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Eau distillée stérilisée. ....... ERA q. s. pour 400cm3

Au lieu de saccharose, on peut employer du glucose ou du lactose.

Ces solutions ne peuvent être autoclavées, car il y aurait réduction du sel de mercure par le sucre; on les filtrera donc à la bougie.

On peut faire une préparation analogue avec le bi-iodure de mercure. Fe. solutions de benzoate ou de bi-iodure sucrées ne seraient pas douloureuses et seraient très bien tolérées. La Clinique, NV, ne a p. 278; 6 mai 1910.

(2) Voir DuyARDIN-BEAUMETZ, ouvrage cité, p.

(3) Série d'expériences sur les injections sous Homes d'huiles simples. Bull. thérap., CXXII, p. 136; 1892.

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si l'on prend la précaution d'obturer suffisamment les récipients alin d'éviter la pénétration de la vapeur d’eau.

Le Codex de 1908 stérilise l'huile d'olive (préalablement purifiée par lavage à l’alcool) en la chauffant 10 minutes au bain de sable à 115° dans une capsule en porcelaine, puis il indique de la répartir dans des flacons stérilisés.

D'autre part, la stérilisation de la graisse de laine (fondue el filtrée) et de l'huile de vaseline est indiquée (à l'article kuile grise) de la manière suivante:

Chauffer dans une fiole conique en verre de Bohème à 120° pendant 20 minutes; ou bien, enfermer le produit dans un flacon hermétiquement bouché, chauffer à l’autoclave 20 minutes à 1200.

Ce même procédé, selon moi, pourrait être utilisé également sans aucun inconvénient pour l’Auile d'olive.

J'ai stérilisé à l’autoclave divers échantillons d'huile lavée à Palcool, et j'ai calculé comparativement les indices d'iode, d’acidité et de saponification de l'huile chauflée et de l'huile non chauffée. Les différences, quand elles existent, sont infinitésimales. Pour l'indice d'acidité, par exemple, une huile ütrant 0,35 p. 100 (en acide oléique), a donné ce méme chiffre après chauffage à l’autoclave 20 minutes à 130° (1,

Taomanx estime que n'importe quelle huile, de même que la glycérine, peut ètre stérilisée par la vapeur fluente en vase bien clos.

En résumé, l'emploi de l'autoclave me paraît être le meilleur procédé ; quand il s’agira d'ampoules, on devra les sceller aux deux extrémités avant de les introduire dans l'autoclave ; quand il s'agira de flacons à bouchon de verre, on devra les fermer complètement avant la stérilisation, ce qui, dans le cas des corps gras peut se faire en général sans crainte d’adhérence. Pour assurer la fermeture hermétique nécessaire, on recouvrira les bouchons d’un tampon de coton non dégraissé,. puis d’un papier parchemin.

- La vaseline (bien neutre) peut être stérilisée de la même façon (2). Lorsqu'elle doit servir à plusieurs opérations, Hécouix conseille de la renfermer dans des fiacons bas à large

‘(1) IL n’est pas inutile de faire remarquer, d’ailleurs, que toute huile lavée à l’alcool a déjà subi elle-même un premier chauffage au delà de 4000 pour être débarrassée de l'alcool de lavage.

(2) On fait fondre à une douce chaleur une petite quantité que l’on agite avee son volume d’eau chaude, celle-ci ne doit présenter aucune réaction

acide. <

ouverture; après la stérilisation le flacon sera rapidement ouvert et l’on versera sur la vaseline une solution colorée de sublimé. Pour les examens ou explorations cliniques, la vaseline restera ainsi suffisamment aseptique, puisqu'elle ne sera extraite que par des doigts stérilisés, grâce à leur passage au travers de la solution antiseptique.

La maison LEuxe a construit des récipients spéciaux en verre avec joint de caoutchouc pour la stérilisation et Ja conservation de la vaseline.

Dans la pratique, les tubes en étain sont fréquemment utilisés : l'opercule étant vissé avec soin, on les remplit de vaseline fondue, on recouvre d’un tube à essai flambé l’extrémité ouverte, on chauffe à l’éluve (1); après refroidissement, on retire l'éprouvette dans la flamme d’un Bunsen, et l’on ferine les tubes à l'aide d’une pince flambée.

