PRE
31 décembre 1933. —— Le chien est réveillé. Pas de troubles de l'équilibre. Mange avec appétit.
Par la suite, survie normale.
— Nora. — Le chien est sacrifié le 25 janvier par injection souscutanée de 1 centigramme de strychnine.
Mort en trois minutes après crise convulsive.
COMMENTAIRES
Ce chien, qui avait reçu une dose de Numal de 1/2 cmÿ par kilo, a supporté l'injection de 10 milligrammes de sulfate de strychnine (dont 2 mg. 5 par voie intraveineuse et 7 mg.5 par voie sous-cutanée) injectés par dose fractionnée dans un délai d’une heure quarante, soit une dose de strychnine de 0 mg. &0 par kilo.
Or, si nous nous rapportons aux chiffres de Zunz dans son traité de pharmacodynamie spéciale, nous trouvons que la dose minima mortelle pour le chien est, par kilo d'animal,
de :
0 mg. 2 à 0 mg. 5 par voie sous-cutanée; 0 mg. 2 à 0 mg. 3 par voie intraveineuse.
De cette observation, on peut tirer les remarques sui-
vantes :
I. — Ce chien, qui avait reçu une dose anesthésique de Numal de 1/2 cm> par kilo (dose toxique), a supporté une dose de strychnine près de deux fois supérieure à la dose minima mortelle sans mourir, bien qu'il ait présenté une intoxication strychnique grave.
II. — Dès les premières injections de strychnine intraveineuses pratiquées précocement après l'intoxication par Île Numal (une heure après), on a atteint l’intoxication strychnique sans que le chien n'ait à aucun moment, donné quel-
ques signes de réveil.
Part apport top à brutal.
à IV. — En somme, ntatiation par le None a permis ( œe chien de supporter une dose mortelle de strychnine, celle- n = ‘ci ayant provoqué une intoxication strychnique. Mais l'i injec- | tion de strychnine n° a pas hâté le réveil de l'animal. I semble donc ae on ne peut pas dire SU) il y ait eu neutradisation. : | : FE
CAEN NS NU PE 2 Poids, 8 kilos. | Rae.
à janvier 1934. — Numal injecté : 8 em, soit une dose mortelle de 1 cm3 par kilo. | 45 heures : Injection intraveineuse dans la saphène externe
de 8 cmS de Numal, poussée lentement sans incident. Le chien ne présente aucune réaction pendant la piqûre. Dès la fin de l’injection, l’animal est profondément endormi, véritablement foudroyé.
15 h. 15 : Sommeil très profond. |
Tous les réflexes sont abolis. Di 4
16 respirations à la minute. Respiration très Rule | à
Pas de tachycardie. :
15 h. 30 : Quelques pauses respiratôires. C’est à peine si on voit le chien respirer.
Injection sous-cutanée de 1 milligramme de vue de strychnine.
Cinq minutes après, non beaucoup plus ample et régulière. >
15 h. 40 : Injection sous-cutanée de 1 milligramme de strychnine.
Aucune modification.
15 h. 50 : Injection sous-cutanée de 2 milligrammes de strychnine,
15 h. 55 : Injection sous-cutanée de 2 milligrammes de strychnine.
10. h. 2 : FH sous-cutanée de 4 milligramme de strychnine. ÆLe. chien a reçu à ce moment-à (soit en une. heure) 22 milli- - ; grammes | de strychnine. PTT cé
La respiration est ample et régulière. ME So tpse Les réflexes sont extrêmement viis. = IT nn matt ee De La percussion du museau provoque une secousse généralisée,
mais pas de convulsion. à LE | se Le chien ne présente aucun signe qui puisse LE prévoir un À Se réveil prochain. c Are ve
Devant cette hyperréflectivité, on décide de suspendre mômen- ___ tanément les injections de strychnine.
à Pas de modification dans l’état du chien jusqu’à 17 b. 30. Le 4 chien reste profondément endormi.
FCO Réflexes toujours très vifs.
