PHYSIOLOGIE GENERALE DE L’ACTION DU SÉRUM IMMUNISANT SUR L’ORGANISME
Pouvoir immunisant et pouvoir bactéricide. — Différence de résistance à la chaleur. — Inconstance du pouvoir bactéricide. — Pouvoir immunisant et pouvoir atténuant.
— Erreur d’interprétation faisant croire à l’existence de ce dernier. — Pouvoir immunisant et pouvoir anti-toxique.
— Existe-t-il un pouvoir anti-toxique? Persistance de la toxine dans le mélange avec le sérum. — Preuves directes et indirectes. — Inoculations du mélange séro-toxique aux animaux récemment vaccinés contre une autre affection.
— La stimulation de la défense organique. — Influence sur la phagocytose. — Leucocytose sanguine. — Leucocytose locale. — Augmentation de la résistance des leucocytes aux toxines. — Stimulation de leurs fonctions zymotiques. — Autres substances stimulantes. — Action des leucocytes sur les poisons solubles. — Venins. — Toxalbumines. — Poisons minéraux. — Recherches de Chatenay, Metschnikoff; Kossel, Zamoïloff, etc. — Prépondérance de la fonction phagocytaire.
Nous avons, à propos de chaque infection et de son traitement sérothérapique, signalé dans ses grandes lignes le mode d’action probable du sérum immunisant. Les résultats auxquels nous sommes parvenus ne semblent pas au premier abord absolument univoques, et nous devons nous demander ici
si l’interprétation du pouvoir préventif est susceptible d’être comprise dans une théorie générale.
Pouvoir immunisant et pouvoir bactéricide. — Les progrès de la science réduisent à néant toute tentative de confusion entre le pouvoir préventif et la propriété bactéricide de certains sérums. Cette dernière, beaucoup plus fragile, puisqu’au lieu de supporter une température de 70 degrés elle ne résiste pas à un chauffage à 60 degrés, est du reste trop inconstante chez les animaux immunisés pour que l’on puisse songer à lui faire jouer un rôle sérieux dans la genèse de l’immunité ainsi que nous l’avons vu dans notre précédent travail.
C’est en vain que l’on peut objecter la propriété bactéricide relative des animaux vaccinés ou hypervaccinés contre le vibrion aviaire ou cholérique, celle encore plus relative que l’on constate dans le sang des lapins immunisés contre le pneumocoque ; les exemples abondent des affections où le sérum des animaux vaccinés contre le microorganisme n’exerce directement sur lui aucune influence nocive tout en possédant un pouvoir préventif mar- • qué. Nous avons signalé de pareils faits à propos du choléra hog, de la fièvre typhoïde, du tétanos, de la diphtérie, etc. On ne peut nier qu’il y ait entre ces deux propriétés une affinité bien nette que les expériences de MM. Frankel et Sobernhcim que nous avons rapportées à propos du choléra, mettent
bien en lumière; mais plus sensibles encore sont les différences qui font du pouvoir bactéricide une propriété essentiellement contingente, et du pouvoir préventif un acte vital d’une constance et d’une importance beaucoup plus grandes.
Pouvoir immunisant et pouvoir atténuant. — Nous n’insisterons point sur le rôle que l’on pourrait attribuer au pouvoir atténuant des humeurs. Cette théorie, universellement abandonnée aujourd’hui, était, comme nous l’avons vu, basée sur une erreur d’interprétation du pouvoir préventif et a eu, en tout cas, l’immense avantage d’attirer l’attention sur ce dernier, à l’étude duquel elle a rendu de grands services.
Pouvoir immunisant et pouvoir anti-toxique. — On a voulu identifier le pouvoir anti-toxique avec le pouvoir préventif, et faire absorber complètement le second par le premier. La diffusion, dans le grand public, du mot anti-toxine sous lequel on désigne le sérum préventif anti-tétanique ou anti-diphtérique , n’a pas peu contribué à accréditer cette erreur qui, bien que récente, est déjà enracinée dans beaucoup d’esprits. Or rien n’est plus faux que cette confusion ; car le pouvoir préventif correspond à une donnée beaucoup plus générale que le pouvoir anti-toxique, qui n’a guère été signalé que dans le tétanos et la diphtérie.