Les solutions, émulsions et mélanges huileux sont stérilisables dans les mêmes conditions que les huiles ou les corps gras eux-mêmes, à moins que les substances entrant dans leur composition ne soient elles-mêmes décomposables par la chaleur ; ainsi les huiles : gaïacolée, eucalyptolée, créosotée, camphrée, pourront être autoclavées en vase clos à 115°-120°, ou chauffées à l’étuve sèche pendant deux heures.

Le Codex ne parle pas de la stérilisation de l’Auile camphrée injectable ; à l’article : huile au bi-iodure de mercure il est simplement recommandé d'introduire les deux substancesdans un ballon en verre stérilisé, de chauffer avec précaution sans dépasser 60°, en agitant sans cesse. Après dissolution du bi-iodure, on versera dans un vase stérilisé.

Comme ‘on le voit, il ne s’agit pas là d’une stérilisation réelle.

J'ai indiqué (2) pour l'huile cocainée les deux procédés de Stérilisation suivants :

L'huile d'olive lavée à l'alcool est introduite dans des flacons stériles bouchant à l’émeri; on y ajoute la cocaïne pure dans la proportion de 1 p. 100 ou de 1 p. 50, puis le flacon est hermétiquement bouché {le bouchon maintenu avec un fil de fer et recouvert de papier parchemin ou de coton non dégraissé).

(1) La fermeture hermétique dans le cas des tubes d’étain n’est guère réalisable ; on ne peut donc employer que la chaleur sèche,

(2) Voir Annales des maladies des organes génito-urinaires, 15 janvier 1907: L'huile cocainée en ME AQUEE

On stérilise 20 minutes à 115° à l'autoclave. Mais on risque ainsi une altération partielle de l’alcaloïde, aussi pourra-t-on avoir recours au deuxième procédé qui est le suivant :

L'huile lavée à l'alcool est stérilisée à part 30 minutes à 120°, dans un flacon émeri.

On fait, dans un mortier de verre flambé à l'alcool, la dissolution de l'alcaloïde dans l'huile; on la filtre ensuite au moyen d'un entonnoir flambé à l'alcool et d’un filtre stérile (ayant séjourné à 120° dans l’étuve sèche). C’est également dans l'étuve, mais vers 90°-100°, que l’on abandonne la solution huileuse à la filtration. Celle-ci terminée, on bouche le flacon de suite sans le sortir de l’étuve. Il va sans dire que le flacon où l’on recoit le liquide est stérilisé ainsi que son bouchon de verre.

La préparation de lAuile morphinée est assez délicate, carla morphine pure est très peu soluble dans l'huile; on peut en favoriser la dissolution par addition d'acide oléique pur (3: d’acide et 1° de morphine par 100‘); mais cette solution huileuse d’oléate de morphine est assez douloureuse. Elle peut être stérilisée au bain-marie, 30 minutes à 100° ; mais à l’autoclave à 120° elle brunit légèrement. Cette préparation, en somme, n'est guère à recommander.

Selon Gérarp (1): « les solutions huileuses de bi-iodure de « mercure peuventètre sans inconvénient chauffées à l'autoclave « à 120°, pendant 20 minutes. » C'est aussi mon avis; J'ai autoclavé des ampoules d'huile au bi-iodure de mercure dans de bons verres (Serax), et je n’aijamais observé le moindre dépôt ni le moindre changement de coloration.

La Pharmacopée suisse recommande pour les énulsions ou mélanges à base d'huile, de chauffer le véhicule dans le stérilisateur à air sec (2 heures à 120°), puis d'introduire dans le véhicule après refroidissement la substance à émulsionner. On peut aussi, ajoute-t-elle, triturer la substance à émulsionner dans le véhicule stérilisé, en employant un mortier stérilisé par lavage à l'alcool et à l’éther, puis on verse l'émulsion dans un flacon bouché à l’émeri et stérilisé.

Il ne s'agit là que d’une stérilisation approximative, dont on est dans certains cas tenu de se contenter. C’est Le procédé applicable à l'hucle grise.

Ce dernier médicament ne peut, en effet, être stérilisé par

(:) Ouvrage cité, p. 72,

la chaleur, qui aurait pour effet de détruire l’état d'émulsion et de précipiter le mercure. On doit donc alors, ainsi que l'indique le Codex, employer des excipients rigoureusement stériles, du mercure purifié, et se borner à opérer le plus asepliquement possible l'extinction du mercure dans la graisse de laine, puis le mélange avec l'huile de vaseline.