S Injection sous-cutanée de 1 milligramme de strychnine :
à 18 heures; à 18 h. 10; à 18 h. 15; à 18h. 20:
à°18 h. 25; à 18 h. 35; à 48h. 45 à 19 heures;
dt D à 49 h. 45;
np es
De 17 h. 40 à 19 h. 25, soit en une heure trois quarts, le chien a reçu 43 milligrammes de strychnine.
49 h. 30 : On quitte le chien, qui est toujours profondément endormi.
En somme, depuis l'injection de Numal (dose mortelle), le chien a reçu en quatre heures 25 milligrammes de strychnine par voie sous-cutanée, soit environ six fois la dose minima mortelle, sans présenter à aucun moment de signe d’intoxication strychnique.
6 janvier 1934. — Le chien est revu à 8 h. 30 : Chien proion- ‘ dément endormi. :
Respiration à 30 par minute.
Réflexes très faibles, presque nuls.
De 8 h. 40 à 9 h. 5 (soit en un quart d'heure), le chien reçoit 5 milligrammes de strychnine.
Dans les minutes qui suivent, réapparition des réflexes musculaires et tendineux très vifs.
On note quelques mouvements spontanés des pattes avant.
Réflexe cornéen aboli.
Le chien ne reçoit pas de strychnine entre 9 heures et 12 h, 30.
12 h. 30 : Sommeil profond.
Respiration à 40 par minute.
Réflexes vifs.
Injection sous-cutanée de 1 malligramme de strychnine.
Le chien réagit un peu à la piqûre, pousse des gémissements plaintifs pendant l'injection. On laisse le chien, avec l'impression qu'il va bientôt se réveiller.
15 heures : À notre arrivée au laboratoire, le chien est dans un état qui nous paraît très grave.
Respiration irrégulière, très superficielle, avec des pauses (80 respirations à la minute). ù
Le chien asphyxie; on pense qu'il va mourir.
45 h. 5 : Injection sous-cutanée de 1/2 em3 d'une solution de sulfate de strychnine au centième (soit 5 mg. de strychnine). Pas
de réaction.
15 h. 15 : On injecte un nouveau 1/2 em3 de solution au centième, soit 5 mg. de sulfate de strychnine. La respiration devient plus ample, presque stertoreuse.
15 h. 20 : Un léger choc provoque une crise de secousses convul-
sives; puis crises se produisant spontanément.
15 h. 30 : Les crises convulsives, qui durent environ trente secon-
des, se succèdent très rapprochées. |
La respiration est très rapide, mais profonde et régulière, sans
pauses respiratoires entre les crises.
15 h. 45 : Les crises s’espacent.
Respiration, 60 à la minute.
16 heures : A partir de ce moment-là, le chien n’a plus de
convulsions.
16 h. 30 : Sommeil profond.
Réflexes musculaires et tendineux vifs.
Réflexe cornéen positif.
Entre 16 h. 30 et 19 heures, le chien ne reçoit pas de strychnine.
Entre 19 heures et 19 h. 15, injection sous-cutanée de 3 milli-
grammes de strychnine (3 em3 de la solution au millième).
Dans les minutes qui suivent, réapparition de l’hyperréflectivité.
Le chien remue spontanément la patte avant gauche,
En somme :
Au soir du 6 janvier, nous sommes à la vingt-huitième heure après l'injection d’une dose mortelle de Numal.
Le chien a reçu un total de 44 milligrammes de strychnine, Soit
25 milligrames pour le 5 janvier; 49 milligrammes pour la journée du 6 janvier.
Sur les 19 milligrammes du 6 janvier, 10 milligrammes ont été injectés en solution concentrée au centième, Remarquons que c’est seulement après cet apport brutal de strychnine (1 centigramme de solution concentrée dans un temps très court de cinq minutes) que le chien a présenté
des signes de strychnisme aigu (crises de convulsions géné-
nouvelles convulsions Qu %: Ye =
: profondément out Couché 6 sur te une.
| Réflexes normaux. LE LR
On ne Jait pas de ones “ie RAP OU
12 h. 30 : Le chien est réveillé, il. se tient sur ie pattes € vient à notre rencontre dès que nous pénétrons dans le laboratoire.
