SO

Figure 2

VARTATION DU TAUX DU GLYCOGENE CARDTAQUE EN PRESENCE IE FORTES CONCENTRATTIONS D'ANHYDRTDE CARBONTQUE

Trait plein : Anoxie hypercarbique Trait tiret : Hypoxie hypercarbique

Glycogène.

( mg. p. 100 g.)

Figure 3 VARIATION DU TAUX DU GLYCOGENE CARDIAQUE EN FONCTION DE LA DUREE DE L'ASPHYXIE Les courbes correspondent à divers mélanges asphyxiques contenant un taux fixe de 5 % d'oxygène et un tax de CO2 indiqué en face de chacune des courbes. La courbe marquée (0) correspond à une atmosphère ne contenant pas de CO2,

Le trait pointillé marqué (N) représente le niveau nomal du glycogène cardiaque

Dans une première série d'expériences, nous avons suivi, heure par heure, la variation de la réserve glycogénique du coeur chez des animaux placés dans une atmosphère contenant un taux fixe de 5 d'oxygène et un taux de CO2

égal à 20%, 8% et 4%. Les résultats de ces dosages sont rassemblés dans les tableaux XIX à XXVII,

Nos déterminations ont porté sur un total de 91 animaux. Elles montrent que :

Alors qu'une hypoxie sévère (5% d'oxygène) abaisse -comme nous l'a-

vons montré au chapitre 3- la réserve glycogénique du coeur de son taux initial

à un niveau voisin de 200 mg par 100 g. -l'utilisation de la réserve étant d'environ 100 mg par heure et par 100 g. de coœeur-

1°) en présence d'un taux de 4 ou de 8% de CO2, dans cette même atmosphère hypoxique, la réserve glycogénique se maintient à sa valeur normale - ou même, s'élève un peu-, au cours d'une asphyxie de 3 heures ;

2°) en présence d'un taux de 20% de C®Œ, il n'y a plus de protection de la réserve et les effets de l'asphyxie sont, alors, très comparables à ceux de l'hypoxie : la dégradation de la réserve se fait, à peu de choses près, à la même vitesse que dans une atmosphère contenant 5% d'oxygène, et, au bout de 3 heures, le taux moyen de la réserve de glycogène s'établit à 140 + 69 mg par 100 grammes de coeur.

Ces résultats sont exprimés par les courbes de la figure 3.

b) Variation de la réserve glycogénique du coeur du rat asphyxique en fonction

de la concentration du CO2,

Les résultats de notre première série d'expériences nous ont permis d'établir une distinction dans le comportement de la réserve glycogénique du myocarde, suivant la concentration de l'anhydride carbonique dans l'atmosphère asphyxique. Nous avons comparé, dans une deuxième série d'expériences, les niveaux atteints par la réserve glycogénique du coeur, après 5 heures d'inhalation de mélanges asphyxiques contenant des taux divers d'anhydride carbonique. Les tableaux XXVIII à XXXI donnent les valeurs moyennes du taux du glycogène pour 4 séries de 10 animaux chacune, correspondant à des mélanges hypoxiques (5% d'oxygène) contenant respectivement 1%, 2%, 12% et 16% d'anhydride carbonique.

Ces valeurs viennent compléter celles qui ont été obtenues pour des concentrations de 4, 8 et 20% en anhydride carbonique et rapportées, au paragraphe précédent, dans les tableaux XXVII, XXV et XXIe La courbe de la figure 4 représente la variation du taux de la réserve glycogénique cardiaque, après 5 heures de respiration d'une atmosphère asphyxique, en fonction de la concentration en anhydride carbonique. Cette courbe montre que pour des taux compris entre O et 4%, le niveau de la réserve glycogénique, à la fin d'une épreuve de 5 heures, est d'autant plus élevé que la concentration en CO2 est plus forte. Entre 3 et 12%, malgré l'état d'hypoxie sévère qui est réalisé simultanément, il n'y a pas d'utilisation de la réserve de glycogène par le myocarde ; enfin, entre 12 et 20% de CO2, il y a, à nouveau; utilisation de la réserve, dans des conditions

Glycogène ( mg. p. 100 g.)