Les recherches sur le choléra hog, la fièvre typhoïde, la pneumonie, la septicémie aviaire, le choléra, ont montré que dans toutes ces affections, le sérum des animaux vaccinés contre elles, protégeait bien un organisme neuf contre les microorganismes, mais restait sans aucune action sur leurs produits de culture. Le pouvoir préventif pouvant exister sans aucune propriété anti-toxique, ce n’est donc pas à cette dernière qu’est due la protection de l’organisme comme les exemples de la diphtérie ou du tétanos tendraient à le faire croire. En présence de ce fait, on doit se demander s’il existe réellement une action anti-toxique, c’està-dire si le sérum agit réellement sur la toxine pour la rendre inoffensive, ainsi que l’ont cru ceux qui ont découvert ces faits si intéressants.
La constatation directe semble difficile. En effet, nos connaissances sur la nature chimique des toxines tétanique et diphtérique ne nous permettent pas de découvrir les modifications matérielles qu’elles peuvent subir par leur mélange avec le sérum immunisant. On est toujours obligé, pour apprécier les qualités de ce mélange, d’avoir recours au réactif vivant, ce qui a l’inconvénient d’introduire dans le problème un troisième facteur qu’on a eu le tort de considérer longtemps comme passif. Or il ne semble nullement en être ainsi, et les expériences récentes semblent bien montrer que c’est sur lui et non sur le poison microbien que le sérum
exerce son action : les preuves de cette assertion sont les unes positives, les autres négatives.
Parmi ces dernières, on peut placer la constatation directe de la non-destruction de la toxine par son mélange avec le sérum. L’extrême fragilité des poisons diphtérique et tétanique rend cette expérience directe impossible; car en voulant détruire le pouvoir anti-toxique du sang, on détruit également la toxine. Mais les analogies entre ces poisons et les venins des serpents permettent de leur appliquer l’observation que nous avons signalée à propos de ces derniers : à savoir qu’un mélange de sang anti-venimeux et de venin, en proportion telle qu’il est complètement inoffensif, récupère toute sa nocivité par un chauffage à 70 degrés, cette température annihilant le pouvoir anti-venimeux du sang, sans altérer le venin dont on démontre ainsi la persistance en nature dans le mélange.
Du reste, si le sérum agisait sur la toxine, de telle manière, par exemple, qu’une partie de sérum détruise une partie de toxine, on pourrait injecter à un animal, sans qu’il en souffre, une quantité indéterminée du mélange, pourvu que la proportion de sérum et de toxine reste la même, et soit suffisante pour la neutralisation de cette dernière. Or il n’en est pas ainsi et des doses très fortes du mélange exercent toujours une action fatale.
On arrive aux mêmes conclusions si, au lieu de faire varier la quantité du mélange, on modifie le
troisième facteur de l’expérience, c’est-à-dire la résistance de l’animal réactif. Si le mélange était inofîensif en lui-même et l’organisme passif, tous les animaux d’une même espèce devraient résister de manière égale. Or il n’en est rien; si l’on injecte un mélange de toxine tétanique et de sérum antitétanique à un cobaye présentant tous les signes d’une santé parfaite, mais qui a été récemment vacciné contre une maladie microbienne, le choléra, par exemple, on constate qu’il succombe à l’injection d’une quantité de mélange complètement inoffensive pour un cobaye normal. Bien plus, si. après l’inoculation du mélange sérotoxique, on injecte à un cobaye des produits de culture microbiens, le tétanos peut se déclarer chez lui, preuve évidente de la persistance du poison tétanique dans le mélange.
Ces observations sont concluantes. Le sérum n’agit pas directement sur la toxine, qui existe intacte et à côté de la substance protectrice; et cette dernière exerce son action en mettant en jeu certaines forces de l’organisme dont l’intégrité absolue est nécessaire pour que son influence se manifeste.
La stimulation de la défense organique. — 1 L’action anti-toxique n’existe donc pas et l’on peut confondre cette propriété avec le pouvoir préventif dans les maladies où le sérüm ne protège nulle-
ment l’économie contre les produits microbiens. Dans les deux cas en effet, il s’agit d’une stimulation donnée aux forces de l’organisme ; aussi préférons-nous de beaucoup le mot de « stimulines », donné par M. Metschnikoff aux substances protectrices, au vocable « antitoxine », qui n’est que la consécration d’un fait erroné.