Troubles de RU très marqués. Démarche en zigzag avec
chutes: : ee :
Le chien boit avec aie et mange d bon .
8 janvier. — Chien tout à fait normal.
Par la suite, survie normale.
Nora. — Chien sacrifié le 25 janvier par injection sous-cutanée de 2 centigrammes de sulfate de strychnine. Mort foudroyante.
COMMENTAIRES
Cette observation est intéressante à divers points de vue :
4° Ce chien a reçu successivement une dose incontestablement mortelle de Numal et une dose de strychnine plusieurs fois supérieure à la dose mortelle, auxquelles il a parfaitement survécu. La dose totale de strychnine a été de 4% milligrammes, ce qui représente pour un chien de 8 kilos environ 10 fois la dose mortelle.
2° Cette expérience est tout à fait comparable à la clinique quant à la succession des faits : intoxication grave par un barbiturique traitée par des injections de strychnine.
Or, bien que le chien ait été traité très précocement après le début de son intoxication barbiturique, nous n'avons pu obtenir le réveil complet et rapide de l'animal.
3° La strychnine à permis à l'animal de supporter son
ont - aucun signe : d’ intoxication A L'état du chien, le 8 janvier au soir, était excellent. Pendant la nuit, le chien n’a pas reçu de strychnine et LE a été reprise seulement le 6 janvier à 8 h. 30 du matin. À ce moment-là l’état du chien était nettement moins i bon que la veille (respiration très superficielle, réflexes nuls). € Malgré la reprise de la strychnine en petite quantité pendant la matinée, à 13 heures, le 6 janvier, l’état du chien est des plus graves (asphyxie). É 7 Cet état s'explique très bien si nous considérons que, depuis la veille au soir 19 h. 30, le chien n’a reçu en tout que 6 milligrammes de strychnine, quantité disproportionnée à celle de la veille. En effet, 25 milligrammes en quatre heures pour 6 milligrammes en dix-neuf heures.
Soulignons une autre erreur : le 6 janvier, à 15 heures, nous avons injecté en dix dinhes 1 centigramme de strychnine en solution au centième. Cet apport brutal a provoqué immédiatement des accidents de strychnisme aigu, alors que jusque-là le chien avait parfaitement toléré une dose très considérable de He mais injectée par petites doses fractionnées.
5° Notons enfin que, entre le moment de la réapparition des réflexes chez le chien et l’hyperréflectivité intense presque convulsive, nous avons pu injecter 18 milligrammes de strychnine, dose tout à fait considérable pour le chien. Il semble donc que si le retour des réflexes tendineux est un
SN
signe qui commande la prudence, on peut toutefois«poursuivre la strychnine sans riquer d'arriver à l’intoxication, la période de transition étant suffisamment longue.
Poids, 7 kg. 500. Fox jeune.
Dose de Numal injectée : 5 ampoules, soit 15 cm3 (2 cm3 par kilo).
Injection intraveineuse poussée lentement dans la veine saphène externe.
Pendant l'injection, rien à signaler ni cris, ni agitation.
Le chien meurt, asphyxié, une minute après la fin de l'injection, malgré la respiration artificielle.
Poids, 10 kg. 500.
Dose de Numal injectée : 7 ampoules, soit 21 cm3 (2 em$ par kilo d’animal).
On commence d’abord par injecter dans la saphène externe la moitié de la dose de Numal. Pas d'incident.
Dès la fin de l’injection, l’animal est profondément endôrmi.
Respiration lente et régulière.
On injecte alors sous la peau du flanc 4 centigramme de strychnine en solution concentrée (au centième).
Au bout de deux à trois minutes, réflexes très vifs. Pas de convulsions.
Cinq minutes après, on injecte les 10 cm3 restant de Numal par voie intraveineuse.
Pendant la durée de cette nouvelle injection, Ja respiration devient très superficielle et irrégulière.
On fait injecter sous la peau 2 milligrammes de strychnine, tandis qu'on finit de pousser l'injection.
