à 2? °/, examiné sous 1). La transformalion de la méthémoglobine en H?0?-méthémoglobine serait si nelte que’KoBerT la propose comme réaction aussi bien de l'eau oxygénée que de la méthémoglobine. Il est probable que la méthémoglobine fluorée, dontilest question dans la troisième partie de cette thèse, rentre dans le même groupe. Il est alors intéressant de constater que la méthémoglobine, par les spectres caractéristiques que donnent les modifications de son énorme molécule sous l'influence decorps à molécules très légères comme CNH, H0*?, NaF, devient un réactif très sensible de ceux-ci. Une autre conclusion, qui se dégage de l'étude des dérivés de la méthémoglobine, c'est 1 étroite parenté qui doit existerentreelle et l’hémoglobine, puisque le plus souvent leurs dérivés sont identiques.

D. — TENTATIVES THÉORIQUES POUR EXPLIQUER LA CONSTITUTION DE LA MÉTHÉMOGLOBINE

Depuis que Hürxer et ses collaborateurs ont établi que la méthémoglobine contient autant d'oxygène que l’oxyhémoglobine, la longue et stérile controverse, sur la question de savoir si la méthémoglobine était un peroxyde ou un sous-

1 Pflüger’s Arch, f. Physiol. (1900), 82, p. 612.

BERX Lace

oxyde d’hémoglobine, ne s’esi plus rouverte. L'action des réducteurs sur le spectre de la méthémoglobine faisait tous les frais de la discussion.

= Hazpawe ‘ a montré comment la formation intermédiaire d'oxyhémaglobine était due à l'oxygène dissous dans les liquides en expériences. Comme le dit LamBcinG ?, cette expérience de HaLDbane explique bien des contradictions.

À. v. VonkamPrr-Laue*? a essayé de réconcilier rétrospeclivement les anciens adversaires, en supposant tout simplement qu'il y aurait deux sortes de méthémoglobine, ayant toutes deux les mêmes spectres : l'«oxydative » et la « réductive », suivant que l'agent méthémoglobinisant serait un oxydant ou un réducteur. Mais, et les agents méthémoglobinisants qui ne sont ni oxydants ni réducteurs, et sur lesquels Drrrricu à attiré l'attention? Faudrait-il leur faire correspondre une troisième sorte de méthémoglobine présentant encore les mêmes spectres ?

En somme, la conclusion d’'Hürner est généralement adoptée : La méthémoglobine contient autant d'oxygène que l'oxyhémoglobine, mais fixé autrement et plus solidement.

La première partie de cette conclusion dominante a reçu, en 1888, une nouvelle vérification de la part de LAmBLiNG *, qui constala que la méthémoglobine bleuit autant d’indigo blanc qu’une solution d’oxyhémoglobine de même concentration.

La seconde concorde très bien avec les faits connus résultant de l’action comparée du vide et de l'oxyde de carbone sur l'oxyhémoglobine et sur la méthémoglobine.

1 Journ. of Physiol., 22, pp. 301-392 (1898). 2 Article Hémoglobine. 2° suppl. Würtz, p. 66. 3 Thèse méd. Dorpat, 1892, p. 53.

4 Bull. Soc. chim., 25 mai 1888.

La méthémoglobine ne serait donc qu'un isomère de l’oxyhémoglobine !.

Comme l’a fait remarquer Dirrricn, la CU us de l'oxyhémoglobine en méthémoglobine à bien, en effet, l’allure d’autres isomérisations chimiquement connues. L’aclion favorisante de la chaleur y est du même ordre. La marche de la méthémoglobinisation de l'oxyhémoglobine, sous l'influence de la chaleur, ressemble, par exemple, à celle de la transformation du sulfocyanate d’allyle, CH? — CH — CH — S -- C = N en sénévol allylique, S=—='0 — N — CH? = CH", qui, lente à la température ordinaire, devient rapide à chaud. |

D'autres ont voulu aller plus loin et chercher à s'expliquer comment l’oxygène labile de l’oxyhémoglobine devient stable dans la méthémoglobine.

