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statique à la concentration de 0,5 y par cm. Une seule souche n’était sensible qu’à 1 ».

À quoi correspondent ces souches ayant une sensibilité initiale diminuée vis-à-vis de l’isoniazide ? Mile LOTTE et Mme PoussiEr [45], présentant les travaux des phtisiologues de la région parisienne, pensent que ces faits peuvent être dûs soit à une divergence de technique entre les divers laboratoires, tenant au poids de l’inoculum ou à la concentration des solutions isoniazidées, soit à l’absorption prématurée d’antibiotique avant le « début officiel du traitement » Dans notre statistique, tous les examens ont été effectués dans le même laboratoire, par un personnel toujours identique. D'autre part, un interrogatoire serré a permis de n’utiliser que les malades n’ayant commencé leur traitement au moment même de leur hospitalisation. Cependant, il est toujours possible que le sujet ait absorbé de l’isoniazide à domicile, sans qu’il connaisse le nom exact du médicament.

Ces réserves étant faites, nous pensons que, dans une population bacillaire et en dehors de tout traitement, il existe des éléments microbiens dont la sensibilité est spontanément diminuée vis-à-vis de l’isoniazide. Ce phénomène se rencontre, d’ailleurs, d’une facon générale avec tous les antibiotiques. Or, le taux de sensibilité d’une population bacillaire est donné par les germes les plus résistants de cette population. Il est donc possible que ce soit la sensibilité de tels éléments qui ait été testée avant le traitement. Hoggy et LENERT [28], N. Risr ont également signalé l’existence de bacilles spontanément résistants à l’action de l’isoniazide. Personnellement, nous n’avons jamais rencontré de tels germes. Toutes les souches dont la sensibilité était supérieure à 1 y d'INH/cem3 avaient été isolées de l’expectoration de malades en cours de traitement.

Cette sensibilité du Mycobactérium Tuberculosis à l’hydrazide de l’acide isonicotinique s’oppose à l’insensibilité de la plupart des souches de Mycobactéries non pathogènes. MM. ViaLLiER et BERTOYE [65], en effet, isolèrent par tubage gastrique, chez deux enfants n'ayant jamais recu d’isonia-

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zide, des bactéries acido-alcoolo-résistantes, dont la croissance ne fut pas inhibée par une concentration de 20 y d’'INH/em3. Mais l'inoculation de ces germes ne tuberculisa pas le cobaye, et ces éléments résistants furent considérés comme des bactéries non pathogènes recueillies dans les mucosités gastriques. Plus tard, chez un de ces enfants, l’inoculation au cobaye permit d'isoler un bacille tuberculeux vrai, qui détermina chez l’animal des lésions typiques de tuberculose expérimentale. Pour CoLETsos, enfin, les bacilles tuberculeux non pathogènes pour le cobaye sont également 40, 50 à 100 fois plus résistants à l’isoniazide que les bactéries pathogènes.

En conclusion, nous pouvons dire que la sensibilité normale du Mycobactérium Tuberculosis à l’action de PINH se situe aux environs de 0,05 ;/em3, la plupart des souches étant inhibées à cette concentration.

II. —— COMMENT FIXER LA CONCENTRATION EN INH À PARTIR DE LAQUELLE ON DOIT CONSIDERER LES BACILLES COMME RESISTANTS ?

Avant de déterminer la concentration d’isoniazide qui doit faire admettre l’inefficacité du produit, il faut envisager quelles sont les concentrations sanguines en INH chez le sujet traité.

Pour GERNEZ-RIEUX et FABRE [221, le taux de l’isoniazide dans le sang chez le sujet traité aux doses thérapeutiques habituelles de 50 mg. par jour et par kilogramme de poids serait relativement fixe, oscillant entre 1,8 y et 2,2 y». BENDA, MORELEC et Mme GUILBERT [4] donnent des chiffres plus forts et plus variables. Après l’ingestion de deux doses de 250 mg. chaque fois à 8 heures d'intervalle l’une de l’autre, ces auteurs constatent, chez douze malades, une concentration sanguine variant entre 5,5 y et 1,5 y d’isoniazide par cm3 suivant les moments où sont prélevés les échantillons sanguins par rapport à l’ingestion. À Lyon, PELLERAT et Mme MaicrarD [76] confirment que, lorsque

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l'INH est employée par voie buccale, les taux trouvés dans le plasma sont variables, mais toujours nettement supérieurs aux taux bactériostatiques observés in vitro.

