I. - Travaux préliminaires

Dominicr, songeant aux rapports qui existent entre la goutte et le cancer, avait eu l’idée d’employer certaines préparations de colchique chez les cancéreux et semble avoir remarqué une amélioration parfois nette de l’état général.

Amoroso, en 1935, rapporte le cas de cancéreux souffrant en même temps de crises aiguës de goutte, qui, traités par la colchicine, ont montré une régression rapide et incontestable des tumeurs, au moment des irradiations faites au cours de ces accès.

Frappé de ce fait, il injecte à des Souris porteuses de

tumeurs greffées, des quantités faibles de colchicme,

répétées tous les deux jours, pendant deux semaines — l’auteur ne donne pas d’ailleurs les doses utilisées. Les tumeurs d’animaux témoins se sont développées de façon tout à fait normale. Une autre application, faite sur un Chien porteur d’un épithélioma amygdalien spontané, a fait disparaître en un mois et dix jours cette tumeur qui évoluait depuis quatre mois.

Dusrix, par son analyse des substances caryoclasiques, a donné la clef qui permettait de comprendre ces faits empiriques. À partir de ce moment, les travaux sur cette question se sont multipliés; ils se ressentent d’ailleurs des différences de conception qui ont trait à la théorie que l’on adopte sur l’action inhibitrice ou excitatrice de la colchicine. Malgré ces divergences, le fait que la plupart des cellules colchicinisées finissent tôt ou tard par être détruites, permet l’application théorique de la colchicine à la thérapeutique des néoformations.

: II. - Application des premiers agents caryoclasiques :

arsenicaux ef trypaflavine & %

Dès décembre 1925, une communiaction de Dusrix, à la Société de Biologie, faisait connaître que les mitoses de l’adénocarcinome greffé de la Souris étaient plus résistantes à la trypaflavine que les mitoses des autres tissus. En même temps, il émettait quelques idées générales sur les relations qui existent entre le développement du cancer et les phénomènes de caryoclasie décrits par lui: pour qu’une tumeur s’édifie, il faut que l’organisme lui abandonne la quantité de nucléoprotéides histiogènes nécessaires à son accroissement, l’intervention du thymus et de la thyroïde (qui libère les protéines thymiques) se conçoit donc très bien et, par ce détour, fait la liaison avec les actions endocriniennes dans le cancer. L’auteur se demandait si les variations de la perméabilité cellulaire au cours de la mitose n’expliqueraïent pas la pénétration d’un agent hypothétique (virus?), susceptible de déclencher la malignité. IL. n’y aurait d'priori rien d’étonnant à ce que les mêmes toxiques lèsent à la fois le réservoir nucléinien (thymus) et la masse de nucléo-protéides des tumeurs.

Si l’action de la trypaflavine semble prouver qu’il n’en est pas toujours ainsi, celle des arsenicaux allait confirmer, au contraire, cette hypothèse séduisante : Dusrix et Grécoire, étudiant en 1933 l’action comparée de ces corps sur le sarcome greffé, type Crocker, de la Souris, coneluaient que les cellules du sarcome

étaient très sensibles à l’action du cacodylate, la courbe des mitoses atteignant son maximum à la 24° heure. Qualitativement, ces mitoses cacodyliques ont les inêmes caractères que les mitoses normales, mais, au 2° Jour, on en voit de très grande taille à côté de noyaux inégaux, géants ou nains, souvent de coloration foncée, tous aspects très différents de ceux qu’on peut observer dans les tumeurs témoins. Cependant, les télophases sont en nombre normal et la plasmodiérèse se fait le plus souvent correctement. À la lumière de ce que nous savons aujourd’hui sur le mode d’action de la colchicine, on peut penser que ces mitoses, d'apparence normale au premier abord, montrent probablement une prédominance du nombre de métaphases sur celui des phases terminales, done un début d’action, et que par consé-

quent seule une étude statistique pourrait résoudre ce

problème.