Ces tentatives théoriques ont été la conséquence de la contradiction apparente qui existe : entre l'action du ferricyanure, qui, en donnant de la méthémoglobine, dégage tout l'oxygène labile de l'oxyhémoglobine, —et la conclusion de Hürner que la méthémoglobine contient autant d'oxygène que l'oxyhémoglobine.

HaLDane et v. Zeyxer furent donc amenés à constater la réduction du ferricyanure el à penser qu’elle était l’origine de l’oxygène qui remplace celui dégagé.

HaLDANE ? essaie de comprendre la réaction en faisant intervenir le bicarbonate de sodium du sang :

ee #0 Hb£ | —+- 4 NasFeCêN6—E 4 NaHCOS — O2 Hb£ +4 NaFeC5N6 E 4 CO2 NO No + 2H20

! J.-R. Carracido fait observer, avec raison, que le nom de métaoxyhémoglobine serait plus exact que celui de méthémoglobine (Tratado de Quémica bioldgica. Madrid, 1903, p. 228).

2 Journal of Physiology, 22, p. 201 (1898).

v. ZEYNEK ' pense que le produit de la réduction du ferricyanure n’est pas le ferrocyanure ordinaire, et que ce sont des oxhydryles OH qui remplacent dans la méthémoglobine l'oxygène dégagé. Il écrit la réaction en deux phases :

H.OH OH [1] 2KSFe"C'N5+ —9K°HFe/CNS + H.0H OH OO OH BR AN UPes HbC Lo NOULDH NoH "Oxy-Hb Met-Hb

Ne retenons de ces interprétations hardies que les symboles sous lesquels HALDANE et von ZEYNEK représentent la méthémoglobine.

Le symbole de Hazpaxe traduit très nettement la conclusion fondamentale de Hürner L'oxyhémoglobine serait une combinaison d'une molécule d'oxygène avec l’hémoglobine. La méthémoglobine résulterait, au contraire, de l'union de 2 atomes d'oxygène avec le même noyau. Donc, autant d'oxygène, mais autrement fixé. D’après HALDANE, ses symboles expliqueraient, en outre, les différences de stabilité de l'oxygène dans les deux molécules qu ils représentent.Dans

HbC | les atomes d'oxygène, échangeant déjà une valence, O seront très facilement dégagés à l’état de molécule libre dir ni AS i se produira pi HI . Les différences O?. Ce qui ne se produira pas avec 1 @!

de stabilité en présence du vide s'expliquent donc bien avec ces formules. On dit souvent que l’oxygène de Ja méthémoglobine est plus solidement fixé que celui de l'oxyhémoglobine. Ce n’est vrai, comme le fait remarquer HALDANE, que

1 Engelm. Archiv. f. Physiol., 1899, pp. 486-487.

tre

pour l’action du vide. Sous l'influence des réducteurs, HÇ

(0) donne plus facilement Hb que ne le fait He le Les schémas

proposés rendent encore compte de ce fait. Ils n'expliquent cependant pas la formation de la méthémoglobinealcaline *. L'hypothèse de v. ZEYNEK qui représente la méthémoglo-

ON bine par Hp explique au contraire le caractère faible- OH

ment acide de la méthémoglobine, et sa transformation en OM > , méthémoglobine alcaline iQ . Elle explique très sim- M

plement l’action du Palladium hydrogéné :

O0 H OH He | Mau He O H OH Mais elle enlève à la méthémoglobinisation le caractère d'isomérisation que nous lui avons reconnu.

x + Il me semble qu'on pourrait cependant concilier dans une même hypothèse les symboles de v. Zeyner et de HALDANE. I suftit d'appliquer à la méthémoglobine la fhéorie des pseudo-acides *.

