HISTORIQUE

En 1952, l’arsenal thérapeutique antituberculeux s’est enrichi d’un nouvel antibiotique, l'acide isonicotinique hydrazide, de formule générale C6 H7 N3 O. Ce corps n’était pas un inconnu : sa synthèse avait été effectuée en 1912 par deux chimistes autrichiens, MAYER et NALLY [48]. Resté dans l’ombre pendant plus de trente ans, il fallut attendre les travaux expérimentaux de CHORINE [11], qui, le premier, en 1945, montre, chez le cobaye, les propriétés antituberculeuses de l’acide isonicotinique et de lamide correspondante. Des essais cliniques sont tentés par HUANT [29], qui publie ses résultats dans la gazette des Hôpitaux. MM. BRUNET et VIALLIER [9], à la Société Médicale des Hôpitaux de Lyon, du 26 mars 1946, rapportent leur déception dans l'emploi de la vitamine P.P. dans le traitement de la tuberculose pulmonaire. Par sa posologie élevée nécessaire, entraînant une intolérance digestive chez le malade, le groupe de l’acide isonicotinique fut vite oublié.

A la suite de DomaGk [15], qui met l’accent sur l’activité antituberculeuse des thiosemicarbazones d’aldéhydes aromatiques, GRUNBERG et LEIWANT [26], LEvADrTI, GIRARD, et leurs collaborateurs [37] utilisent les thiosemicarbazones des aldéhydes nicotiniques et isonicotiniques. Mais ces médicaments ne sont pas dépourvus d’une certaine toxicité. Or, pour synthétiser ces corps, Fox [21] utilise un produit intermédiaire, lisonicotinylhydrazide. Par contre-coup,

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l'attention fut alors attirée sur l’action antibacillaire de ce dérivé. C’est à cette période que furent publiées les premieres observations de tuberculose pulmoñaire traitée par l’isoniazide et les recherches expérimentales sur les animaux de laboratoire commencèrent. HuANT [30], RAyYBAUD [56], GRUNBERG et SCHNITZER [27], SELIKOFF et ROBITZEK [60], montraient l’action antibacillaire remarquable de l’isoniazide, en même temps que sa toxicité bien moindre que celle des thiosemicarbazones. C’est alors que la presse fit une campagne publicitaire, aussi bien orchestrée que prématurée autour des expérimentations du Sea View Hospital de New-York, qui jusque-là n’avaient bénéficié que d’un court article dans la presse spécialisée.

Les expérimentateurs du monde entier accueillirent avec une certaine réticence le nouveau médicament dont l'apparition s'était faite dans des conditions particulièrement tapageuses. Mais ils devaient rapidement acquérir la certitude que l’hydrazide de l'acide isonicotinique était doué d’une activité antibacillaire intense in vitro et in vivo.

Des nombreuses publications qui parurent à l'étranger au début de l’année 1952, il faut retenir celles de RUBIN, ELMENDORF, STEENKEN, WOLINSKI, aux Etats-Unis ; MONALDI, Zorini, MorELLY, en Italie ; KocH et Mac LEAN, en Angleterre ; DomaGk, en Allemagne ; BURNAND et Mori, en Suisse. En France, Noël Risr et Mile GRUMBACH [58], à la Société Française de Microbiologie, montrent que l’hydrazide de l'acide isonicotinique est douée d’une activitée antituberculeuse très développée et que, in vitro, cet antibiotique serait dix à vingt fois plus actif que la streptomycine. Tisox [62-63], montre que la dose bactériostatique de l’isoniazide peut, après une semaine, altérer la végétabilité du bacille de Kock. MM. BRüN et VIALLIER [10] vérifient l’action bactériostatique de l’isoniazide, mais n’observent pas de pouvoir bactéricide évident,

Même constatation est faite par NoUFFLARD et DESLAN- DES [541 : lINH n’a aucune action bactéricide notable sur la souche H37rv, le nombre des bacilles tuberculeux étant

resté le n'ême après un contact de un mois en milieu de Dubos, sans Tween 80, à une concentration d’isoniazide cent fois supérieure à la concentration bactériostatique in vitro. Quelques semaines plus tard, LEVADITI et ses collaborateurs [39], à la Société Française de Microbiologie et à l'Académie des Sciences, confirment l’action añtibaciliaire intense de l’isoniazide, qui se traduit, chez les souris inoculées, par la discrétion des lésions tuberculeusés observées, dans lesquelles l'examen microscopique du foie, de la rate et des poumons montre, le plus souvent, une atteinte paucibacillaire, ou même une stérilité intégrale des lésions.

Tous les auteurs se sont naturellement préoccupés de déterminer le mécanisme d’action de l’INH. LEvVADITI, VAIS- MAN et CHAIGNEAU-ERHARD [42], admettent un arrêt du potentiel prolifératif par inhibition de l’équipement enzymatique du germe bacillaire, phénomène le rendant ainsi inoffensif. Mais l’INH agirait aussi par limitation progressive des foyers tuberculeux par enkystement. C’est ce qui explique que l’on constate, chez les animaux inoculés par des souches de bacilles tuberculeux, un retard à la dissémination bacillaire dans l’organisme. Pour certains, cependant, le retard ne serait pas définitif (DJOURITCHTICH, NECHCOVITH et RADOYTCHITCHI [16].

Mais en même temps qu’étaient connues les propriétés thérapeutiques de l’isoniazide, cliniciens et expérimentateurs, se basant sur la connaissance qu’ils avaient des autres antibiotiques connus, s’interrogeaient sur lPapparition possible d’une isoniazidorésistance de la part du bacille de Koch mis en contact pendant un certain temps avec le médicament. Noël Risr et Mile GrumBacH [57] mettaient en garde les thérapeutes contre ce phénomène : ils obtiennent, en effet, par repiquages successifs, une couche bacillaire résistante in vitro à plusieurs centaines de y d’isoniazide par centimètre cube. Cependant, ces mêmes auteurs laissent espérer que les associations d’antibiotiques permettront d'éviter cet écueil.

Ces faits ont été confirmés in vitro, par LEVADITI et EVENO