LEFÈVRE

CLOWES, KRAHL, et KELTCH.

| moins

action due à des impuretés.

, actifs mais trop

toxiques.

même toxicité que l’acénaphtène.

toxiques mais moins actifs que la naphtalène.

derniers dérivés halogénés étudiés.

même action que la colchicine.

Parmi ces dérivés chimiques, notons en passant la ‘ présence de substances utilisées en pharmacologie, telles que la phényléthylImalonylurée, les apiols, les dinitrophénols et, en thérapeutique végétale, comme le para-

dichlorobenzène.

ee

Au cours de ces recherches, les auteurs ont pu éliminer de cette liste certains produits inactifs, comme la

morphine, la codéine et l’éphédrine (toutes trois en solution à 0,4 %), le fluorène, le carbazol, le 7-isopropyl 1-méthylphénantrène ou rétène, le priphénylmétane, l’astracène, le stilbène, la cétone de Mrcuzer.

Une étude systématique, faite par les Gavatrpan et leurs collaborateurs, est actuellement en cours, elle est basée sur la modification systématique des formules chimiques.

ConcLusIoNs

1° Sur la manière dont tous ces corps modifient la division

On peut concevoir toute une série d’effets, dus à des actions toxiques croissantes (par la dose ou par la toxicité naturelle des produits), dont des expériences nombreuses, déjà faites par des auteurs différents, nous présentent une gamme très variée.

a) Au minimum, le toxique provoque une simple modification du cloisonnement cellulaire (type paradichlorobenzène de SrMoneT et GuinocHer), sans toucher au fuseau ;

b) Une action un peu plus énergique atteint le fuseau, sans le détruire (début d’action et doses faibles pour beaucoup de substances), d’où cloisonnements aberrants obliques ou perpendiculaires, tuméfactions et troubles de la croissance, sans arrêt de celle-ei ;

c) Un degré de plus, et le fuseau persiste, bien qu’altéré : d’où pluripolarité, ponts entre les noyaux-fils, ete. ;

d) Si le toxique est plus actif, il inhibe la formation du fuseau, d’où blocage de la mitose, soit avant la métaphase (colchicine), soit au début de celle-ci (chloral). Il y à souvent formation d’une zone hyaline périchromo-

Tr

somiale, ayant comme origine le fuseau. Si le toxique cesse d’agir, ou si son action se limite au fuseau, on peut, chez les Végétaux du moins, aboutir à une polyploïdie expérimentale ;

e) Un toxique très actif inhibe évidemment le fuseau, mais ralentit en outre les phases mitotiques, et s’il altère la chromatine elle-même, la reconstitution sur place d’un noyau tétraploïde est impossible, la plupart des noyaux dégénérant ;

f) Un toxique agissant très vite et directement inhibe même l’entrée en mitose, qui est détruite dès son début (rayons X et peut-être trypañlavine).

2° Sur le mécanisme intime physicochimique des troubles de la mitose

Quelle que soit la manière dont on aborde le problème des troubles mitotiques expérimentaux, on arrive à cette conclusion que les différences de formule chimique n’ont pas l'importance qu’on tendrait à leur attribuer. Qu'on choisisse comme objet d’étude les carbures cycliques mito-inhibiteurs, les carbures cancérigènes ou les substances œstrogènes, on peut établir de façon formelle qu'aucun noyau cyclique, aucune structure chimique précise, n’est indispensable à l’apparition de l’une de ces trois propriétés. « Depuis longtemps, dit Gavau- DAN, la Convergence d’action nous semble due à des similitudes de propriétés physiques. Il existe des faits qui permettent de penser que l’action des plus actifs des dérivés du naphtalène, du type colchicinique, ne diffère que quantitativement de substances d’activité moindre, telles que le diphényle et le paradichlorobenzène ». On se rappelle que nous essayions nous-même

de proposer une explication analogue au sujet de l’action de la trypaflavine.