Sur quelles cellules s’exerce cette stimulation, et quels sont les phénomènes biologiques qui en sont la conséquence? telles sont les questions qui se posent naturellement. Ce que nous avons dit du rôle prépondérant de la phagocytose dans la genèse de l’immunité, peut facilement faire prévoir la réponse. C’est en effet principalement sur les phagocytes que les stimulines du sérum semblent exercer leur action élective; l’augmentation de nombre est le premier effet de cette excitation.
Dans le plus grand nombre des infections, il se produit une véritable leucocytose sanguine par accroissement considérable du chiffre proportionnel des leucocytes polynucléaires. La numération comparative donne des résultats intéressants lorsqu’on la fait porter sur des animaux neufs, vaccinés et traités par le sérum. Néanmoins cette règle n’est pas absolue, et cette leucocytose générale n’est pas observée dans les cas où le parasite reste strictement limité au niveau de la lésion locale.
Les recherches de M. Gabritchewsky sur le rôle
des leucocytes dans l’infection diphtéritique, ont montré que dans cette affection la leucocytosc générale était, au contraire, d’un mauvais pronostic. L’un des premiers effets de l’injection du sérum curateur serait de diminuer le nombre des leucocytes sanguins. Mais en revanche l’étude de la lésion locale conduit à des conclusions diamétralement opposées. Alors que chez l’animal neuf, on trouve un grand nombre de bacilles libres et de leucocytes dégénérés, chez celui qui a reçu le sérum, les microbes sont au contraire tous englobés dans les nombreux phagocytes qui forment à l’invasion bacillaire une barrière vivante. Donc sous l’influence de la stimuline, les leucocytes se montrent plus nombreux au niveau du point d’implantation du microorganisme, et surtout plus résistants à l’action nécrosante de la toxine, ce qui leur permet d’englober les bacilles au lieu de succomber sous l’action du poison qu’ils sécrètent.
En dehors de cette augmentation de nombre et de résistance, il semble également que, sous l’influence du sérum, l’action zymotique des leucocytes augmente. Ainsi, M. Gabritschewsky a remarqué que, sous une influence protéolytique certainement due aux leucocytes, les fausses membranes se détachaient beaucoup plus rapidement chez les animaux traités par le sérum que chez les cobayes neufs. Ce fait peut être comparé au phénomène que nous avons signalé chez les cobayes hyper-
vaccinés contre le choléra et dont le sérum exerce sur les bactéries une véritable action dissolvante.
Ces diverses observations semblent donc bien établir que le sérum préventif agit en stimulant l’activité des leucocytes et en leur facilitant l’englobement et la destruction des microorganismes. Le plus curieux de cette action est certainement sa spécificité, chaque sérum n’excitant les leucocytes que contre une espèce microbienne déterminée. Néanmoins, si le sérum d’un animal vacciné contre une affection déterminée exerce une influence élective, on peut obtenir des résultats analogues en stimulant les phagocytes à l'aide d’autres substances non spécifiques, mais qui donnent des résultats analogues bien que beaucoup moins intenses.
M. Issaeff, qui a étudié cette question avec beaucoup de soin en se servant du virus cholérique, a vu que les phagocytes englobaient les vibrions avec une vigueur inaccoutumée après une simple injection de tuberculine. Ces expériences peuvent être rapprochées du fait suivant, rapporté par M. Calmette dans son étude sur les venins : les simples injections d’hypochlorite de soude suffisent à développer chez un animal le pouvoir anti-venimeux. Du reste, cette dernière propriété semble être un peu moins élective que celle s’appliquant aux toxines microbiennes. En effet, le sérum anti-tétanique exerce sur les venins une action analogue à celle du sérum des animaux rendus réfractaires à ces
derniers. La proposition inverse ne semble pas vraie, et le sérum anti-venimeux est sans action sur la toxine tétanique.
Action des leucocytes sur les poisons solubles. — Cette action anti-venimeuse du sérum suscite une question bien naturelle et qui présente le plus haut intérêt au point de vue de la pathologie générale. En effet, si nous croyons avoir démontré que l’action du sérum préventif est liée à l’activité phagocytaire et rend plus faciles et plus rapides l’englobement et la destruction des microbes, on est en droit de se demander si ce n’est point par un mécanisme analogue qu’il protège également l’organisme contre certaines toxines microbiennes. Nous avons insisté dans notre travail sur l’immunité, sur la grande différence qui existe entre les divers types des poisons bactériens, et avons établi que l’organisme réagissait vis-à-vis des toxines diphtériques et tétaniques d’une manière absolument différente de celle qui résultait de l’introduction dans l’organisme des autres produits de culture microbiens.