A la fin, respiration très irrégulière; le chien meurt d’asphyxie en deux minutes, malgré de nouvelles injections de strychnine.
Sd
f CHtex »° 6.
Poids, 17 kilos.
Injection de Numal et strychnine mélangés « in vitro » : Numal : 34 cm3, soit 2 cm3 par kilo:
Strychnine : 1 centigramme en solution concentrée (au centième.
On commence à injecter le mélange par voie intraveineuse.
Dès le huitième centimètre cube, le chien présente une crise convulsive qui oblige de suspendre momentanément l'injection.
La crise ayant cessé, on finit d’injecter le mélange restant.
Pas de nouvelle crise, mais le chien meurt asphyxié une minute après la fin de l'injection.
En somme, à la dose de 2 cm3 par kilo d'animal, le Numal provoque la mort quasi instantanée du chien, sans que l’on ait le temps d'’injecter de strychnine, c’est pourquoi nous avons essayé d’injecter Numal et strychnine en même temps :
a) par des voies différentes, b) par mélange in vitro.
Dans l’un ni l’autre cas, le chien n’a pu survivre à cette dose de 2 cm? de Numal par kilo (4 fois la dose toxique d'après Fourneaux), la mort se produisant rapidement par troubles bulbaires et asphyxie malgré la strychnine.
Il semble donc : que si la strychnine a un rôle antidotique indiscutable par action physiologique inverse de celle des barbituriques, il existe toutefois des cas où la dose toxique du barbiturique est tellement considérable que la strychnine se montre inefficace.
Résultats et commentaires des expériences sur le chien.
Nous nous sommes proposé, dans notre expérimentation sur le chien, de rechercher dans quelle mesure la strychnine permet de reculer la dose mortelle connue d’un barbiturique.
Grâce aux nombreuses expériences de Fourneaux sur le
kilo Ge ne on dite Das voie Rate
A La strychnine ne de Re supporter au chien a 7
nique. :
effet, le chien en expérience mourant rapidement de troubles
Nos expériences nous ont conduit aux conclusion: È D LL AAA vantes :
une survie normale les meqions de Numal à dose HEAR et à dose mortelle. PAUSE Le
2° La strychnine ne nous a pas permis de reculer à volonté la dose mortelle de Numal, nos chiens s injectés avec une dose de 2 cm3 par kilo (soit 4 fois la dose toxique) sont morts rapidement, Hip la mise en œuvre du traitement strych- R
Dons si la strychnine a bien un rôle d’antidote vis-à-vis
du Numal, cet antidotisme n’est pas illimité, et il existe une “à
dose de Numal au-dessus de laquelle la strychnine reste sans |
bulbaires. :
3° Pour la façon d’injecter la strychnine, il faut souligner | le danger des injections intraveineuses qui apportent des : doses massives trop brutales et provoquent des accidents de strychnisme aigu; alors que, injectée à doses fractionnées et répétées, la quantité totale de strychnine peut être considérable sans que l’animal présente le moindre accident.
4° Nous n'avons jamais obtenu avec nos chiens intoxiqués par le Numal, et malgré la précocité de la strychnothérapie, le réveil rapide et complet signalé par Ide dans ses observations; bien au contraire, nous sommes arrivé souvent aux accidents strychniques sans que le chien ait présenté le moindre signe de réveil et nous avons assisté pour presque tous nos chiens à l’évolution d’une intoxication strychnique surajoutée à l’intoxication barbiturique.
Nous arrivons, en somme, aux mêmes conclusions que pour les expériences sur le lapin, et nous avons vu que nos observations cliniques nous conduisent également aux mêmes résultats.
es À
JPOTHESES a tte. AU MÉCANISME DE L ACTION S DE LA STRYCHNINE | DANS LES INTOXICATIONS BARBITURIQUES
é ; : un # Pre Les phénomènes cliniques et les recherches expérimentales .permettent-ils d'expliquer l’action favorable de la Strychnine dans les intoxications barbituriques ? HE RE Trois systèmes d’ interprétations se présentent à L'esprit : l’antagonisme, la phylaxie, l’antidotisme.
