I. GROUPE DES COLORANTS

1° Colorants d’acridine

À) Trypaflavine |

(Dusrin, Mayer et van HEERSWYNGHELS)

Chlorure de 3,6, diamino-10 Méthyl acridinium

Nous ne reviendrons pas sur les travaux anciens de G. Herrwic et de DaLoca, ni sur la découverte par DusrTix de l’action de ce colorant, ni sur l’étude de l’excrétion sphérulaire, commencée à propos de lui. Nous rappellerons seulement l’analogie très nette qui rapproche son action de celle des rayons X, analogie maintes fois soulignée par les auteurs.

Comment la trypañlavine intervient-elle dans le division ?

Lorsque Mayer et van Herrswynoners ont, après Dusrix, considéré ce problème, une première constatation les à frappés: la diminution progressive du nombre de cinèses, jusqu’à la 7° ou la 9° heure. Ce fait, qui parait dû à l’action directe du toxique sur la mitose, a été observé sur des animaux traités par injection d’une solution à 1 pour 1.000. Or, il est remarquable que pendant le même laps de temps, la colchicine provoaue une accumulation très nette de mitoses bloquées chez des animaux de même espèce. Faut-il admettre que l’action de ces deux produits est exactement inverse ?

Non, car cette différence peut être due soit à une question de dose (trop forte pour la trypaflavine), soit à une question de toxicité (qui expliquerait son effet brutal

d’inhibition mitotique absolue). Beaucoup d'auteurs admettent que si la colchicine agit par destruction de l’appareil fusorial, sans toucher directement aux chromosomes, c’est que sa toxicité est relativement faible aux doses employées. Il est certain qu’elle ne peut, comme les rayons X, arrêter complètement toute entrée en division. Mais, comme l’ont vu Lrrs, DeLcourT, puis Verne et ViLrer, il est non moins certain qu’une dose plus élevée de colchicine aboutit au résultat paradoxal d’une accumulation mitotique indiscutablement moindre. Peut-être en est-il de même avec les doses de trypañavine qui ont été utilisées, et cela expliquerait que les mêmes images d’excrétion sphérulaire apparaissent sous l’influence des deux produits. L’horaire identique des réactions histologiques vient à l’appui de cette hypothèse, car la phase de repos mitotique succédant à la

* première période est suivie d’une phase d’hyperactivité

cinétique secondaire, qui se place pour la colchicine, comme pour la trypañlavine, aux environs de la 100° heure. Au reste, il ne s’agit là que d’une suggestion, que

. des travaux ultérieurs devront venir confirmer.

Un autre fait doit retenir notre attention: les propriétés photosensibilisatrices de ce colorant sont connues. Si on les compare à celles de l’érythrosine, dont l’action a été considérée comme caryoclasique et d’ailleurs, augmentée par la lumière, on est amené à se demander si l’effet de ces colorants ne varie pas dans des conditions différentes d’exposition à celle-ci. Une expérience de Mayer semble prouver que cet effet est le même, les animaux étant placés à l’obscurité, ou à la lumière diffuse de laboratoire. Mais cet intéressant problème demande, lui aussi, à être systématiquement vérifié.

Avant d'abandonner un corps aussi actif, signalons le travail de Buzarp, au sujet de son action sur le testicule par injection in situ en solution à 1/500°. Alors que l’introduction par voie veineuse ne produit aucune lésion sur des cellules germinales, l’injection à l’intérieur même du tissu provoque un arrêt brutal des mitoses, puis les spermatogonies reprennent leur activité cinétique, tandis que les mitoses spermatocytaires diminuent progressivement. Cette expérience a un double intérêt : elle semble prouver que les différences de sensibilité entre les organes sont peut-être dues à une pénétration inégale des médicaments jusqu’à eux et non pas à une mystérieuse spécificité; elle rapproche davantage encore l’action de la trypaflavine de celle des radiations, alors que Dusrin et Mayer s'étaient justement servis des réactions du testicule pour les distinguer. La trypaflavine est donc le poison radiomimétique par excellence. Pour cette raison, son étude mérite d’être reprise.