Figure 4

INFIUENCE DE LA TENSION D'ANHYDRIIDE CARBONIQUE DU MELANGE GAZEUX ASPHYXIQUE SUR LE TAUX DU GLYCOGENE CARDIAQUE APRES 3 HEURES D'ASPHYXIE

Tous les mélanges renfemment un taux fixe de 5 # d'oxygène

. -pour un taux de 20% d'anhydride carbonique- sont, à peu près, les mêmes qu'en milieu strictement hypoxique.

c) Teneur du myocarde asphyxique en lyo- et en desmo-glycogène .-

Nous avons établi, au chapitre II que la réserve glyco énique normale du coeur est constituée d'environ 55% de lyo-glycogène et de 45% de desmoglycogène. Nous avons vu, d'autre part, que si la glycogénolyse qui se produit au cours de l'hypoxie porte, à la fois, sur les deux éléments de la réserve, elle affecte surtout la fraction libre.

; Nous avons étudié, dans nos recherches sur l'asphyxie de longue durée,; la répartition de la réserve au terme de l'épreuve. Il est, en effet, intéressant de savoir si, dans le cas d'une protection partielle exercée par le CO2, cette protection s'exerce à l'égard des formes libre et liée, ou, au contraire, de l'une d'elles seulement et, dans le cas d'une protection totale -c'est à dire lorsque le niveau de la réserve globale reste constant -il n'y a pas cependant "conversion" de l'une des formes dans l'autre. Les valeurs numériques obtenues dans ces dosages sont groupées dans les tableaux XXXII à XXXIX.

L'influence de la tension d'anhydride carbonique du mélange gazeux asphyxique, sur les deux formes du glycogène se traduit par les modifications représentées par le graphique de la figure 5,

Les faibles concentrations de CO2 (1% et 2%) " protègent " davantage le desmo-glycogène qu le lyo-glycogène contre l'action mobilisatrice de l'hypoxie. Les concentrations un peu plus fortes (4% et 8%) ont un effet protecteur complet s les taux du glycogène total smt normaux ou supra-normaux et le rapport des fractions "libre" et "liée" est sensiblement comparable à celui qu'on observe chez le rat normal.

d) Interprétation des résultats .- 1/- Asphyxies aigües : anoxies hypercarbiques.

Nous avons vu, comme le montre la figure 2,que la réserve glycogénique du cœur du rat soumis à une asphyxie aigüe est toujours plus élevée qu celle du rat soumis à l'anoxie et que l'inhibition exercée par le CO2 à forte concentration, sur la glycogénolyse, est proportionnelle à sa concentration dans l'atmosphère inspirée. Parmi les mécanismes qui peuvent être invoqués pour expliquer ce phénomène, trois nous paraissent devoir retenir plus spécialement l'attention : l'action exercée, sur les mécanismes d'utilisation de la réserve, par le CO2 agissant comme inhibiteur à une ou plusieurs étapes des processus de glycogénolyse, la diminution de l'utilisation du potentiel énergétique chimique, par suite de la réduction du travail cardiaque, et enfin un ralentissement général du mécanisme catabolique en relation avec les caractéristiques physico-

chimiques spéciales du milieu asphyxique .

L'anhydride carbonique exerce-t-il une action toxique vis à vis de l'un des agents de la glycogénolyse cardiaque ? Rien ne permet de le supposer, à priori. Comme nous l'avons montré dans l'étude des asphyxies ménagées, on peut;

Glycogéne

Cmg. p. 100 9.)