! Les hypothèses de v. Zeynek et de Haldane supposent démontrée l'équation

; O0 proposée par Hüfner pour la dissociation de l’oxyhémoglobine ne | = Hb +O?. à O Une critique théorique de V. Henri montre que cette équation ne répond pas aux données expérimentales et que ces données sont d'ailleurs insuffisantes pour essayer actuellement une autre formule. [Cf. V. Henri. Soc. Biol., 56, 339 (1904)].

? Voir la conférence de P. Th Müller. Rev. gén. des Sciences, 15 mai 1905, p. 417,

RARE, En fait, la méthémoglobine paraît bien avoir un caractère

pseudo-acide :

1° Sa neutralisation est lente et progressive.

Si l’on place une solution de méthémoglobine pure devant le spectroscope et qu'on y ajoute lrès peu de soude étendue, on voit le spectre de la méthémoglobine alcaline apparaître lentement et coexister avec celui de la méthémoglobine acide qui va en s’affaiblis sant, tandis que le premier augmente d'intensité !;

2° Il y a changement de coloration quand on passe de la méthémoglobine acide à la méthémoglobine alcaline.

Le spectre de la méthémoglobine dite acide serait donc dù à la méthémoglobine non ionisée suivant le formule ciaprès, qui rappelle celle de HaLDaANE et où ? représente le noyau de la méthémoglobine :

Sous l'influence des bases, ilse ferait une migration moléculaire et l’on aurait alors lessels de l’aci-méthémoglobine (ancienne méthémoglobine alcaline, dont la formule :

DONS (9<) H+ rappelle celle de v. ZEYNEK.

On s'explique ainsi les différences spectrales qui distinguent la méthémoglobine et l'aciméthémoglobine, car elles

sont dues dans un cas à la molécule DC et dans l’autre à l'ion (955

1 Un simple examen spectroscopique remplace donc ici très bien la méthode de la conductibilité électrique employée pour suivre la neutralisation lente des

pseudo-acides,

et Los Dans l'hypothèse de v. ZEYNEK, l'acide (no<G)x

el ses sels O\M (Ho<G)y

VE dde ayant même ion absorbant (nr<G) devraient évidemment

avoir même spectre.

En faisant de Ja méthémoglobine un pseudo-acide, on s'explique, en outre, qu'une solution de méthémoglobine brune puisse contenir une faible proportion d'aciméthémoglobine rouge, dont la présence se traduirait par les absorptions dans le vert, puisque dans certains cas (p.-nitrophénol, oximidocétones, nitramines, éthers acyl-cyanacétiques, ete .…), on peut trouver, à côté de la forme ordinaire prédominante, un peu de la forme act.

On ne doit évidemment se faire aucune illusion sur le caractère prématuré de telles hypothèses. Cependant elles peuvent avoir la valeur d'idées directrices provisoires. C’est ainsi que le symbole que donnait v. ZEYNEK pour la méthémoglobine

HbC GE conduisit cet auteur à découvrir que le composé

cyané qui résulte de l'aetion de CNH sur Het devait aussi

s’obtenir par l’action de CN? sur Hb. De même, mon hypothèse de la méthémoglobine-pseudo-acide m'a conduit à quelques observations nouvelles

Ce caractère pseudo-acide de la méthémoglobine me fit la rapprocher des indicateurs dont le virage, traduisant une lransposilion intramoléculaire, est commandé par la présence d'ions étrangers ON dans leur solution. Je fus donc amené à étudier les additions homoïoniques ! en présence d’aciméthémoglobine, On sait qu’en

! Of. P.-Ta. Müller. — Lois fondamentales de l’Electrochimie, Paris, 1904. pp. 79-80.