B) Rivanol (Lactate de 2 éthoxy-6,9 diamino-acridinium)

a) S'ensibilités différentielles :

Avec la solution employée (solution aqueuse à 1 et à 3 %), il est très actif sur le thymus et les organes lymphoïdes, il l’est beaucoup moins que la trypañlavine sur l’intestin grêle.

b) Mode d'action sur la mitose:

Les cinèses intestinales apparaissent généralement comme normales; quelques-unes cependant sont atypiques et très grandes. Parfois, les noyaux sont monstrueux. Voilà donc un produit qui atteint différemment la mitose, suivant qu’on le fait agir sur le thymus ou

l’intestin. Dans les glandes de Lieberkühn, l’effet observé est voisin de celui qu’on obtient avec des doses faibles de colchicine.

C) Moranyl, ou 309 Poulenc, ou Germanine Bayer

Urée symétrique du méta-amino-benzoyl, métaminopara-métyi-benzoyl-1 naphtylamine-4, 6, 8 trisulfonate de-:sodium. ’

Injecté en solution aqueuse au 1/1000°, il provoque, lui aussi, au 4° jour, l’apparition de caryocinèses dans les cellules hépatiques et, en plus grand nombre encore, dans les cellules de Küppfer.

2° Colorants d’aniline

A) Bleu trypan (Dustin)

Ce fut, comme on le sait, la première substance chimique dont les propriétés clasiques furent découvertes par Dusrix. Cependant, son action sur la mitose n’a guère été étudiée par la suite. Il semble que, caryoclasique en tant que provoquant des pyenoses, il agisse indirectement pour induire l’onde de mitoses qui suit toute poussée pycnotique massive.

B) Bleu pyrrhol (Dusrin) À exactement la même action que le bleu trypan.

C) Bleu d’isamine (BERNHARDT, RoosEen, DusTiN)

Exclusivement étudié dans son action sur le cancer par BerNHarpT, puis par Roosen, ainsi que d’autres colorants, son effet sur la mitose n’a pas été analysé en détail. Injecté lentement dans la circulation, en solution à 0,5 % dans l’eau distillée, il semble ralentir pendant

quelque temps le rythme cinétique, qui reprend ensuite SON Cours normal. Il provoque donc dans les premières heures la chute de l’index mitotique. D’après Dusriw, il serait beaucoup moins actif que les rayons X ou y, tout en manifestant des propriétés semblables, I1 peut renforcer l’action des radiations sur le cancer.

D) Bleu brillant crésyl ou auramine (PoLtTzER)

Son action sur la cornée de la Salamandre par simple contact a été analysée par Porrrzer. Il produit deux heures après un trouble profond du rythme mitotiaue, en modifiant la prophase (puisque le nombre des spirèmes diminue) et la métaphase (en augmentant le nombre des plaques équatoriales ou « mono-asters »). Quand il a agi assez longtemps, les stades où les chromosomes se dédoublent disparaissent progressivement : stade de clivage, de diaster (ou anaphase), de dispirème (ou télophase). Cet état dure 23 heures, puis les mitoses dédoublées réapparaissent dans l’ordre de leur suppression. On remarque l’aspect épaissi et ramassé des chromosomes, rassemblés au centre de la cellule. Il provoque donc une contraction générale de l’appareil mitotique.

Nous ne pouvons manquer d’être frappé de l’analogie exacte entre ces aspects, décrits par Porrrzer, et les images que nous avons observées nous-même sur la cornée du Triton après injection de colchicine. Peut-être S’agit-il d’un corps dont l’action est identique à celle de l’alcaloïde.

E) Bleu nil (Por1TzER)

Il a la même action que le précédent sur la diminution du nombre des cinèses, à partir de la 3 heure, Mais ici apparaissent des mitoses anormalés : au dédouble-

LA LAMNES ERA

ment, les chromosomes se séparent en bloc, sans $e délier les uns des autres, le clivage est troublé, d’où de pseudo-amitoses. À la 72° heure commence l’inhibition totale des mitoses, qui recommencent à apparaître après deux jours, sans atteindre le chiffre normal.

F) Cristal violet ou violet de méthyle (Porxrzer)

Ici, le colorant provoque, à faible concentration, la nécrose de la partie superficielle des cellules, à forte concentration, des effets semblables à ceux des radiations.

G) Vert brillant Sulfate de tetraéthyl-diamino-phényl-carbinol (Dustin) H) Vert malachite

Chlorure double de zinc et de tétraéthyl-carbinol. (DusTIN)

Ces deux corps agissent surtout en provoquant des ondes de pycnoses thymiques.

1) Erythrosine (Dusris, JorLy)

Pour ce colorant, les travaux de Joy semblent prouver que l’exposition à la lumière favorise et fait peutêtre apparaître l’action caryoclasique. Son action directe sur la mitose est mal connue.