A. — Antagonisme.
D’après Zunz, on dit qu'il y a antagonisme lorsque les ellets nocifs d’un premier médicament ou toxique sont combattus par un deuxième médicament ou toxique qui exerce une action inverse sur le même appareil ou tissu.
Dans les intoxications barbituriques, les sujets intoxiqués meurent d’asphyxie par paralysie de leurs centres respiratoires bulbaires et de collapsus cardiaque.
La strychnine agit-elle en excitant les centres respiratoires déprimés et en relevant le tonus cardiaque, assurant ainsi ces mécanismes indispensables à la vie jusqu'à ce que le toxique ait été éliminé?
Nous n’avons jamais observé de modifications de l’effondrement de la pression artérielle par suite de l’injection de fortes doses de strychnine chez les sujets intoxiqués. La strychnine semble avoir un effet nul sur le collapsus cardiovasculaire dans les intoxications barbituriques.
Par contre, nous avons toujours observé, tant sur les ma-
hd | , Il ya donc un certain a. de la sirychnhe
des barbituriques au point de nu de leur action sur
centres respiratoires. : PARA Ne EU: PRETRATE
+ B. — Phylaxie.
S'agit-il d'u un en de phylaxie o 2
Où sait que) la phylaxie, phénomène étudié par Billard, imprègnent le os nerveux, Sn echent ainsi les seb A tances neurotropes de se fixer en la place appartenant ä, premier occupant.
C’est ainsi, par exemple, que là phylaxie explique l’ac-
& tion de protection de la spartéine contre le venin de vipère. k La strychnine a-t-elle une action phylactisante, empêchant D. la fixation des barbituriques sur les centres nerveux ? SA
D’après ce que nous avons déjà exposé, il semble que Fim- prégnation des centres nerveux par les barbituriques s’effectue en plusieurs temps et comme par vagues successives qui proviennent du toxique initialement fixé sur le foie et dans le sang. Ne peut-on admettre que les injections de strychnine agissent par phylaxie, se fixant sur le névraxe, empêchant ainsi les vagues de barbiturique cédées peu à peu par le foie et le sang de venir imprégner les centres nerveux déjà ; teints en quelque sorte par la strychnine ?
Mais, dans la phylaxie, il n’y a pas neutralisation du toxique par la substance phylactisante, cette dernière créant seulement un état momentané de résistance de l’organisme en imprégnant les lipoïdes des centres nerveux. S'il y a protection phylactique par la strychnine, celle-ei, pour agir, doit venir en quelque sorte saturer les éléments nerveux
ux expérience à or par la nn dans nn barbi sie ne peut donc être us a lumière de que
GER Antidotisme. ke,
La strychnine est-elle un antidote des barbituriques Mers Avec Zunz, on dit qu'il va ‘antidotisme lorsqu'une subs- tance, l’antidote, s’oppose à l’éclosion de phénomènes pharmacologiques non désirés ou de phénomènes toxiques en empêchant l’arrivée des composés nocifs à leur lieu d’ action:
élective et en modifiant leur structure chimique.
Nous avons vu qu'il y avait certainement un certain degré d’antagonisme barbiturates et strychnine, au moins au point
de vue de leur action sur les centres respiratoires.
Mais s’il n'y avait qu’un simple antagonisme, lorsqu’ on
injecte le mélange préparé in vitro : strychnine à dose mor-
telle + gardénal, la vitesse de diffusion de la strychnine étant supérieure à celle du gardénal, l'animal devrait toujours mourir d’ accidents strychniques, le gardénal n'ayant pas le temps d’agir et d'exercer son influence contraire; or, ceci est contraire à l'expérience.
Il y a donc réaction réciproque entre le barbiturate et la strychnine, l’état des deux substances a été modifié; il y a antidotisme.
Quel est le mécanisme de l’antidotisme ?
On sait, depuis Hans Meyer et Overtone, que, pour déterminer la narcose, un corps doit être à la fois soluble dans l’eau pour pouvoir être transporté dans les liquides de l'organisme et soluble dans les lipoïdes pour pouvoir se fixer sur les cellules nerveuses, il existe alors un coefficient de
Le des barbiturates, ce qui revient à se : dosage strychnine empêche la fixation des barbiturates dans des
lipoïdes.