C’est un procédé analogue que l’on‘emploie pour la préparation de l'huile au calomel (1) et de l'huile à l’oxyde de mercure, avec l’huile d'olive purifiée ; mais le plus souvent on remplace celle-ci par de l'huile de vaseline médicinale qui, lorsqu'elle est bien neutre, permet alors de stériliser le mélange à l’autoclave à 115°, en flacons ou en ampoules, sans inconvénient.

Une remarque s'impose au sujet de la répartition de ces produits en ampoules; on ne peut effectuer celle-ci qu'avec un flacon à soufflerie ; pendant qu'on chasse le mélange dans les ampoules, on agite sans cesse pour bien répartir la substance insoluble. On utilise, en outre, des ampoules sphériques en forme de bouteilles pour éviter l’accumulation du sel de mercure dans les pointes eflilées.

Pour terminer la question des corps gras, j'indiquerai la

stérilisation de deux solutions huileuses quelquefois employées et qui nécessitent certaines précautions : l'huile iodoformeée, l'huile lécithinée.

- On sait que l'iodoforme est assez sensible à l’action de la lumière et de l’air (2), ainsi qu’à l’action combinée de l'air et de la chaleur à 100° à l’abri de la lumière (3). On devra donc stériliser l'huile codoformée, par précaution, à la facon de l'huile grise, c’est-à-dire en mélangeant au mortier, dans les meilleures conditions d’asepsie, l'iodoforme et l'huile stérilisée, puis on la filtrera au moyen d’un matériel stérile, dans des flacons stériles et colorés. La préparation ne sera ainsi qu'approximalivement slérilisée.

On peut obtenir l'huile lécithinée en mélangeant au mortier flambé la lécithine dans l'huile d'olive stérile et en répartissant ensuite enampoules ou en flacons autoclavés.Malheureusement,

(4) I faut employer du calomel rigoureusement privé de sublimé par lavage à l'éther.

(2) Voir à ce sujet Bouçauzr : Sur la décomposition de l’iodoforme en solution. Journ. de Pharm. et de Chim , \61, VII, p. 213; 4898.

(3) Voir Hérissey: Altérations et conservation des médicaments chimiques et galéniques, Thèse agrég., p. 64. Paris, 4909. . , {

la lécithine se dissout assez mal dans les huiles (4), on a donc conseillé de la dissoudre au préalable dans de l'alcool ou du chloroforme et d'ajouter cette solution à l'huile employée, puis de faire évaporer le solvant au bain-marie. Ces solutions, malheureusement, sont sujettes à se troubler facilement, surtout si le titre en est un peu élevé (0#,05 par centimètre cube) même préparées avec de l'huile lavée à l'alcool et stérilisée ; et si l’on essaie de les filtrer, la plus grande partie de la lécithine reste sur le filtre. Suivant Bxza (2), si l’on a pu constater une supériorité quelconque, au point de vue de la solubilité, de l'huile lavée et stérilisée sur l'huile ordinaire, cela tiendrait, d’une part à ce que le lavage laisse toujours dans l'huile, malgré toutes les précautions prises, un peu de l’alcool employé, et d'autre part, à ce que la stérilisation de l'huile l’acidifie très légèrement. C'est en se basant sur ces considérations que ByLa a proposé la formule suivante :

Diviser la lécithine au mortier dans son poids d’acide oléique pur, ajouter l'huile peu à peu, placer le mélange au bain-marie vers 36-400 durant une demi-heure environ; laissez reposer, décanter et tyndalliser.

On pourra même faire subir à l'huile lécithinée, dit Gérarn (3), un court chauffage à 100°, au bain-marie (10 minutes suivant la Pharmacopée ttalienne).

Ce qui a été dit pour les huiles, les solutions ou mélanges huileux, peut s'appliquer également à la glycérine et aux injections à base de glycérine; la glycérine, on le sait, ne se décomposant qu'à une température supérieure à 120° et pouvant même être chauffée dans Le vide ou dans un courant de vapeur d’eau surchauffée à 290°, température de distillation, -sans subir d’allération.

Solutions de chlorhydrate de cocaïne.