J) Rouge neutre (PoriTzer)

Ce colorant vital provoque des anomalies de la division nucléaire, ce qui donne naissance à de faux aspects d’amitose.

GROUPE DES ARSENICAUX (Dustin, Piton et Rocmans)

Nous avons suffisamment insisté sur ces corps dont l’étude a été poussée par Dustin, Prron et Rocmaxs, pour ne donner maintenant qu’une nomenclature de leurs effets.

Tous sont considérés par l'Ecole de Bruxelles comme excitants de la division cellulaire, mais à des degrés différents.

À) L’anhydride arsénieux (As?205) À une action rapide et intense sur l’apparition de nombreuses mitoses, qui évoluent vers la dégénérescence. C’est donc un agent dont l’action biologique res-

semble à celle de la colchicine, si l’on néglige les sensibilités différentielles. |

B) Le cacodylate de soude (di méthylarsinate de soude)

Son action, beaucoup plus énergique que celle de l’acide arsénieux, l’est dix fois moins que celle de la colchicine. Les mitoses cacodyliques ont le même type que les mitoses colchiciniques. Il reproduit même les deux types de métaphase bloquée (type à chromosomes disséminés et type à chromosomes agglutinés), suivant qu’on l’utilise à doses faibles ou à doses fortes.

C) L’arrhénal (monophénylarsinate de soude)

Alors que le cacodylate provoque, d’après Prron, une € poussée mitotique intense », en faisant avorter un grand nombre de divisions, l’arrhénal, au contrair e, fait apparaître peu de mitoses et les laisse évoluer normalement.

Cette différence d’action n’est pas due à la teneur plus ou moins grande de ces corps en arsenic. Il semble que le radical organique joue un rôle aussi important que ce dernier.

D) Atoxyl (aminophényl-arsinate de soude)

Rappelons que ce dernier corps agit comme la trypaflavine sur le thymus et pas du tout sur la cellule intestinale.

L'analyse de ces quatre dérivés arsenicaux nous paraît laisser en suspens des problèmes nombreux:

a) Comment ces corps agissent-ils sur les diverses phases de la mitose?

b) Quel est le résultat obtenu par une application plus ménagée et au début de l’action toxique?

c) Leur action est-elle particulière aux Mammifères, ou générale, comme celle de la colchicine?

Un travail de Grécorre et Lison donne à cette dernière question un début de réponse. L'’injection à un Crustacé (Astacus fluviatilis) de 30 milligrammes de cacodylate, en solution aqueuse à 2,5 % ou 5 %, donne dans la glande lymphatique une réaction analogue à celle qu’a observée Prron chez les Mammifères : accroissement du nombre de mitoses, la plupart étant à la métaphase avec chromosomes bien individualisés, clivés longitudinalement et souvent dispersés irrégulièrement dans toute l’aire protoplasmique. Il n’y a ni fuseau, ni centre cellulaire. Enfin, le nombre de prophases diminue progressivement du 4° au 10° jour. Plus tard, les métaphases montrent des chromosomes tendant à s’agglutiner et les dégénérescences de mitoses augmentent de nombre. Cette expérience rappelle étrangement les

différences qui existent entre la mitose colchicinique chez les Mammifères, et, d’autre part, chez les animaux inférieurs et les Végétaux. La mitose cacodylique chez l’Astacus ressemble également à ce qu’on voit chez la Souris, quand on lui injecte du cacodylate à haute dose, qui bloque et rend pycnotiques les chromosomes isolés.

IcKkowIcz a essayé de substituer l’électrolyse on ionophorèse à la voie parentérale, pour la pénétration des dérivés arsenicaux. Il a pu en conclure que le cacodylate et l’anhydride arsénieux étaient inactifs par ce procodé, alors que l’arséniate de soude est très actif (par double décomposition au pôle + et au pôle —). Cela prouve:

a) Que l’action des dérivés étudiés n’est pas due à la libération de l’arsenic;

b) Que la pénétration par ce procédé physique est par. faitement efficace.

Enfin, Gavaupax, chez les Végétaux, a obtenu. par immersion, dans des solutions de cacodylate à 1 pour 100.000, des tuméfactions radiculaires et des anomalies analogues à celles dues à la colchicine.

L’ensemble de ces recherches suggère que les arsenicaux possèdent une toxicité variable et représentent toute une gamme d’actions, suivant la dose, le dérivé utilisé et le matériel biologique.