Des rechatches ont été faites qui oi Re uen Ÿ
rement et feront l’objet d’un article en collaboration aves
M. le Docteur Massière, aboutissant aux conclusions suivantes : ;
La ou. n'empêche pas la fixation du gardénal sur les Jipoiïdes, elle ne modifie pas le coefficient de partage du gar dénal, bien au contraire, elle semble presque rendre plus
facile la solution du gardénal dans les lipoides. Es
I! faut chercher une autre explication de l'antidotisme :
“barkiturates, strychnine.
ue neutralisation gardénal- strychnine est-elle Re
à la neutralisation d’un acide par une base, conformément à la loi des proportions définies, en d’autres termes a-t-on affaire à un phénomène de combinaison chimique définie ?
S'il en était ainsi, et si on voulait représenter graphiquement Ja neutralisation strychnine-sardénal, on aurait la courbe suivante :
Soit en Ox les quantités de strychnine ajoutées, soit en Oy les quantités de gardénal libre.
Au début, il y a beaucoup de gardénal Oa et pas de strychnine.
Puis, au fur et à mesure que l’on ajoute la strychnine, l’ordonnée qui représente le gardénal décroit régulièrement et finalement se confond avec Oy, devient nulle, il nya plus alors de gardénal libre dans le mélange.
Le phénomène serait représenté par la droite ab.
La neutralisation se ferait molécule par molécule, on pourrait alors réaliser des mélanges neutres dont l'effet serait nul.
Il n’en est pas ainsi, nous avons vu, en effet, qu'il ne nous
D'autre part, l'expérience montre qu'à partir d’une certaine dose de gardénal, on peut ajouter des quantités presque illimitées de strychnine sans obtenir de protection.
Dès lors, si l’on veut une représentation graphique du phénomène de neutralisation strychnine-gardénal, on obtient
la courbe qui suit :
Elle s'approche de l’axe Ox indéfiniment sans l’atteindre, le mélange garde une certaine toxicité; il y a une limite à partir de laquelle la strychnine n'agit plus, la réaction n’obéit pas à la loi des proportions définies.
Si l’on considère cette courbe représentative de la neutralisation strychnine-gardénal, on constate que c'est la courbe des phénomènes d’adsorption.
des.
ee ls ünes pa STORE © On peut supposer Vaisorghion le collage, entre des ions.
La un de sienne est ie | doctrolste
un anion S0# et un cation qui est la molécule organique de l’alcaloïde.
La toxicité est due au cation, ce qui a été ut par l'expérience de Leduc.
Les barbituriques sont des composés acides, par conséquent susceptibles de se dissocier.
On sait que, dans un système dissocié où les ions sont les supports de la propriété pharmacologique, si l’on vient à faire varier les quantités d'ions libres, on fait du même coup varier l'intensité de l’action pharmacologique (VIès).
C’est cette interprétation de la neutralisation barbiturique strychnine qui est conforme à l'expérience.
meutralisation d une ne
Er I
… a pas
toxine et 10 unités de toxine, iln \ a pas De be : oxine restantes, mais l'unité d’antitoxine semble s “être 2 | épartie par adsorption sur les 10 unités de toxine 10e sont ainsi atténuées. :
Un mélange toxine- antitoxine n'est donc jamais Siricho Pret ment neutre, mais il manifeste toujours une certaine toxicité. AE De C'est également ce que nous avons observé en cherchant à neutraliser à in vitro le gardénal par la strychnine. | Ce mécanisme d’adsorption, qui montre la persistance Hs : d’une toxicité relative du mélange, strychnine et gardénal, à permet aussi de comprendre, si on considère l'allure de la | ". courbe, pourquoi on a des échecs à partir d’une certaine dose de gardénal, on peut ajouter de la strychnine en quantité quelconque, l’ensemble conserve toujours une toxicité suffisante pour entraîner la mort. 5