En juillet 1934, un second mémoire de Dusrix confirmait l’action d’un troisième agent caryoclasique: la colchicine, sur le même type de sarcome greffé. Iei, l’action est tout aussi intense sur les cellules néoplasiques que sur les normales, le nombre de mitoses par champ augmente de façon énorme dans celles de la tumeur traitée. Mieux encore, après 48 heures d’action, alors que le thymus apparaît inversé, elle a diminué de volume, avec des mitoses de grande taille, tricentriques, qui semblent prouver que la nécrose s’est accentuée. Voilà donc que les travaux de Dusrin rejoignaient ceux de ses devanciers en les expliquant: « L'application de notre conception du thymus à la pathologie humaine, dit-il, ouvre encore d’autres horizons: les déviations et les altérations du cycle des nucléines, histiogènes ou éner-

sogènes, sont à peine soupçonnées à l’heure actuelle; lorsque nous les connaîtrons plus complètement, les. tumeurs (maladies morphologiques) et la goutte (maladie chimique) du métabolisme nucléinien, nous parafîtront peut-être moins complexes. Et voici qu’aujourd’hui, par des voies différentes, mais cependant toutes dérivées de notre ligne de recherche fondamentale, nous sommes amené à constater que cette médication qu’on a appliqué à la goutte est en même temps un agent modificateur très actif du métabolisme des nucléoprotéides ».

lil. - Action de la colchicine

sur les tumeurs expérimentales

Les travaux sur la colchicine allaient se multiplier.

Nous ne retiendrons que ceux qui ont apporté des élé-

ments nouveaux, susceptibles de faire avancer la solution du problème. Afin d’ayoir un moyen de comparaison entre les différents résultats obtenus, Lits à proposé ce qu’il appelle « l'index mitogénétique », c'est-àdire le rapport du nombre de mitoses trouvées par champ microscopique dans un tissu donné, après action de ces produits, au nombre de ces mêmes mitoses dans un tissu identique n’ayant pas été traité.

Cet index, indépendant de l’appareil optique utilisé et du nombre absolu de mitoses dans le tissu étudié (qui est sujet à d’importantes variations), permet d’avoir une notion approximative du résultat obtenu.

A) Travaux DE LITS SUR DIVERSES TUMEURS GREFFÉES

Lurs, expérimentant sur un careinome épithélial de type mammaire, transplanté sous la peau du dos, cons-

tate, en 1935, que la colchicine, agissant au 29° jour d'évolution de la tumeur, provoque dans les tissus de celle-ci les mêmes phénomènes que dans les tissus normaux. Mais les caryocinèses sont différemment touchées par la colchicine: les unes sont nettement empoisonnées, d’autres moyennement, certaines restent normales. Par la suite, beaucoup de ces cellules subissent une cytolyse (d’où effondrement de la courbe) et en même temps apparaissent des monstruosités cellulaires, telles que mitoses hyperchromatiques, chromosomes aberrants, cariodiérèses inégales avec ou sans plasmodiérèses, noyaux multilobés, bourgeonnants, cellules multinucléées.

Maintenant que nous connaissons mieux le mode d’action de l’alcaloïde, l’observation d’une figure donnée par Lirs (Arch. Int. Méd. Exp., 11, p. 875), rappelle tellement nos observations personnelles sur l’épiderme des Batraciens que nous tendrions à y voir un indice que la colchicine à agi lentement sur la tumeur (puisque l’image obtenue à la 24° heure est celle d’une action du début). Ces aspects des mitoses intoxiquées sont explicables par le fait que la liaison vasculaire de 14 tumeur ‘greffée avec les tissus dé l’hôte est encore imparfaitement établie. En outre, ce que l’on sait aujourd’hui de l’apparition de monstruosités cellulaires et bien en concordance avec l’observation de telles anomalies dans une tumeur en régression, puisqu'elles sont des signes de nécrobiose et non de régénération.