Figure 5

ACTION DE L'ANHYDRIDE CARBONIQUE A DIVERSES CONCENTRATIONS SUR LA REPARTITION DU GLYCOGENE CARDIAQUE ENTRE LES FORMES LIBRE ET LIFE

Le taux de l'oxygène est fixe et égal à 5 #

les lignes (T),(L) et (D) représentent respectivement les niveaux des taux du glycogène total, du lyo-glycogène et du desmo-glycogène pour I00 grammes de tissu cardiaque frais, chez le Rat normal

Pour chacune des concentrations de C02 étudiées :

Rectangle blanc +: Glycogène total Rectamgle hachuré + Iyo — Glycogène Rectangle pointillé : Desmo-Glycogène

suivant la cœmcentration de l'anhydride carbonique, observer soit une inhibition complète, soit un déroulement normal des processus d'utilisation du glycogène par le cœur. D'autre part, on a montré (CORDIER -434) qu'il se produit, chez

le chien soumis à une asphyxie progressive, une hyperglycémie importante. Nous avons repris ces déterminations chez le rat et nous les avons complétées par le dosage simultané des réserves glycogéniques du coeur et du foie, dans l'asphyxie aigüe provoquée par l'inhalation de CO pur. Nous avons constaté, comme le montre le tableau XL, que, tandis que le taux du glycogène cardiaque varie peu, on observe, régulièrement, une élévation du taux de la glycémie, accompagnée d'une diminution de la réserve glycogénique du foie ; cette dernière est, cependant, peu importante en raison du faible délai dont dispose l'organisme, pour cette mobilisation (3 minutes environ).

Le CO2 agit-il par inhibition générale de l'activité cardiaque ? Le fait est possible. BROWN et MILLER (447), étudiant l'action des fortes concentrations de CO2, chez le chien, notent une diminution du travail cardiaque. Ceci s'accorde, d'une part, avec les conclusions de GOLWITZER-MELER, HAENSSEL & KRUGER (109) qui observent, lorsque le pH sanguin s'abaisse, une diminution du travail du coeur en même temps qu'une ‘meilleure économie", d'autre part, avec les conclusions données par CHANG (204) à son étude de la contraction de l'oreillette isolée du lapin. Pour cet auteur, le métabolisme du cœur asphyxique serait caractérisé par le fait qu'après une phase d'utilisation du phosphagène -qui ne permet, évidemment, qu'un fonctionnement de très courte durée- le cœur se trouverait dépourvu d'aliment énergétique utilisable, par suite de l'impossibilité, où il se trouverait, d'effectuer, en présence de CO2, la resynthèse du phosphagène, aux dépens de sa réserve glycogénique. Il en résulterait, à la fois, la disparition de l'activité mécanique du cœur et le maintien de sa réserve de glycogène à un taux élevé. Il convient, aussi, de rappeler l'interprétation donnée par CORDIER, MAGNE et MAYER (448) de l'action générale de l'anhydride carbonique. Pour ces auteurs, le CO2 agirait comme un inhibiteur métabolique général et, avec les fortes concentrations que nous avons utilisées, nous nous trouverions en présence d'une véritable intoxication carbonique où les effets spécifiques du CO2 masqueraient ceux de l'anoxie. Ces derniers auteurs indiquent, en outre, que cette diminution générale de l'activité métabolique est confirmée par le fait qu'il ne se constitue pas de passif d'oxygène, phénomène qui a été observé par BRODY (199) et par FENN (242) sur des coupes de myocarde placées, in vitro, dans les conditions de l'asphyxie.

A ces facteurs physiologiques, s'ajoutent vraisemblablement des facteurs d'ordre strictement physico-chimique. Le coeur, dans les expériences d'asphyxie brutale, se trouve placé dans des conditions d'anoxie complète dont l'effet devrait être, comme l'ont montré, les premiers, EVANS et ses collaborateurs (77), une lactacidogénèse importante aux dépens de la réserve glycogénique. Or, il se produit simultanément de l'hyperglycémie (Tableau XL) et de l'hyperlactacidémie (CORDIER -105). Il nous parait probable que la concentration du milieu intérieur en acide lactique agit, non seulement par augmentation de l'acidité de ce milieu, mais encore par “action de masse" sur l'équilibre glycogène acide lactique, pour freiner le déroulement de la glycogénolyse.

2/- Asphyxies prolongées + hypoxies hypercarbiques.