ajoutant à la solution d’une base un sel ayant le mêmé métal-ion, on diminue l’ionisation de la base et, par suite, le nombre d'OH actifs. Ainsi -en ajoutant NaCl à une solution de méthémoglobine traitée par la quantité de soude juste nécessaire pour avoir netlement le spectre de la forme aci!, il y eut partiellement retour à la forme ordinaire que révéla l'apparition de la bande 1 = 634. Comme les addilions homoïoniques sont surtout sensibles pour les demt-électrolytes, je pensais arriver à un résullat encore plus net avec l’ammoniaque et les sels d'ammonium. Dans ce cas, j'oblins un spectre nouveau — que mon maître, M. le professeur Vize, avait oblenu par une autre voie, en étudiant l'action du sul. fale ammonique — et dont nous nous proposons de poursuivre l’étude. Si l’on prend une solution de méthémoglobine crisiallisée pure (sans ferricyanure) telle, qu'additionnée de son volume d'eau distillée et d'une goutte d'ammoniaque, elle donne nettement, sous une épaisseur de 15", le spectre de la méthémoglobine a'caline, la même solution, diluée celte fois de son volume d'une solution concentrée d’un selammonique, donnerale specire suivant lorsqu'on y ajoute une goutte d'ammoniaque : une bande large et foncée dans le vert et dont le milieu e:t voisin de la position qu'occupe la raie du Thallium (1 = 534.9), — et une ombre floue qui commence un peu avant D et présenteun assombrissement mince vers x = 568; le bleu et le violet sontabsorbés à partirde }— 500, tandis que pour la même concentration la méthémoglobine alcaline absorbait à partir 1 = 504 D'autre part, le liquide a une coloration d’un rouge plus clair différent de celui de la méthémoglobine alcaline. Nous ne savons pas encore quelle signification 1l faut donner à ce spectre. Les réducteurs (sulfure d'ammouium ou liqueur de Stokes suivant notre formule? qui permet de l’oblenir légérement acide) paraissent ne donner que la bande de Slokes. Peut-être avons-nous affaire à une substance qui est à la méthémoglobine ce que l'hémocromogène est à l'hémaline? On se rappelle le rôle* que, d'après BERTIN- Sans et MoiressiER, LiNossiER, v. ZEYNEk, l'ammoniaque el les composés à fonctions amine jouent dans la formalion de l'hémo-

1 Spectre de la méthémoglobine alcaline.

2 Ville et Derrien. — Nouv. Montpellier médical, 14, 49, 1902. 3 Lambling. — Article Hémoglobine. ?° suppl. Vürtz, p. 79,

Oo :

chromogène. Nous avons trouvé que certaines amines donnent, en effet, en agissant sur la méthémoglobine, un spectre analogue à celui formé par l'ammoniaque en présence des sels ammoniacaux. L'oblention de ce spectre nouveau montre que l’ammoniaque non ionisée ne réagit pascommel'ammoniaque ionisée. Ainsi dans la décoloration de la phénolphtaléine ammoniacale par les sels ammoniacaux, il n’y a pas simplement retour de la forme act à la forme ordinaire, mais formation de diimidophtaléine incolore.

Si l'étude de la méthémoglobine a quelque intérêt en Biologie pure, elle ne saurait en être dépourvue pour cette partie de la biologie appliquée qu'est la Médecine. BerrIN- Sans pensait déjà qu'elle devait être appelée à «éclairer divers problèmes médicaux ».

Thérapeutique

Ce sont d'abord les thérapeutes, préoccupés de l'action des substances qu'ils ordonnent, qui se sont intéressés au pouvoir méthémoglobinisant des drogues. Havem' écrit : « De toutes les transformations de l’hémoglobine, la plus intéressante pour le médecin est certainement celle qui aboutit à la production de méthémoglobine. C'est la seule que l’on puisse rencontrer en dehors de tout empoisonnement, par le simple fait de l'emploi de médicaments prescrits à dose dite thérapeutique, et comme le nombre de ces médicaments est relativement considérable et augmente chaque jour rapidement, ia question acquiert par là un grand intérêt pratique.» C'est ce qui conduisit Havem à l'étude que l'on sait sur les lois de la formation de la méthémoglobine

! Du sang el de ses allérations anatomiques, Paris, 1889 (pp. 359-360).