D'ailleurs, le même auteur, étudiant le même type de careinome mammaire, soumis à des injections répétées de colchicine, obtient une réduction considérable de la taille des tumeurs chez les animaux qui n’ont pas succombé à la gravité de l’intoxication.

Au cours de ses travaux sur la Souris, Lrrs avait étudié de petits adénomes sébacés, dont l’image histologique était celle d’adénocarcinomes. L'action de la colchicine sur ces tumeurs a été très vive et à la 22 heure: après l’injection, les mitoses étaient de type nettement intoxiquées (c’est-à-dire à un début de dégénération).

L’alcaloïde, chez le même animal, semble done avoir mieux pénétré dans les tumeurs spontanées que dans les tumeurs. greffées: notre théorie vasculaire semble en être confirmée.

PB) Travaux De Pevron, Poumau-DeLizre ET Laray SUR LA TUMEUR DE SHOPE DU Lapin (1936-1937)

Les travaux de Dusrix, Amoroso, Pourson n’avaient pas: abouti à une stérilisation complète d’une tumeur greffée, mais seulement à une régression relative.

C’est que l’évolution des tumeurs malignes utilisées était trop rapide pour que l’action de la colchicine ait le temps de se faire sentir: La tumeur de Shope, en raison de la lenteur de son développement et du virus inoculable qui en est la cause, représente un matériel beaucoup plus-favorable, qui a donné de meilleurs résultats.

a) Au moyen de 7 à 10 injections, répétées trois fois par semaine, de 1 em° puis 1 em? 1/2 de colchicine en solution aqueuse, en donnant 12 à 15 mgr. au total, on obtient une disparition uniforme des tumeurs en trois à cinq semaines. Mieux encore ies Lapins sont immunisés contre une nouvelle inoculation du virus de Shope, même répétée à trois reprises, et cependant leur immunité n’est pas une immunité anticancéreuse générale (on peut obtenir chez eux des cancers du goudron).

b) Le badigeonnage de la tumeur avec une solution aqueuse au 1/100°, puis des onctions répétées avec une pommade colchicinée de concentration variable {1/20°, 1/50°, 1/100°) donne les mêmes résultats.

c) Enfin, des animaux porteurs de tumeurs symétriques et traités d’un seul côté, montrent une régression de la tumeur colchicinée, alors que la tumeur témoin continue à s’accroître et devient maligne quelquefois. Il s’est produit une cancérisation tardive plusieurs mois après le traitement, chez un Lapin traité pendant trois semaines par la colchicine.

Ces résultats expérimentaux, si intéressants, tiennent, d’après les auteurs eux- mêmes, à la lenteur d’évolution et à la nature bénigne de la tumeur, au moment où elle a été traitée. La possibilité de cancérisation de cette tumeur — qui lui fait conférer le nom de papillo-épithéliome — ne peut être attribuée à la colchicine.

Enfin, les auteurs terminent l’exposé de leur travail d’une part en signalant la possibilité d’applications thérapeutiques humaines, d’autre part en mettant en carde contre des espoirs prématurés, car la colchieine devrait être donnée à. des doses très toxiques et pendant très longtemps; enfin, ils considèrent celle-ci comme un adjuvant utile de la radiothérapie.

C) Travaux DE CLEARKIN (1937)

Cet auteur conclut que la colchicine aux doses usuelles n’a pas d’effet inhibiteur sur la croissance du sarcome S 37 de la Souris in vivo, la croissance in vitro de tissus tumoraux, obtenus à partir d’un animal traité par la colchicine, étant inhibée jusqu’à un certain point. Le sarcome $ 37 serait moins touché par le toxique que beaucoup de tissus normaux.

D) Traÿaux DE E. BoyranD ET M.-E. BoyraxD (1937)

S’attachant à un autre aspect de la question, ces auteurs ont constaté qu’en approchant des doses toxiques on obtient avec la colchicine des hémorragies dans les tumeurs greffées, accompagnées de réduction de l’acide ascorbique qu’elles contiennent et de leur métabolisme. Cette action est semblable à celle d’un filtrat de

Bacille typhique: il y a réduction de l’acide ascorbique

dans le foie et l’intestin des Rats et des Souris utilisés, mais pas de trouble du métabolisme hépatique.