Que se passe-t-il dans l'hypoxie hypercarbique ? Alors que, après

un séjour de 3 heures dans une atmosphère ne contenant que 5% d'oxygène, le niveau de la réserve glycogénique du coeur se trouve considérablement abaissé,

on constate, lorsque l'hypercarbie se superpose à l'hypoxie, deux variations

de sens inverses (Figure 4) : jusqu'à une concentration de 12% de CO2, il y a protection plus ou moins complète de la réserve contre toute dégradation : au delà de 12%, les phénomènes de glycogénolyse se manifestent à nouveau et, pour une concentration de 20% de CO2, tout se passe comme si l'animal se trouvait en milieu strictement hypoxique. ?

Les mécanismes qui ont été proposés pour l'interprétation de la "protection" de la réserve glycogénique dans l'asphyxie aigüe, sont encore valables pour expliquer la première phase. Pourquoi, au-dessus d'une concentration de 12% de CO2, cet effet protecteur diminue-t-il au fur et à mesure de l'augmntation du taux d'anhydride carbonique ? Deux mécanismes peuvent, ici, conjuguer leurs effets. D'une part, l'effet BOHR fait qu'en présence d'une tension de 20% de CO2, le taux de saturation de l'hémoglobine se trouve abaissé par rapport à ce qu'il est dans une hypoxie simple de même intensité ; d'autre part, l'observation des poumons des animaux qui ont inhalé, pendant des périodes prolongées,des mélanges gazeux riches en CO2, nous a montré la présence fréquente d'un oedème d'importance variable qui peut entrainer un ralentissement mécanique du passage de l'oxygène au travers de la paroi alvéolaire (CORDIER & DESSAUX -449). Nous avons déterminé, par pesée, l'importance de cette modification. Les résultats de nos mesures sont représentés sur la figure 6 .

L'inhalation de mélanges asphyxiques -soit 5% d'oxygène et 16% de CO2 pendant 3 heures, soit 5% d'oxygène et 20% de CO2 pendant 2 heures- entraine l'apparition d'un état de pré-oedème pulmonaire, se traduisant par une élévation du poids relatif moyen des poumons qui passe de 6.5 Kgs à 8.1 g./Kg, l'hypoxie stricte ne produisant qu'une modification de faible importance.

La juxtaposition de l'effet BOHR et de cet état de pneumonose aboutit à la réalisation d'une hypoxie réelle plus sévère que celle qui correspond à la teneur en oxygène de l'atmosphère asphyxique utilisée, et la disparition de l'effet protecteur de l'anhydride carbonique ne fait que traduire l'aggravation de l'état d'hypoxie.

V - VARIATIONS DE LA RESERVE GLYCOGENIQUE CARDIAQUE DANS L'INTOXICATION CARBONIQUE EN PRESENCE D'OXYGENE

Les expériences d'intoxication carbonique aigüe, qui ont été faites jusqu'ici, réalisent, en fait, une anoxie hypercarbique au cours de laquelle le myocarde est soumis à un manque brutal d'oxygène et à une augmentation considérable de la tension d'acide carbonique. Nous avons, donc, tenté de mettre en

Figure 6

POIDS RELATIF DES POUMONS DU RAT A LA SUITE DE L'INHALATION PROIONGEE DE DIVERS MELANGES GAZEUX

Le poids des poumons, en grammes, est rapporté ai Kg de poids corporel.

évidence l'action propre de l'anhydride carbonique en éliminant -autant qu'it était possible- le facteur anoxique.

Les deux premières séries expérimentales suivantes ont donc consisté à faire respirer aux animaux un mélange gazeux renfermant un taux normal de 20% d'oxygène et une proportion de CO2 de 8%, dans la première, et de 50% dans la seconde, Toutes ces expériences entrainent la mort des animaux dans des délais relativement brefs,

Les expériences de la troisième série, au contraire, permettent des durées de survie beaucoup plus longues. Le mélange gazeux renferme 2% d'oxygène, 20% d'anhydride carbonique et 60% d'azote. Dans cette atmosphère, les rats survivent plus de trois heures. Nous avons suivi les variations du taux du glycogène en fonction de la durée de l'inhalation et déterminé la répartition de la réserve entre les formes libre et liée, après 3 heures d'expérience.

a) . Mélange gazeux contenant 80% de CO2 et 20% d'oxygène.