HO dans l'organisme, étude à laquelle les travaux récents ont, en somme, peu ajouté.

La méthémoglobine, étant impropre à l'hématose, ne pouvant plus comme l'oxyhémoglobine présider aux oxydations intraorganiques, on a pensé, pour expliquer les propriétés antipyrétiques de certains médicaments, faire entrer en ligne de compte leur action méthémoglobinisante!.

En fait, presque tous les antipyrétiques, à part l’antipyrine qui est plutôt un analgésique et ne méthémoglobinise pas, sont, dans l'organisme, des producteursde méthémo globine. Is se divisent en deux groupes, suivant le principe de classification de Hayem : 1° ceux qui font simplement de la méthémoglobine intraglobulaire ; 2° ceux qui méthémoglobinisent la matière colorante en détruisant l’hématie qui la porte. Ces derniers sont des médicaments absolument contreindiqués dans les états anémiques : ils comprennent certains dérivés de la quinoléine et les dérivés de la phénylhydrazine, telle la dangereuse pyrodine (acétylphénylhydrazine), médicaments dont heureusement la plupart ont été, suivant l’allitération d’Arnozan, « aussitôt oubliés que publiés ». Le groupe des antipyrétiques qui font de la méthémoglobine intraglobulaire, à part la thalline et la kairine qui sont dérivées de la quinoléine, comprend surtout l'acétanilide et substances voisines : exalgine (méthylacétanilide), phéna cétine (paracétylaminophénétol\, éthacétine(paraoxyméthylacétanilide\. Dans ce cas, la méthémoglobine, restant dans le milieu vivant qu'est le globule rouge, fait, comme nous l'avons vu, facilement retour à l’hémoglobine. Cette action méthémoglobinisante passagère intervient ici d'une façon évidente dans le mécanisme complexe de l’antipyrèse, en pro-

1 Schmidt. — Revue médicale de l'Est, 1892, p. 507. Cf. aussi G Pouchet. Leçons de Pharmacodynamie el de Mal, méd., 4° série, passim (1904).

duisant, suivant l’heureuse expression de PoucxET, «une saignée virtuelle et temporaire portant exclusivement sur l’hémoglobine * ».

Il est un autre médicament assez employé qui, selon Hayem, fait de la méthémoglobine intraglobulaire : c’est le nitrite d'amyle. HAyEM constala ? in vitro que la méthémoglobine formée par le nitrite d'amyle, dans les globules rouges, était rapidement ramenée à l'état d’oxyhémoglobine. Cette restauration doit se faire encore plus vite dans l'organisme, car, suivant la remarque dont Hayem fait suivre sa 2° loi5, la vitalité des hématies y est plus active qu'in vitro.

Contrairement à cette attente, la clinique a constaté des accidents {ardifs après les inhalalions d’éther amylnitreux (RaBuTeAU) ‘. Je crois qu'il n'y à ici qu'un désaccord: apparent entre l'expérimentation et la clinique, et cela tient à cette action complexe des nivrites sur laquelle j'ai attiré l'attention dans l'étude des agents méthémoglobinisants. Sous leur action, il se fait à côté de la méthémoglobine, de l'hémoglobine bioryazotée aussi impropre à la respiration et même plus stable que la carboxyhémoglobine. Puis, la méthémoglobine déjà formée se transforme peu à peu, sous l'influence des réductions intraorganiques, en nouvelles quantités d’Aénoglobine bioryazotée qui, atteignant alors une certaine proportion, peut provoquer des phénomènes graves. HAYEM avait confondu in vitro le spectre de l'azoxyhémoglobine avec celui de l'oxyhémoglobine.

! Pouchet. — Loc. cit., p. 165, y voir l'exposé du travail de Lépine (1887), sur l'acétanilide,

? Du Sang, p. 869.

3 Hayem, eodem loco. p. 368.

1 Cf. Pouchet. Leçons de Pharmacodynamie, {re série, 1900, pp. 355-356.