E) Travaux DE BRUES ET Jackson (1937)

Etudiant, à leur tour, le sarcome 180 de la Souris, les auteurs américains constatént, deux heures après injection de O0 mgr. 025 de colchicine, des figures mitotiques, la plupart en métaphase, dont l’examen attentif montre qu’il s’agit de mitoses colchiciniques.

Ce qui mérite d’être noté, c’est que ce genre de figures s’observe dans les zones périphériques de la tumeur, alors que dans son centre le nombre et l’aspect des divisions cellulaires est parfaitement normal. Cette curieuse constatation, qui pourrait être qualifiée de « sensibilité différentielle », semble devoir être attribuée, au contraire, — et c’est l’opinion de Bruess et de JACKSON eux-mêmes, — à une pénétration moins grande du médicament dans la zone centrale et à ce que les mitoses y sont normalement moins nombreuses. Mais cette dernière explication n’a qu’une valeur secondaire,

puisque le nombre des métaphases dans la zone péri-

phérique est nettement plus élevé que dans la zone centrale, cette différence de rapport entre les phases veut dire nettement que le médicament a agi dans celle-là et

non dans celle-ci. Cependant, même à la périphérie, on observe encore quelques ana- et télophases, preuve que l’action n’a pas été très forte; il n’en est pas de même, par exemple, dans le foie en régénération après hépatectomie partielle, où les figures obtenues par la colchicine. sont constituées uniquement par des métaphases bloquées.

F) NouveLLES RECHERCHES DE Lirs (1938)

A son tour, Lrrs va essayer d’obtenir une régression complète du néoplasme. Il se sert pour cela d’une tumeur maligne lymphoïde greffée, dont la souche était apparue primitivement chez une Souris femelle après action du benzoate d’équiline, injecté à la dose de 3 mgr. 9. Transplanté sous la peau de l’aisselle et transmis en série pendant 13 générations, ce néoplasme expérimental était traité par la colchicine à partir du 14° jour, à la dose de 1/40° de milligramme dans un demi-centimètre cube d’eau distillée. Les injections étaient toujours faites sous la peau, en un point éloigné de la tumeur. La régression des lésions, qui peut être due à une nécrose spontanée (elle apparaîtrait seulement au 23° jour de l’évolution) se produit pendant 2 à 3 semaines, la survie des animaux étant de 50 jours, au lieu de 31 jours pour les témoins non traités. |

L'étude histologique des tissus néoplasiques montre que cette régression est due à ce qu’on a déjà aprelé nn « choc caryoclasique »: les lymphocytes de la tumeur deviennent pyenotiques et meurent. Les éléments réticulés sont plus résistants au traitement, de même que certains foyers lymphocytaires, ces deux sortes de tissus ayant pourtant la valeur de cellules néoplasiques.

Enfin, l’auteur se demande s’il y a des différences de sensibilité à la colchicine, suivant que les cellules Iymphoïdes sont normales ou néoplasiques. Les lymphocytes des tumeurs seraient beaucoup plus sensibles que les normaux et le deviendraient même de plus en plus.

En définitive, l’effet obtenu ne pouvait être considéré comme curatif, puisque des récidives survenaient au bout d’un certain temps, l’arrêt de l’évolution tumorale n’ayant pas été observé au-delà d’une durée de cinq semaines. Lirs en déduit que l’existence des sensibilités différentielles mises en évidence par Dusrin, à propos de la cellule néoplasique, pour la trypaflavine ‘peut expliquer d’une part [es échecs de CLearxin et Lup- FORD et par ailleurs, permet tous les espoirs au sujet d’une efficacité thérapeutique de la colchicine sur le cancer. La différence de sensibilité entre les cellules lymphoïdes de la tumeur et les lymphocytes normaux est donc une notion d’intérêt évident pour l’avenir.