D'autre part, l’acénaphtène n’apparaît pas au premier abord comme un toxique pour les animaux, à la facon de la colchicine: Kosrorr a pu l’injecter sans dommage au Lapin et à la Souris. Mais GavAUDAN, l’essayant sur la Grenouille à l’état de vapeur à 20°, a pu obtenir un effet narcotique faible, mais évident. Si l’on rapproche cet effet de celui de substances mitoinhibitrices bien connues, comme le chloral, on retrouve cette liaison entre la cytotoxicité et l’action hypnotique, qui suggère un effet direct sur les cellules nerveuses, par modification de la perméabilité cellulaire. L'étude de certaines constantes physicochimiques montre que l’hydrosolubilité, une certaine élévation du point de fusion, un point d’ébullition compris entre certaines limites, c’est-à-dire un degré raisonnable de tension de vapeur, peuvent être favorable à l’action mitoinhibitrice. En partant de ces notions théoriques, GAVAUDAN à pu arriver à découvrir de nouveaux corps actifs sur la caryocinèse, en alourdissant la molécule d’autres substances. Il a ainsi montré les propriétés du vératrol, du safrol, des apiols. Cette concordance entre l’hypothèse et le succès expérimental nous paraît assez éloquente. Arrivé à ce point, on pouvait se demander comment de simples modifications physiques pouvaient troubler le mécanisme de la cytodiérèse. En abordant ce problème, le plus simple et le premier de tous dans l'échelle des toxicités, on se trouve en présence de diverses théories. Celle de Spek fait jouer un grand rôle aux mouvements cytoplasmiques dans le clivage de la cellule animale, et cet auteur a donné un schéma simple de ce que doivent être les courants d’action pendant le eloi-

sonnement: la formation de la membrane serait précécée d’une irruption de eytoplasme granuleux dans l’espace équatorial, atteignant son maximum d'intensité quand les deux groupes de chromosomes sont arrivés aux pôles. La formation de la cloison intercellulaire ne serait done pas en rapport avec la persistance des restes du fuseau de caryocinèse, comme le veut la théorie classique. Mais alors on comprend comment des altérations, causées par une intoxication relativement faible, comme la rotation ou la déviation de l’axe des mitoses, apparaissent comme dues à un trouble physique apporté à la direction et à l’intensité des courants d’action. Si nous nous rappelons que ces modifications de l’axe cinétique sont particulièrement nettes et intenses sous l’influence de l’hydrate de chloral, et comme, d’autre part, Mirovinov a rapproché l’effet de ce dernier de l’action du dessèchement cellulaire, qui augmente la viscosité protoplasmique, on conçoit que la dyssymétrie des mouvements cytoplasmiques, des courants d’osmose intra-cellulaire et les troubles du champ électrique peuvent être la cause de ces modifications.

En arrivant à cette conception, qui sera confirmée par les observations de Corxiz et PoursiNes, sur les épithéliomas, dans lesquels l’axe de la mitose n’a pas d'orientation homogène, on comprendra à quels rapprochements fructueux pour les recherches de l’avenir peut amener l'étude de la cytotoxicologie expérimentale, par ses aperçus sur la cytopathologie. C’est pourquoi un tel courant d’idées a amené certains auteurs à réviser leurs notions théoriques sur le mécanisme d’inhibition de la mitose et à considérer les altérations du fuseau comme secondaires et non primitives.

De même que l’analyse expérimentale de l’Embryologie et du développement de l’œuf ont conduit à la découverte de l’organisateur et rejoint par un étonnant détour l’étude des substances cancérigènes, de même on peut espérer que cette science naissante, la cytotoxicologie, éclairera un jour les notions les plus obscures sur la pathologie de la mitose et son déterminisme.

En attendant, il convient d’en tirer parti, de connaïitre ses applications possibles en Biologie et surtout d’en préciser les lois, pour posséder des réactions faciles à interpréter et pour avoir la clef de ces problèmes que tout médecin trouve devant lui: la génèse, la biologie et la thérapeutique du Cancer.