La stérilisation des solutions de chlorhydrate de cocaïne à. suscité de nombreuses controverses. Si nous laissons de côté l’action des alcalis sur ce composé, action qui a été étudiée depuis longtemps par divers auteurs, nous voyons que déjà,.

.(4) Asrruc et Courmiaz (Bull. Sc. Pharm., VII, p.151; 1903) ont constaté que la lécithine est plus soluble dans lhuile de vaseline que dans l'huile d'olive et l'huile d'amandes douces, aussi pour les solutions huileuses dont; le titre dépasse 1 p. 20, l'huile de vaseline serait indispensable.

(2) P. Byra. Les Produits biologiques médicinaux, p. 173. Paris, 1905. .(3) Ouvrage cité, p. 73. jé ROSE FAO

en 1886, Fiucxicer (1) mentionne que l’eau bouillante seule, suffit à décomposer la cocaïne (2). En 1888, Erxrrorx (3) établit que dans ce dernier cas, sous une influence hydratante peu énergique, on arrive seulement à l'alcool méthylique et à la benzoylecgonine. Hérissey (4), en 1898, détermine le pouvoir rotatoire du chlorhydrate de cocaïne anhydre (4 ——71°,95 pour une solution aqueuse à 2 p. 100)et, à cette occasion, constate que ce pouvoir rotatoire ne varie pas aprèsstérilisation au bain-marie. Le mème auteur fait une observation analogue après stérilisation à 114°, dans le service du D' P. Reciws, lequel ne constate aucune variation appréciable dans le pouvoir anesthésique des solutions ainsi chauffées (5). ArxauD et Turrier (6) établissent à leur tour, en 1901, que le chlorhydrate de cocaïne en solution aqueuse à 2 p. 100 n'est pas altéré par chauffage en vase clos à 125°, et, après avoir confirmé que la déviation polarimétrique est la même pour la solution chauffée et la solution non chauffée, ils constatent :

1° Que les chiffres obtenus pour les dosages de cocaïne (méthode au carbonate de soude) dans ces deux solutions sont identiques.

2° Qu'il ne se produit pas de benzoylecgonine.

Ces deux dernières observations paraissent en désaccord avec une assertion antérieure de Srasski (1900), lequel avait constaté la destruction de la cocaïne pendant le chauffage à l’autoclave (7). Durrour, dans une thèse soutenue à Toulouse en 1905, que j'ai déjà citée, fait observer que ces résultats contradictoires proviennent de conditions expérimentales différentes (8) et pose à son tour les conclusions suivantes :

(4) Pharm. Journ. Transact., p. 800, 1886; d’après Arch. der Pharm., [3], XXIV, p.633; 1886.

(2) Il est à noter que FLUCkIGER parle ici de la cocaïne et non du chlorhydrate. C’est d’ailleurs un fait général que les bases organiques sont plus stables à l’état salifié qu'à l’état libre. Voir à ce sujet : HÉRISsEY, thèse citée, p. 71.

(3) Beiträge zur Kentniss des Cocaïns. Ber. chem. Ges., XXI, p. 47; 1888,

(4) Sur le pouvoir rotatoire des solutions de chlorhydrate de cocaïne. Journ. de Pharm. et de Chim., [6], VIL, p. 59; 1898.

(5) Bull. de l’'Acad. méd., XLV, [3], p. 120; 14901. |

(6) De la stérilisation des solutions de cocaïne, Presse médicale, p. 81; 1904.

(7) Travaux de la Société médicale de Kharkow (1899). Vratch, n° 27, p. 828; 1900.

(8) J’ajouterai que certains auteurs ne semblent pas avoir fait de distinction entre l’alcaloïde et son sel. Cette distinction était cependant nécessaire, car nous a vons dit plus haut que la base est beaucoup moins stable que le sel.

Une partie de la cocaïne est toujours dédoublée, quels que soient le procédé et le verre employés; mais ce dédoublement peut être considéré comme négligeable au point de vue pratique avec des verres cédant à l'eau très peu d’alcali ou avec des verres relativement très alcalins, quand la température reste au voisinage de 1000; l'emploi d’une température plus ee devient, par contre, dangereux avec des verres même moyennement alcalins.