Les rats placés dans une telle atmosphère présentent des durées de survie assez variable. Près de la moitié des animaux succombent avant la sixième minute d'inhalation s rares sont ceux qui résistent dix minutes. Nous avons effectué deux groupes de mesures.

Dans le premier groupe, les coeurs des rats sont prélevés aussitôt après le dernier mouvement respiratoire. Les résultats des dosages, portant sur 10 animaux, sont rapportés dans le tableau XLI.

Les résultats de ce tableau montrent que, au moment de la mort, la réserve glycogénique a encore une valeur importante : 288+ 59 mg p. 100 grammes. La comparaison du niveau de cette réserve de glycogène avec celle que l'on observe après inhalation de CO2 pur (359 + 59 mg.-Tableau XVI) pose la question de savoir si l'abaissement de la réserve représente un phénomène progressif, dû à l'intoxication carbonique ou si, au contraire, cette diminution n'apparait qu'aux environs de la mort (en comprenant, dans cette période, l'état agonique et les premières secondes post-mortem); au moment où l'oxygénation du myocarde est devenue très précaire.

Pour éclairer cette discussion, nous avons effectué une nouveile série de mesures, conduites comm précédemmænt, mais les rats ont été, cette fois, sacrifiés systématiquement après 6 minutes de séjour dans l'atmosphère hypercarbique. Les valeurs obtenues sont groupées dans le tableau XLII,

La moyenne de 10 animaux, s'établit à 452 + 49 mg. p. 100., c'est à dire à un taux, à peu près, normal. Ceci montre dc, d'une part, que tant qu l'oxygénation du myocarde est suffisante, l'intoxication carbonique -même très sévère- ne produit pas de diminution notable du taux de la réserve glycogénique, d'autre part, que l'anhydride carbonique exerce une action modératrice sur les processus glycogénolytiques qui, dans les conditions d'hypoxie de la période ago- D épuisent, habituellement, la réserve de glycogène du coeur de manière très rapide.

b) . Mélange gazeux contenant 50% de CO2 et 20% d'oxygène.

Les rats placés dans une atmosphère contenant 50% d'anhydride carbonique et un taux normal d'oxygène, s'endorment rapidement et 11 s'établit un rythme respiratoire lent et profond qui devient superficiel iorsque la mort ap-. proche. Dans ce type d'expériences, il est donc assez facile de repérer les derniers mouvements respiratoires et de prélever le coeur à ce moment. La survie

est variable et atteint fréquemment une vingtaine de minutes. Dans ces conditions

une hypothermie a tendance à s'établir, en raison de la diminution importante des échanges respiratoires (CORDIER, MAGNE & MAYER -448), Nous avons dû veiller à maintenir constante, par chauffage, la température de la chambre d'inhalation pendant toute la durée de l'expérience. Les résultats des dosages du glycogène cardiaque, effectués au moment de la mort, sont rapportés dans le tableau XLIII,

L'examen de ces résultats permet de constater que, dans ce type d'intoxication carbonique, le niveau de la réserve glycogénique, déterminé sur 12 animaux, a une valeur moyenrme de 312 + 46 mg p. 100 g. Dans ce mode d'intoxication, on se trouve, encore, à un niveau très supérieur à celui qui Caractérise l'anoxie.

L'ensemble de ces expériences permet donc de conclure qu'il n'y a pas, dans l'intoxication carbonique, d'altération de la réserve glycogénique du coeur, au moins pendant les premières minutes, Lorsque la réserve glycogénique s'abaisse, au moment de la mort, la diminution est toujours beaucoup plus discrète que dans le cas de l'anoxie.

c) .« Variations de la réserve glycogénique cardiaque et de ses formes, au

cours d'une hypercarbie prolongée.

Les observations précédentes montrent que l'utilisation de la réserve de glycogène du coeur, dans l'hypercarbie en présence d'une tension normale d'oxygène dans le mélange inspiré, paraît d'autant plus importante que le taux du CO2, dans ce mélange, est plus élevé. Il nous a semblé important d'étudier le comportement de la réserve, au cours d'une épreuve d'hypercarbie assez modérée pour pouvoir être supportée par les animaux pendant plusieurs heures.