Nous avons donc considéré comme résistante à l’isoniazide, toute souche bacillaire dont la croissance n’est pas entravée par la présence d’une dose d’'INH égale ou supérieureà 5 y par centimètre cube. Ce chiffre a été choisi arbitrairement. Il peut paraître élevé pour certains, comparativement aux taux de concentration sanguine qui sont deux à trois fois moindres. En fait, nous avons fixé ce taux de 5 y comme apparition de la résistance bactériologique vraie, pour deux raisons essentielles.

D'une part, voulant éliminer au maximum les causes d'erreur, nous pensons qu’une souche résistante in vitro à 5 y d’isoniazide par cm3, sera, a fortiori, également résistante in vivo, où la concentration médicamenteuse est moindre. Les divergences entre les résultats du laboratoire et les données de la clinique seront donc réduites au maximum, et une souche considérée comme résistante au laboratoire sera absolument insensible à l’action de la thérapeutique chez ie malade.

D'autre part, les sujets qui ont présenté une résistance bactériologique à 5 y/cm étaient tous des malades chroniques, gravement atteints et dont le pronostic était sombre. Pour la majorité d’entre eux, la médication s’est révélée totalement inefficace. Chez les autres, une amélioration fonctionnelle et clinique remarquable fut d’abord obtenue. Une malade même, en cours de traitement, présenta une poussée évolutive avec fonte caséeuse rapide.

Ceperidant, COLETSOS et ses collaborateurs [12] considèrent comme résistante toute souche bacillaire dont la croissance n’est pas inhibée par une concentration de 1 y d’'INH par emÿ. En réalité, il ne s’agirait pas d’une résistance vraie, mais d’une « zone d’alarme », d’un « seuil de résistance ». Pour cet auteur, en effet, c’est à cette période que l’on assiste à l'échec total de la thérapeutique chez le malade : l’aggravation clinique et radiologique progressive va de pair avec

l'installation rapide d’une résistance bactériologique vraie à des taux égaux ou supérieurs à 5 y d’isoniazide.

IT. — PROBLÈME DÉS ASSOCIATIONS D’ANTIBIOTIQUES. SYNERGIE ET ANTAGONISME.

L'étude de la synergie ou de l’antagonisme entre l’isoniazide et les autres antibiotiques a été abordée par de nombreux auteurs. Sans entrer dans des considérations d’ordre biologique qui dépasseraient le cadre fixé par ce travail, il nous semble que le problème doive être posé de la facon suivante :

Un antibiotique peut-il, en association médicamenteuse avec l’isoniazide, augmenter la sensibilité des bacilles à JINH (cas de la synergie), ou, au contraire, diminuer cette sensibilité (cas de l’antagomisme) ? Par conséquent, la définition que nous avons donnée de l’isoniazido-résistance doit-elle être modifiée dans les cas d’associations thérapeutiques ?

Nous insisterons surtout sur le rôle de la streptomycine et du P.A.S. qui, avec l’isoniazide, représentent les trois antibiotiques majeurs dans le traitement médicamenteux de la tuberculose. Les résultats que nous avons trouvés dans la littérature sont nettement divergents. La plupart des auteurs concluent à une synergie entre ces trois antibiotiques. D’autres penchent pour l'indifférence totale. Certains, enfin, vont même plus loin et COoLETSso parle d’antagonisme entre streptomycine et isoniazide.