Néanmoins, Durrour observe au polarimètre, avec ses meilleurs verres, des variations de 40° à 12’ et une perte de cocaïne de 1/20 environ, après stérilisation à l’autoclave à 420° (solutions à 2/100). Ces résultats sont donc en opposition avec ceux qui avaient été obtenus antérieurement par Herissey et par ARnaup. La question qui se pose est celle-ci : Peut-on stériliser à l’autoclave à 120°, sans risquer une décomposition partielle, une solution aqueuse de chlorhydrate de cocaïne, 1° dans des verres de choix à peu près neutres, (Iéna, Serax), 2° dans des verres du commerce d’alcalinité moyenne ou même élevée ?

Les échantillons de chlorhydrate de cocaïne que j'ai employés portaient les cachets Merck et Boehringer. Ces produits étaient anhydres, fondaient à 202 et possédaient sensiblement le même pouvoir rotatoire ; celui-ci, pour l'échantillon qui a servi à presque tous mes essais, a été trouvé:

an =— 749,92, [a =— 6° 50", 0100 24,725 48, p 1 3.90]

Mes essais ont eu d’abord pour but de faire le départ entre les deux facteurs susceptibles d'intervenir dans la décomposition de la cocaïne : la chaleur et la nature du verre (c’est-à-dire son alcalinité).

Le verre d’Iéna et le verre Serax (1) se comportent comme des verres neutres, c’est-à-dire que de l’eau distillée chauffée 1 heure à 1420° dans chacun de ces verres garde sa neutralité en présence de la phtaléine du phénol.

Verre d'Iéna : 50°m3 d’une solution aqueuse de chlorhydrate de cocaïne à 4,6 p. 100 ont été introduits dans un ballon d’environ 50c"3 en verre d’Iéna, qui a été ensuite scellé (2) et stérilisé une demi-heure à 120°. Le contenu a été examiné au polarimètre dans un tube de 50cm. La déviation était de — 5048'. Une autre partie de la même solution qui n'avait pas été chauffée et servait de témoin a donné la même déviation.

(4) Maison Appert.

(2) Cette précaution est indispensable, si l’on veut avoir des résultats précis, car elle seule permet d'éviter, pendant le chauffage à l’autoclave, la concentration ou la dilution du liquide, ainsi que les projections hors des récipients.

Verre Serax : Le verre Serax, essayé dans les mêmes conditions, a donné les mêmes résultats.

J'ai soumis au même essai plusieurs verres que l’on trouve

habituellement dans le commerce.

Une solution de chlorhydrate de cocaïne stérilisée dans un verre blanc (d'alcalinité : 4°"° soude centinormale) (1) a donné une déviation identique à celle de la solution-témoin non chauffée. Un verre vert (alcalinité : 1°%* soude centinormale), un deuxième verre blanc (alcalinité : 5°"? soude centinormale), un verre spécial (alcalinité : 1°"° # soude centinormale) se sont comportés de façon identique. J'ai pensé que l’alcalinité des verres employés était insuffisante pour provoquer une décomposition de l’alcaloïde; et j'ai procédé à une nouvelle série d'essais dans lesquels j'ai fait intervenir des doses croissantes d'alcali:

Dans des ballons en verre Serax d'environ 50cm3 {2), j’ai introduit :

40em3 de solution de chlorhydrate de cocaïne à 2 p. 100 puis j'ai ajouté :

Dans le 4er ballon : 0em3,1 soude décinormale et 9em3,9 eau distillée ;

er 9e Fes Ocmi,3 en 9cm3 7 es et ainsi de suite : c’est-à-dire Ocmë,5, Ocm3,7, 4em3, {cm3,5, 2cm3 9ems5, 3cm3, cm3, de soude décinormale en ayant soin de compléter chaque fois à 50cm3 avec de l’eau distillée bien neutre.

Jai préparé en outre : À ballon en verre blancet 1 ballon en verre serax contenant chacun : 403 de solution de chlorhydrate de cocaïne à 2 p. 100 et 10cm8 d’eau distillée sans aucune addition de soude.

Ces ballons scellés ont été stérilisés à autoclave une demi-heure à 4200,

Voici les résultats obtenus (3) :

Solution témoin nonstiénisée MR ee rc hee.e — 5042

Verre Serax stérilisé (sans soude}).....,.....:,.:....... — 5042 hwblancsterilsesonsSoude) Re Ne — 5042 — 5040 Verre Serax + Ocm31 soude décinormale....,..,....... — 5042 — 5040