Nous avons utilisé un taux de 20% d'anhydride carbonique. Nos observations personnelles et celles de D, CORDIER et divers collaborateurs nous ont montré que cette concentration est la plus élevée qui soit compatible avec une survie de l'ordre de 5 heures. Ici, encore, la durée des expériences nous a obligé -comme il a été dit précédemment- à lutter contre la tendance des animaux à se refroidir. Les résultats expérimentaux correspondent aux déterminations faites au bout de 1 heure, 2 heures et 3 heures sont respectivement groupés dans les tableaux XLIV, XLV et XLVI.

Les résultats obtenus, sur trois lots de 10 animaux chacun, sont les suivants 3

après 1 heure : 556 + 97 mg p. 100 g.; après 2 heures : 492 + 61 mg p. 100 ge 3 après 3 heures 5 534 + 835 mg pe. 100 g..

Les valeurs sont donc normales ou supra-normales.

Donc, l'anhydride carbonique, dans la mesure où il n'est pas accompagné d'anoxie ou d'hypoxie -expérimentales ou physiologique- ne provoque pas d'abaissement de la réserve glycogénique du myocarde. Les diminutions qui ont pu être observées dans les expériences précédentes doivent donc être imputées à un facteur anoxique. L'augmentation de la dispersion dans les séries dont nous venons de rapporter les résultats, ne permet pas de conclure à une augmentation significative de la valeur moyenne du taux de la réserve glycogénique.

Ces expériences montrent qu'une hypercarbie pure, compatible avec une survie de quelques heures, ne modifie pratiquement pas le niveau de la réserve glycogénique du cœur. En modifie-t-elle la form ? Le problème qui se pose est de savoir si la proportion relative du lyo-glycogène et du desmo-glycogène, qui constituent la réserve totale, demeure inchangée, après 3 heures de respiration d'un mélange contenant 20% de CO2 et 20% d'oxygène. Les résultats sont rassemblés dans le tableau XLVII.

Après une épreuve d'hypercarbie pure, d'une durée de 35 heures, la fraction lyo-glycogène représente 54.5 + 7.8% du glycogène total, la fraction desmo-glycogène 45.5 + 7.8 ; ces proportions sont celles de la réserve glycogénique cardiaque chez le rat normal. Une tension de 20% de CO2, dans l'air inspiré, ne modifie pas la répartition du lyo- et du desmo-glycogène dans la réserve myocardique.

d) .« Interprétation des résultats .

L'interprétation des effets de l'intoxication carbonique pure nous est possible grâce aux mécanismes qui nous ont déjà permis d'expliquer le comportement de la réserve glycogénique cardiaque dans l'asphyxie.

Comme le montre la partie pointillée de la figure 2, l'action de l'anhydride carbonique se manifeste seulement pour les fortes concentrations. Bien que la teneur en oxygène du mélange gazeux soit apparemment normale, les conditions expérimentales rendent très peu efficace cette tension d'oxygène, Par suite de l'effet BOHR, le taux de saturation de l'hémoglobine est considérablement diminué. Il n'est pas impossible, en outre, si la survie est de quelque durée, qu'une pneumonose vienne contribuer à réaliser les conditions d'un véritable manque d'oxygène, par ralentissement du transit alvéolaire. Pour une concentration de 80% de CO2, le comportement de la réserve glycogénique est sensiblement le même qu'il y ait, ou non, dans l'atmosphère, un taux normal d'oxygène. La forte concentration d'anhydride carbonique "crée" l'anoxie et freine l'utilisation anoxique de la réserve glycogénique du coeur,

Pour des concentrations moins fortes, mais cependant élevées

(2%), malgré l'effet BOHR et malgré le pré-oedème qui peut s'installer, le taux de saturation de l'hémoglobine est encore suffisant pour assurer un ravitaillement normal des tissus -et en particulier du myocarde- en oxygène. Il s'y ajoute, en outre, pour justifier le maintien de la réserve glycogénique à son niveau normal, le ralentissement général de tous les processus métaboliques que

nous avons précédemment signalé.