a) Association isoniazide-streptomycine : Les publications de NaAvsKky,, de Mme AITOFF et Mile SALAS sont contradictoires à ce sujet. Contrairement à CoLeTsos, la plupart des auteurs avec LEcocQ et Linz, nient tout antagonisme entre la streptomycine et l’isoniazide. MM. ViIALLIER et Ticaup [71], recherchent expérimentalement l’action de la streptomycine sur le pouvoir bactériostatique de l'INH, étudient 8 souches de Mycobactérium Tuberculosis, sensibles à la streptomycine et à l’isoniazide. Ces auteurs se servent

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de quatre séries de tubes de milieu de Youmans-sérum de cheval contenant 0,5 y -0,1% 0,05 : 0,01 : par mml. de streptomycine, La lecture des résultats a eté faite au 15° 30°, 45° et 60° jour. Les variations constatées dans les sensibilités initiales ne furent que minimes, selon les souches et la teneur du milieu en streptomycine, n’excédant jamais deux tubes. Ces différences non systématisées ne permettent donc pas d'accorder à la streptomycine une influence potentialisatrice sur l’isoniazide.

Personnellement, nous avons recherché si l'association streptomycine-isoniazide empêchait l’apparition de «mutants » résistants dans une population bacillaire. Nous avons utilisé la streptomycine-base. Dix souches initialement sensibles aux deux antibiotiques ont été ensemencées en milieu de Youmäns-sérum de cheval, dans deux groupes de tubes. Le premier groupe servit à tester la sensibilité de la souche à la streptomycine, en milieu témoin et en présence de doses variables d’'INH, soit 0,01 y et 0,05 y par cmè. La sensibilité à l’isoniazide fut déterminée dans le 2° groupe, de la même façon, en milieu témoin et en présence de 0,5 y et 1 y de streptomycine-base par emè. Le détail exact de ce mode opératoire a d’ailleurs fait l’objet d’une note à la société de Biologie. Après ensemencement, la lecture fut effectuée au bout de 15 jours d’étuve à 37°, puis, le 30", le 45° et le 60° jour. j |

Nous n'avons jamais noté de modifications dans un sens ou dans l’autre de la sensibilité des souches à l’isoniazide et à la streptomycine-base. Là encore, les différences furent minimes. Nous pouvons donc conclure qu’il n’y a aucun antagonisme entre ces deux antibiotiques, mais que, le plus souvent, l'association empêche l'apparition tardive de « mutants » résistants.

b) L'association isoniazide-P.A.S. : La synergie d’action entre l’'INH et l'acide para-amino-salicylique a été montrée par Mme Atrorr [1] : association des deux médications à raison de une partie d'INH pour cent parties de P.A.S. produit un effet bactér'cide. Ce sont également les conclu-

sions de PARAF, DESBORDES et ROSENBERG [55]. Ces auteurs traitent trois lots de cobayes tuberculisés, par l’isoniazide seule, par le P.ASS. seul et par l’association des deux antibiotiques. L’autopsie montre, chez les animaux traités par un seul produit, des lésions tuberculeuses discrètes mais évidentes. Au contraire, les cobayes ayant bénéficié de l'association thérapeutique, présentaient des lésions en voie de cicatrisation.

c) Les autres associations d’antibiotiques :

Il ne semble pas exister de synergie entre la pénicilline et l’isoniazide (Linz et LECOCQ). MM. VirALLIER et TiGAUD [71] - ont vérifié l’absence d’antagonisme entre ces antibiotiques: l’action de l’isoniazide a été recherchée sur quatre souches de bacilles cultivées en milieu témoin et en milieu contenant 1 unité de pénicilline G par mml. Les auteurs concluent que la pénicilline n’a aucune influence, du moins à ce taux, sur l’action de l’isoniazide.

La terramycine est le seul antibiotique actuellement connu ayant une action antagoniste vis-à-vis de l’hydrazide de l’acide isonicotinique. Mac KanNEss et SMITH [47] ont étudié ce phénomène sur les bacilles tuberculeux intracellulaires ; la terramycine associée à l’INH abolirait l’action bactéricide de ce produit.

d) Nous verrons plus loin le rôle joué par les vitamines sur l’action bactériostatique de l’isoniazide.

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