Ces deux poisons, en effet, constituent une classe à part, et l’économie cherche à agir sur eux comme elle le fait vis-à-vis des microbes vivants. Des recherches récentes semblent montrer que c’est encore aux leucocytes que semble dévolue cette action protectrice. Les recherches de Chatenay ont montré que, chez les animaux empoisonnés avec l’une
de ces toxines, ou encore avec une toxalbumine végétale ou un venin de serpent, les phénomènes leucocytaires sont absolument comparables à ce que l’on observe dans les infections. Il se produit, en effet, une hypoleucocytose marquée si l’animal est sensible et la mort rapide. Le nombre des leucocytes sanguins augmente au contraire en cas de survie longue ou de résistance définitive.
Au reste, l’action leucocytaire ne semble pas limitée à ce genre spécial de poisons, et M. Metschnikoff a observé des faits absolument analogues chez les animaux empoisonnés avec l’acide arsénieux : hypoleucocytose chez les animaux neufs, hyperleucocytose, au contraire, chez ceux qu’une accoutumance progressive avait rendus réfractaires.
L’étude de cette action protectrice des phagocytes contre les poisons solubles est très intéressante, surtout si l’on pousse plus loin l’analyse, et si l’on recherche comment elle s’exerce. Les expériences de MM. Robert, Stender, Samoïloff et Lipski sur l'absorption par les leucocytes et les cellules endothéliales des sels de fer et d’argent en solution, semblent établir que les phagocytes sont susceptibles d’extraire du milieu dans lequel ils se trouvent certains corps solubles et de les retenir dans leur intérieur, les rendant par ce procédé inoffensifs pour les autres cellules de l’économie.
Ce phénomène ne doit, du reste, nullement étonner les savants qui se sont, si peu que ce soit,
occupés d’histologie. L’électivité des cellules et même de leurs différentes parties constitutives est trop connue pour que nous insistions sur cette propriété sur laquelle est basée toute la technique des colorations. Ne sait-on pas qu’une coupe placée dans une solution colorante faible, d’hématoxyline par exemple, arrive au bout d’un certain temps à se colorer fortement en absorbant la presque totalité de la substance colorante en solution dans la liqueur. Pourquoi accorderait-on à la cellule vivante une moindre électivité qu’à la cellule morte? Il est donc absolument rationnel et d’accord avec la physiologie cellulaire générale d’admettre que les phagocytes peuvent s’incorporer vigoureusement les poisons en solution dans le milieu ambiant, et chercher à les faire disparaître de l’économie, à moins qu’ils ne succombent sous leur influence nocive.
Quant au mécanisme par lequel seraient intracellulairement détruites les toxines absorbées, il est facile de s’en faire une idée. L’on sait, en effet, que les diastases animales, telles que la pepsine ou la trypsine, détruisent rapidement le poison tétanique ou diphtérique; il est donc probable que cette destruction est le résultat d’un phénomène de digestion intracellulaire.
Ces faits d’un grand intérêt montrent bien l’importance sans cesse grandissante du rôle des phagocytes dans la protection de l’organisme. Aussi
comprend-on facilement que la stimulation puissante, exercée par le sérum sur ces défenseurs sans cesse en éveil, ait donné en si peu de temps des résultats d’une incalculable portée.
Ainsi se trouve vérifiée plus tôt que nous le pensions l’idée par laquelle nous terminions, en août 1895, le préambule de notre travail sur l’immunité : * L'avenir de la médecine est dans la mise en œuvre raisonnée des moyens naturels de protection de V économie. »
L’indication bibliographique de la plupart des documents AYANT SERVI A LA RÉDACTION DE CET OUVRAGE A ÉTÉ DONNÉE A LA FIN DE NOTRE TRAVAIL SUR L’iMMUNITÉ. NOUS INDIQUERONS SEULEMENT CEUX QUI N AVAIENT PU ÊTRE PRÉCÉDEMMENT UTILISÉS, EN RAISON DE LEUR NATURE
ou de l’époque récente de leur publication.
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